Lechebnye aspekty agonistov gonadotropnogo rilizing-gormona

Full Text

Одним из знаменательных событий нейроэндокринологии ХХ столетия явилось открытие двух групп ученых под руководством R.Guillemin и E.Shally. Им независимо друг от друга удалось расшифровать структуру гонадолиберина или гонадотропного рилизинг-гормона (ГНРГ). Впоследствии были изучены особенности пульсирующего ритма секреции ГНРГ и его стимулирующий эффект на секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов посредством рецепторов, расположенных на поверхности гонадотрофов аденогипофиза. Исследования последних лет позволили выявить рецепторы к ГНРГ в гранулезных клетках и в клетках поверхностного эпителия яичников. Описано влияние ГНРГ через рецепторные системы на стромальные клетки эндометрия и трофобласта. Практически одновременно были синтезированы аналоги ГНРГ, обладающие более высокой биологической активностью по сравнению с эндогенным соединением. Было показано, что агонисты ГНРГ способны стимулировать и/или длительно подавлять секрецию гонадотропных гормонов и овуляцию. Способность препаратов вызывать так называемую обратимую медикаментозную овариэктомию была рекомендована при заболеваниях, развивающихся под влиянием стероидных гормонов яичников. К основным направлениям медикаментозной терапии агонистами ГНРГ относятся: – подавление секреции стероидных гормонов, в частности эстрогенов, при таких заболеваниях, как рак предстательной железы, гормонально-зависимый рак молочных желез и эндометрия, эндометриоз, гиперплазия эндометрия и др.; – торможение гормональных механизмов, вызывающих преждевременное половое развитие у детей, – контроль и динамическое наблюдение за секрецией гонадотропных гормонов при стимуляции овуляции и суперовуляции в программе вспомогательных репродуктивных технологий, – применение препаратов, учитывая их локальный эффект на ткани, содержащие рецепторы к ГНРГ (некоторые виды опухолей, в частности миома матки). Одним из препаратов группы агонистов ГНРГ является Люкрин депо®. Действующее вещество данного препарата – лейпрорелина ацетат, заключен в стерильные микрогранулы (депо-форма). Эта депо-форма обеспечивает равномерное высвобождение лейпрорелина ацетата в течение 1 мес. Сразу же после введения депо-формы в течение 1–3 дней происходит резкое повышение концентрации ФСГ и ЛГ. Максимальный уровень гормонов регистрируется через 4 ч после введения Люкрин депо®. Постепенное снижение содержания гонадотропных гормонов ниже исходного уровня отмечается к концу 2-й недели лечения и сохраняется весь период назначения препарата. Яичники в течение первых дней также реагируют повышением концентрации эстрадиола, уровень которого постепенно снижается до уровня периода постменопаузы. Концентрация ингибина в ответ на введение Люкрин депо® снижается аналогично снижению уровня эстрогенов. Высокая концентрация препарата поддерживается наиболее длительно в плазме по сравнению с другими агонистами ГНРГ, что позволяет вводить Люкрин депо® в дозе 3,75 мг через 28–33 дня. Длительность терапии препаратом колеблется от 3 до 6 мес и зависит от гинекологической патологии и возраста пациентки. Временная лекарственная блокада аденогипофиза обратима и восстановление овуляции, менструально-репродуктивной функции, происходит в течение 1–1,5–2 мес после последней инъекции Люкрин депо®. Гинекологические заболевания, при которых применяется Люкрин депо®: генитальный эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия, программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), подготовка пациенток с миомой матки к оперативному вмешательству. Эндометриоз Заболевание формируется на фоне нарушенного гормонального и иммунного гомеостаза и характеризуется ростом и развитием ткани, идентичной по структуре и функции эндометрию, за пределами тела матки. Генитальный эндометриоз является одним из наиболее частых гинекологических заболеваний, встречается в разные периоды жизни женщины, однако пик заболевания приходится на репродуктивный период. У пациенток с бесплодием генитальный эндометриоз диагностируется в 35–42% случаев и занимает второе место среди причин женского бесплодия. Частота эндометриоза наиболее высокая у женщин с регулярным ритмом менструаций (60%). Гораздо реже заболевание встречается при олигоменорее (3%) и практически отсутствует при аменорее. В зависимости от локализации различают экстрагенитальный и генитальный эндометриоз. Генитальный эндометриоз, в свою очередь, может быть наружным и внутренним (аденомиоз). Наружный эндометриоз – это расположение эндометриоидных гетеротопий на брюшине малого таза, маточных трубах и яичниках. Внутренний эндометриоз – разрастание эндометриоидных имплантов в толще миометрия матки. Клинико-диагностические особенности Проявления эндометриоза определяются формой заболевания. Менструальный цикл практически у всех больных регулярный. Характерными симптомами являются: дисменорея, диспареуния, дисхезия, болезненный половой акт и бесплодие. Нарушение менструального цикла в виде скудных кровянистых