Issledovanie soderzhaniya tseftriaksona v zhidkostyakh i tkanyakh u bol'nykh sifilisom

Abstract

Целью настоящего исследования явилось углубленное исследование содержания цефтриаксона в органах, тканях и биологических жидкостях больных сифилисом в период специфической терапии указанным антибиотиком для прогностической оценки эффективности применения разных доз указанного препарата при разных режимах дозирования.

Full Text

Социальное значение опасных для здоровья человека последствий сифилитической инфекции обусловливает необходимость постоянного активного поиска новых антимикробных препаратов для лечения больных этим заболеванием и разработки методов их эффективного применения. Еще до открытия возбудителя сифилиса Treponema pallidum на протяжении многих десятилетий проводилось изучение возможности лечения больных сифилисом препаратами, содержавшими соли тяжелых металлов (ртути, мышьяка, кобальта, висмута). Революционные изменения в методах терапии инфекционных болезней человека произошли в связи с открытием пенициллина и применением его препаратов для лечения больных сифилисом. Со временем совершенствовались формы лекарственных препаратов на основе пенициллина G, претерпевали изменение разовые дозы и кратность введения лекарственных средств в течение суток, длительность и количество курсов специфической терапии при разных клинических формах сифилитической инфекции. Для терапии пациентов с непереносимостью пенициллина и его производных были разработаны методы лечения другими антибактериальными препаратами (тетрациклин, эритромицин, олететрин, доксициклин, азитромицин). В конце 1980-х годов в арсенале доступных для практического здравоохранения лекарственных антимикробных препаратов появился цефалоспориновый антибиотик 3-го поколения – цефтриаксон. По широте спектра изученной антибактериальной активности и доказанной клинической эффективности, а также хорошей переносимости цефтриаксон следует отнести к уникальным антибактериальным препаратам [1]. Этот антибиотик, по данным его разработчиков, обладает высокой активностью в отношении Tr. pallidum, что обусловлено его способностью нарушать синтез бактериальной клеточной стенки путем угнетения синтеза мукопептидов [2]. При внутримышечном введении препарат всасывается быстро, пик концентрации в сыворотке крови достигается через 1,5 ч, при этом за счет активного связывания с белками сыворотки крови препарат длительно циркулирует в организме пациента: период полувыведения составляет 8,3 ч. Указанное обстоятельство позволяет применять цефтриаксон с терапевтической целью в виде однократных инъекций в сутки как в стационаре, так и в амбулаторных условиях [3]. Результаты зарубежных исследований продемонстрировали эффективность применения цефтриаксона у больных сифилисом. Антибиотик хорошо проникает в разные ткани и жидкости макроорганизма, в частности через гематоэнцефалический барьер [4–7], что особенно важно в случаях сифилитического поражения центральной нервной системы. Кроме того, цефтриаксон был признан альтернативным препаратом для лечения больных сифилисом [8]. Первое отечественное исследование эффективности применения цефтриаксона (Роцефина) у больных свежими формами сифилиса было выполнено А.А.Кубановым в Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте Министерства здравоохранения Российской Федерации в 1996–1998 гг. [9]. Разработанная автором методика лечения была включена в Методические указания по лечению и профилактике сифилиса 1999 г. [10]. Целью настоящего исследования явилось углубленное исследование содержания цефтриаксона в органах, тканях и биологических жидкостях больных сифилисом в период специфической терапии указанным антибиотиком для прогностической оценки эффективности применения разных доз указанного препарата при разных режимах дозирования. Материалы и методы Материалом исследования являлись образцы сыворотки крови и спинно-мозговой жидкости, полученные у больных сифилисом в разные сроки после внутримышечного введения им цефтриаксона в разовой дозе 0,25; 0,5 и 1,0 г 1 раз в сутки. Кроме того, исследование включало образцы амниотической жидкости, ткани плаценты, недифференцированного абортного материала, полученного при ранних сроках прерывания беременности, а также ткани печени, легкого и мозга плода – при прерывании беременности по медицинским показаниям на сроках 20–23 нед. Содержание антибиотика в биологических жидкостях определяли микробиологическим методом диффузии в агар или методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В работе были исследованы образцы биологического материала, полученного от 186 больных. Пациенты 1-й группы (60 человек) получали цефтриаксон производства фирмы «Ранбакси» (Индия; коммерческое название Офрамакс), пациенты 2-й группы (126 человек) – препарат производства фирмы «Биохеми» (Австрия; торговая марка – Мегион). Клинический диагноз «сифилис» основывался на оценке данных анамнеза, объективных клинических признаках и данных лабораторного обследования. Серологическое исследование включало постановку стандартного комплекса серологических реакций, реакции иммунофлюоресценции, реакции иммобилизации бледных трепонем с сывороткой крови. Результаты исследования В группе больных, получавших лечение Офрамаксом, было 35 женщин и 25 мужчин в возрасте от 18 до 50 лет. Первичный сифилис был диагностирован у 42 больных (в том числе у 2 «первичный серонегативный сифилис»), вторичный сифилис кожи и слизистых оболочек («сифилис вторичный свежий») – у 18 пациентов. В соответствии с инструкцией по применению цефтриаксон (Офрамакс) назначали по 250 или 500 мг внутримышечно (5 инъекций через 1 день), на курс 1,25 или 2,5 г соответственно, и по 1,0 г внутримышечно (4 инъекции через 1 день), что составляло на курс 4,0 г. Содержание препарата в сыворотке крови больных определяли микробиологическим методом диффузии в агар. Результаты исследования показали, что после внутримышечного введения Офрамакса в дозе 250 мг у 3 из 5 пациентов через 48 ч в сыворотке крови препарат не определялся. Увеличение разовой дозы Офрамакса до 500 мг на инъекцию привело к повышению концентрации антибиотика в сыворотке крови, однако через 48 ч препарат также не определялся у 2 из 8 больных. Известно, что полная элиминация антибиотика к моменту его повторного введения отрицательно влияет на результаты лечения больных инфекционным заболеванием, в том числе сифилисом, так как возбудители инфекции могут трансформироваться в устойчивые формы (такие как L-формы, гранулы, цисты и др.). Таким образом, результаты исследования показали, что у значительной части пациентов после внутримышечного введения им 0,25 и 0,5 г Офрамакса через 48 ч в сыворотке крови не обеспечивается циркуляция антибиотика. Полученные данные позволили сделать выбор более высокой разовой дозы Офрамакса – 1,0 г на инъекцию. После внутримышечного введения антибиотика в указанной дозе содержание препарата в сыворотке крови у 13 больных через от 1–24 ч характеризовалось высокими показателями (табл. 1); даже через 48 ч концентрация антибиотика в сыворотке крови у всех пациентов в десятки раз превосходила минимальную трепонемоцидную концентрацию (МТК), которая для цефтриаксона составляет 0,01–0,018 мкг/мл. Через каждые последующие 48 ч специфической терапии, т.е. после 2, 3 и 4-й инъекции Офрамакса, содержание препарата сохранялось практически на одном уровне, в среднем составив 0,42 мкг/мл. Таким образом, анализ результатов, полученных в ходе фармакокинетических исследований, позволил обосновать необходимость назначения Офрамакса с целью терапии больных сифилисом в более высокой дозировке: одноразовая доза – 1,0 г внутримышечно, режим введения ежедневно или через 1 день в течение 8–10 сут. Одновременно с разработкой оптимальной методики внутримышечного назначения Офрамакса для лечения больных сифилисом проведено исследование способности другой коммерческой формы препарата, Мегиона, обеспечивать проникновение антибиотика через гематоэнцефалический барьер в спинно-мозговую