выделений до и после менструаций и/или меноррагия в сочетании с дисменореей являются признаками аденомиоза. Бесплодие у пациенток с генитальным эндометриозом развивается в результате трубно-перитонеальной патологии, которая представлена в виде нарушения проходимости маточных труб с/без спаечного процесса, а также снижения сократительной активности маточных труб. Эндокринные нарушения в 25–30% случаев связаны с неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ). Иммунные факторы, приводящие к нарушению процессов имплантации, обусловлены изменением соотношения показателей клеточного и гуморального иммунитета. В ряде исследований показана роль иммуносупрессии при генитальном эндометриозе, проявляющаяся в виде подавления активности естественных клеток-киллеров, повышения концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста и металлопротеиназ, разрушающих экстрацеллюлярный матрикс в эндометриоидных гетеротопиях. В исследованиях последних лет у больных с аденомиозом и сочетанной патологией матки (аденомиоз, миома и/или гиперпластические процессы эндометрия – ГПЭ) выявлен резко сниженный уровень апоптоза в сочетании с высокой пролиферативной активностью стромальных и эпителиальных клеток в очагах аденомиоза, а также в клетках гиперплазированного эндометрия. Источниками очагов эндометриоза, по мнению авторов, могут явиться именно клетки гиперплазированного эндометрия. Необычная выживаемость клеток эктопического эндометрия обусловлена их высоким пролиферативным потенциалом, а также снижением уровня апоптоза. Диагностика генитального эндометриоза и аденомиоза включает в себя последовательное применение методов клинического, гинекологического, гормонального и ультразвукового обследования. Окончательно диагноз подтверждается при лапароскопическом и/или гистероскопическом обследовании, после чего решается вопрос о назначении медикаментозной терапии в зависимости от возраста, особенностей сочетанной патологии и состояния репродуктивной функции пациентки. Возможности терапии агонистами ГНРГ Агонисты ГНРГ, в частности Люкрин депо®, при лечении генитального эндометриоза применяются более 20 лет. Длительность терапии зависит от возраста пациентки, состояния репродуктивной функции и степени распространений заболевания и составляет 3–6 мес. После отмены лечения перерыв для наступления беременности составляет 12 мес. При необходимости в этот период возможно проведение стимуляции овуляции прямыми и непрямыми стимуляторами. Частота наступления беременности у пациенток репродуктивного возраста колеблется от 34 до 62% и зависит от возраста супругов, стадии эндометриоза, наличия сопутствующей патологии малого таза. Пациенткам с отсутствием эффекта после комбинированного хирургического и медикаментозного лечения рекомендуется лечение бесплодия с помощью ЭКО. При наблюдении за пациентками в течение 2 лет после прекращения сочетанной терапии (лапароскопия и Люкрин депо®) рецидивы заболеваний составляют не более 20%. ГПЭ ГПЭ проявляются избыточным ростом и пролиферацией желез и стромы эндометрия, а также нарушением координации между эпителиальным и стромальным компонентами эндометрия. Полипы эндометрия – железистые образования, исходящие из патологически измененного базального слоя слизистой оболочки тела матки. В структуре гинекологических заболеваний ГПЭ составляют 15–40%. Сочетание миомы матки, генитального эндометриоза и ГПЭ диагностируется у 30% пациенток преимущественно позднего репродуктивного и перименопаузального возраста. Пролиферативные процессы эндометрия вызывают и поддерживают дисгормональные нарушения, воспалительные заболевания внутренних половых органов, травматические повреждения клеток при выскабливании матки. ГПЭ, как правило, развивается при ановуляции, на фоне абсолютной или относительной гиперэстрогении, причинами которых являются нейроэндокринные нарушения менструального цикла, ожирение, гиперпластические процессы в яичниках, гормонопродуцирующие опухоли яичников и надпочечников, гипергликемия, патология щитовидной железы, заболевания гепатобилиарной системы и др. Формирование полипов обусловлено патологическим состоянием сосудов базального слоя и местными изменениями рецепторного аппарата слизистой оболочки матки, что проявляется увеличением концентрации рецепторов к эстрогенам. Наиболее частой локализацией полипов эндометрия является слизистая оболочка дна и углов матки. Клинико-диагностические особенности Для ГПЭ характерны маточные кровотечения: ациклические, контактные, меноррагия, менометроррагия. Причина кровотечений – нарушение процессов васкуляризации, образование в сосудах инфарктов и тромбозов с некрозом. Методами диагностики являются: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и матки, патоморфологическое исследование соскобов, цитологическое исследование аспирата (не является альтернативой гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания – РДВ), гидросонография. До основного этапа обследования должны быть исключены воспалительные заболевания органов малого таза и заболевания молочных желез. Следует оценить гормональный статус, состояние свертывающей системы крови и провести биохимическое обследование, особенно у пациенток с ожирением. При необходимости назначается консультация других специалистов. Терапевтическая тактика Первый этап лечения ГПЭ – раздельное лечебно-диагностическое выскабливание матки под контролем гистероскопии. После получения патоморфологического заключения решается вопрос о дальнейшей терапии (хирургическое или медикаментозное лечение). Медикаментозная терапия включает в себя применение прогестагенов, комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, неместрана, даназола и агонистов ГНРГ. Агонисты гонадолиберина, в частности Люкрин депо®, обусловливают полную блокаду синтеза ФСГ, ЛГ и половых стероидов, вызывая стойкую гипоэстрогению и атрофические изменения в эндометрии в течение всего периода лечения. Длительность терапии ГПЭ составляет 3–6 мес. Контроль за лечением осуществляется каждые 3–6 мес на основании данных эхографического сканирования. Аспирационная биопсия эндометрия и/или контрольная гистероскопия с РДВ проводятся через 3 или 6 мес в зависимости от результатов УЗИ. Хирургические методы лечения ГПЭ Абляция эндометрия – электродеструкция эндометрия с помощью электродов с широким основанием – и резекция слизистой оболочки с помощью электрода-петли являются эффективными хирургическими методами лечения ГПЭ. Радикальное хирургическое вмешательство (надвлагалищная ампутация матки, экстирпация матки) показано пациенткам с длительно существующей гиперплазией эндометрия, рецидивами заболевания и при наличии сопутствующей патологии (миома матки, аденомиоз, опухоль яичников). Миома матки Миома матки – самое частое заболевание, встречающееся у женщин позднего репродуктивного возраста. При профилактических осмотрах миома матки выявляется впервые у 1–5% обследуемых и составляет в группе гинекологических больных 30–35%. С годами частота миомы матки увеличивается. Быстрый рост миомы матки чаще происходит после 35 лет. Так как развитие опухоли в среднем занимает 5–10 лет, возникновение узлов миомы матки, по-видимому, приходится на 30-летний возраст, когда у женщин накапливаются последствия ряда соматических, гинекологических заболеваний и нейроэндокринных нарушений. Этиология миомы матки окончательно не изучена. Известен традиционный взгляд на дисгормональную природу миомы матки, и определение цитоплазматических рецепторов в ткани опухоли позволяет выделить чувствительность миомы матки к стероидным гормонам и обосновать назначение гормональной терапии. С момента появления агонистов ГНРГ изучается возможность их применения в репродуктивной медицине, в частности у пациенток с миомой матки. В этом отношении интерес представляет группа женщин с бесплодием и миомой матки. Согласно данным клинических исследований, причиной нарушения репродуктивной функции у таких пациенток является как наличие миоматозных узлов, деформирующих полость матки и нарушающих процессы имплантации, так и гормональные факторы (НЛФ). Показано, что только у 32% женщин с бесплодием миома матки является единственной патологией. У 68% пациенток она сочетается со спаечным процессом, патологией маточных труб, генитальным эндометриозом и гормональными нарушениями. Согласно алгоритмам обследования бесплодных супружеских пар, лапароскопия является обязательным методом диагностики причин женского бесплодия. Считают, что удаление миоматозных узлов разрывает патологический круг нейроэндокринных нарушений и способствует более успешной терапии бесплодия. Существует два подхода к ведению пациенток с миомой матки и бесплодием. Пациентки с небольшими и единичными миоматозными узлами оперируются без предварительной гормональной подготовки. В тех случаях, когда миоматозные узлы множественные, больших размеров, с целью подготовки к лапароскопии назначаются агонисты ГНРГ в течение 3–4 мес. Уменьшение размеров узлов позволяет удалить их с минимальной травмой матки, снижает кровопотерю во время операции и способствует уменьшению осложнений в послеоперационном периоде. Отдаленные результаты наблюдения за этими пациентками свидетельствуют о повышении частоты наступления беременности в группе женщин, которым до операции назначались агонисты ГНРГ (18 и 32% соответственно). Программа ЭКО в настоящее время является одним из методов лечения бесплодного брака, в которой агонисты ГНРГ применяются практически в каждом протоколе стимуляции овуляции и суперовуляции. Таким образом, введение в клиническую практику агонистов ГНРГ и применение их в разных областях гинекологии и репродуктивной медицины являются эффективными и в ряде ситуаций необходимыми. Дальнейшие исследования и дискуссии о возможностях назначения этих препаратов, разработка новых подходов и направлений у пациенток с гинекологической патологией будут способствовать повышению эффективности регуляции и восстановлению репродуктивной функции.

About the authors

T V Ovsyannikova

I O Makarov

E I Borovkova

N A Sheshukova

References

Supplementary files