жидкость после его введения в разных разовых дозах (0,25, 0,5 и 1,0 г). Лечение Мегионом было назначено 89 больным сифилисом (26 мужчин и 63 женщины). Вторичным сифилисом кожи и слизистых оболочек страдали 56 пациентов (15 мужчин и 41 женщина), ранним сифилисом скрытым – 33 пациента (11 мужчин и 22 женщины). Возраст больных составил от 13 до 60 лет. Концентрацию антибиотика в сыворотке крови определяли у 39 больных, получавших Мегион, в ликворе – у 19 пациентов. Исследование уровня цефтриаксона в биологических образцах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Данные о концентрации Мегиона в сыворотке крови больных при разных дозах введения представлены в табл. 2. Как видно из данных табл. 2, концентрация цефтриаксона в сыворотке крови 39 больных при применении Мегиона, так же как и при использовании Офрамакса, характеризовалась высокими показателями, в десятки и даже в сотни раз превышающими МТК, что указывало на высокую терапевтическую потенцию антибиотика. После внутримышечного введения Мегиона в дозе 0,25 г 5 больным сифилисом через 24 ч в ликворе антибиотик не определялся ни в одном случае. При назначении препарата в разовой дозе 0,5 г через 27 ч после инъекции антибиотик в ликворе был обнаружен только у 1 из 5 больных (концентрация – 0,06 мкг/мл). В то же время антибиотик был выявлен в ликворе у всех 9 пациентов, получавших препарат в разовой дозе 1,0 г. При этом у 2 больных в первые часы после инъекции цефтриаксон был выявлен в концентрации 0,06 и 0,25 мкг/мл, а у 7 больных через 24–27 ч – в концентрации 0,02–0,2 мкг/мл. Таким образом, только при введении Мегиона в дозе 1,0 г внутримышечно у больных сифилисом обеспечивалось проникновение цефтриаксона в спинномозговую жидкость. В соответствии с полученными результатами выбранная доза цефтриаксона – 1,0 г при внутримышечном введении – могла быть рекомендована для лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, т.е. тех форм заболевания, при которых отмечается высокая частота патологии ликвора. В настоящее время цефтриаксон все шире применяется при лечении беременных, страдающих разными формами сифилиса, однако в доступной научной литературе нам не удалось обнаружить указаний на экспериментальные или клинические исследования содержания антибиотика в амниотической жидкости, в органах и тканях плода. Известно, что биологические изменения в организме беременной женщины оказывают непосредственное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов в системе мать–плацента–плод [11]. Важным обстоятельством, оказывающим существенное влияние на распределение лекарственных средств в организме беременных, является снижение концентрации сывороточных альбуминов, в среднем на 15–30%. При этом на поступление лекарственных препаратов от матери к плоду через плаценту оказывают определяющее влияние ряд дополнительных факторов: физико-химическая характеристика самих препаратов; морфофункциональное состояние плаценты, в особенности кровоток через плаценту; способность ткани плаценты принимать активное участие в метаболизме изучаемого лекарственного средства [11, 12]. Распределение лекарственных сред-ств в организме плода зависит от таких факторов, как особенности кровообращения плода, проницаемость тканевых мембран, избирательная адсорбция лекарственных средств тканями плода, степень связывания препаратов с белками сыворотки крови плода, характер метаболизма изучаемого антибиотика в его организме [13]. Для изучения фармакокинетики цефтриаксона в сыворотке крови, амниотической жидкости, тканях плаценты и плода, недифференцированном абортном материале был использован антибиотик Мегион. Исследование было проведено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В исследование были включены 37 беременных женщин, которые были разделены на 3 группы в зависимости от сроков беременности. Первая группа беременных включала 10 пациенток. Во время беременности у них впервые был диагностирован сифилис: вторичный сифилис кожи и слизистых оболочек – у 2, ранний сифилис скрытый – у 8 женщин. Все пациентки получали специфическое лечение в соответствии с методическими рекомендациями «Лечение и профилактика сифилиса» [10], а профилактического лечения не получали. В исследование были включены пациентки, у которых начало специфической терапии приходилось на сроки от 6 до 32 нед беременности, т.е. было назначено своевременно. Пациентки получали терапию Мегионом в дозе 1,0 г внутримышечно 1 раз в сутки в течение 14 дней. Во 2-ю группу входили 13 женщин на сроках 20–23 нед беременности, прерывание беременности которым проводили по социальным показаниям. Пациенткам назначали Мегион в дозе 1,0 г внутримышечно 1 раз в сутки в течение 5 дней. В 3-ю группу входили 14 женщин, госпитализированных для проведения искусственного аборта, на сроках 6–12 нед беременности. С целью профилактики послеоперационных осложнений они также получали лечение Мегионом внутримышечно по 1 г. После внутримышечного введения Мегиона в дозе 1,0 г максимальная концентрация антибиотика в сыворотке крови была отмечена через 2–2,5 ч; она составила при сроке беременности 6–12 нед 108,5 мкг/мл, в то время как при сроке 20–23 нед – 82,8 мкг/мл. При этом даже через 24 ч после введения препарата минимальные значения концентрации антибиотика в сыворотке крови были достаточно высокими и в среднем составляли при сроке беременности 6–12 нед 13,2 мкг/мл, а при сроке 20–23 нед – 8,2 мкг/мл, что значительно перекрывало трепонемоцидную концентрацию. Таким образом, на основании полученных данных по фармакокинетике Мегиона установлены изменения, которые происходят в содержании антибиотика в сыворотке крови женщин на разных сроках беременности. Как и в случае применения других лекарственных препаратов, после достижения пика концентрации происходит постепенное понижение уровня антибиотика за счет уменьшения связывания белками сыворотки крови. В рамках исследований по циркуляции Мегиона у беременных проведено исследование содержания указанного антибиотика в недифференцированном абортном материале, провизорных органах, ткани плода. Наиболее высокие показатели концентрации антибиотика наблюдали через 1–6 ч после инъекции препарата, а наиболее низкие – через 21–24 ч (табл. 3). При этом минимальные значения содержания Мегиона в указанных органах и тканях плода были значительно ниже минимальной концентрации, наблюдавшейся в сыворотке крови, но в то же время полученные показатели в десятки раз превышали значения минимальной трепонемоцидной концентрации антибиотика. Заключение Таким образом, на основании проведенных фармакокинетических исследований была оптимизирована методика применения цефтриаксона под торговым названием Офрамакс (производство фирмы «Ранбакси», Индия) и Мегион (производство фирмы «Биохеми», Австрия). Применение препаратов в соответствии с указанной методикой (по 1,0 г сут внутримышечно) для лечения больных с сифилитической инфекцией обеспечивало высокое содержание антибиотика в сыворотке крови пациентов в течение всего срока до следующего введения, приводило к проникновению антибиотика через гематоэнцефалический барьер в спинно-мозговую жидкость и через сосудистые структуры плаценты в ткани плода у беременных. При этом установлено, что даже через 48 ч после внутримышечного введения препаратов в дозе 1,0 г в сыворотке крови больных сифилисом концентрация цефтриаксона сохранялась на достаточно высоком трепонемоцидном уровне. При назначении цефтриаксона для лечения больных вторичным и ранним скрытым сифилисом (формы сифилитической инфекции, при которых может иметь место асимптомный сифилитический менингит) достигалось проникновение антибиотика в ликвор. Минимальные значения концентрации антибиотика в абортном материале на сроках 6–12 нед беременности и в провизорных органах и тканях плода на сроках 20–23 нед беременности в десятки раз превышали трепонемоцидный уровень, что указывало на высокие трепонемоцидные возможности цефтриаксона при назначении беременным с целью профилактики врожденного сифилиса у детей.