World-wide experience of pyridoxine use: experimental and clinical base for use in obstetric-gynecologic practice

Full Text

Введение В медицинской среде пиридоксин известен как одна из форм витамина В6 и как синергист магния, способствующий более полноценному усвоению магния из пищи и фармацевтических препаратов. Несмотря на то что слова «пиридоксин» и «витамин В6» на слуху у врачей, понимание реального биомедицинского значения соответствующих терминов иногда теряется. Цель настоящей статьи – представить результаты систематического анализа значительного массива имеющихся данных биохимических, молекулярно-биологических, экспериментальных исследований, доказательной медицины витамеров В6 и проиллюстрировать непреходящую значимость клинических применений препаратов на основе пиридоксина. Термины «пиридоксин» и «витамин В6» часто используют как синонимы, однако витамин В6 существует в виде 3 основных производных – собственно пиридоксина (пиридоксола), пиридоксаля и пиридоксамина (рис. 1). Термином «витамин В6» обозначаются не только указанные вещества, но и продукты биотрансформаций пиридоксина в организме. В процессе пищеварения эти формы витамина В6 фосфорилируются до пиридоксинфосфата, пиридоксальфосфата и пиридоксаминфосфата в печени и почках. В крови осуществляется превращение пиридоксина в пиридоксамин и конечный продукт обмена – 4-пиридоксиловую кислоту, которая выделяется с мочой и служит одним из биохимических маркеров обмена пиридоксина/витамина В6. Витамин В6 является эссенциальным микронутриентом, и для него установлены нормы потребления. В России рекомендуемое суточное потребление витамина B6 в расчете на пиридоксин, т.е. пиридоксол, (см. рис. 1) составляет 2–2,5 мг/сут для мужчин, 1,8–2 мг/сут для женщин (беременных – 2,3 мг/сут, кормящих – 2,5 мг/сут). Данные нормы рассчитаны на здоровых людей, получающих диету, которая сбалансирована по макро- и микронутриентам. При нарушениях диеты, стрессе, разных заболеваниях потребность организма в пиридоксине возрастает. По результатам исследования NHANES II, включившего данные по диетарным опросникам 11 658 взрослых в возрасте от 19 до 74 лет, жареное мясо, картофель, зерновые и молоко являются наиболее важными пищевыми источниками витамина В6 [1]. Из-за обилия пиридоксина во многих продуктах питания (печень, мясо, бурый рис, цельные зерна, нерафинированные крупы, соевые бобы, рыба, сливочное масло, зародыши пшеницы и др.) обычно считается, что дефицит витамина В6 развивается довольно редко. В клинической практике дефицит витамина В6 (диагноз Е53.1 «Недостаточность пиридоксина» по Международной классификации болезней 10-го пересмотра) зачастую обусловлен ятрогенными причинами (табл. 1), например, приемом гормональных препаратов на основе эстрогенов, способствующих активному выведению витамина В6 из организма [2]. Большая физическая нагрузка, беременность, длительный избыток в питании белков, содержащих значительные количества триптофана, метионина, цистеина, прием медикаментов, которые подавляют обмен пиридоксина в организме (в частности, средств для лечения туберкулеза – фтивазида, циклосерина, изониазида и др.), кишечная инфекция, гепатит, лучевая болезнь – все эти и многие другие факторы способствуют возникновению дефицита витамина В6. Витамин В6 практически не имеет депо в организме, и полная его элиминация из диеты приводит к появлению клинической картины гиповитаминоза В6 уже на 5–7-е сутки. Каким образом дефицит пиридоксина воздействует на физиологические процессы? Фундаментальные исследования показали, что разные формы витамина В6 (прежде всего пиридоксальфосфат) являются эндогенными кофакторами более 100 ферментов организма человека [3]. Витамин В6 необходим для метаболизма углеводов, белков и жиров, улучшает использование организмом ненасыщенных жирных кислот, благотворно влияет на функции нервной системы, печени, кроветворения. В частности, пиридоксальфосфат – кофактор фермента цистатионин-b-синтазы, дефицит пиридоксина приводит к гипергомоцистеинемии. Признаки гиповитаминоза В6 включают такие разнородные проявления, как раздражительность/заторможенность, снижение аппетита/тошнота, сухие дерматиты, гипохромная анемия, склеротические изменения сосудов. В психиатрии описано состояние В6-зависимой тревожности, что послужило стимулом для изучения обмена витамина В6 при предменструальном синдроме (ПМС), сочетанного с депрессивными симптомами. При этом дефицит пиридоксина в акушерстве и гинекологии часто сопровождается дефицитом магния. Во время осмотра пациента врачу следует обратить внимание на проявления, ассоциированные с гиповитаминозом В6. Самый частый симптом – себорейноподобный дерматит на лице, сухие дерматиты в области носогубной складки, над бровями, около глаз, иногда на шее и волосистой части головы, перхоть. Может отмечаться хейлоз с вертикальными трещинами губ. Губы сухие, особенно зимой, легко трескаются на морозе. Пациентки жалуются на появление воспалительных элементов на языке (глоссит), слизистых рта (ангулярный стоматит). На языке при осмотре можно отметить сглаженность или атрофию сосочков языка. Со стороны глаз при гиповитаминозе В6 отмечаются частые конъюнктивиты. Существенно повышается риск опоясывающего лишая, лейкопении, гипохромной анемии, пойкило- и анизоцитоза, полиневрита верхних и нижних конечностей. Формируется В6-зависимая тревожность, судороги, эпилептиформные припадки, повышенная баро- и метеочувствительность. Указанные клинические признаки недостаточности витамина В6 проявляются достаточно быстро, в течение нескольких недель потребления витамин-В6-дефицитной диеты или усиленного выведения производных пиридоксина из организма вследствие упоминаемых ранее ятрогенных и прочих факторов. Многочисленные исследования показывают, что хронический дефицит пиридоксина способствует развитию самых разных хронических заболеваний. К настоящему времени в базах данных научных публикаций по биомедицине имеется более 10 тыс. исследований по молекулярным, экспериментальным и клиническим эффектам пиридоксина. В настоящем исследовании проведен систематический анализ этого массива публикаций на основании современных алгоритмов поиска научной информации. Поиск производился по ключевым словам «pyridoxine», «pyridoxal», «pyridoxamine», «vitamin B6», «vitamin b(6)», «vitamin b-6» в различных сочетаниях с англоязычными терминами, описывающими такие патологии, как N94.3 Premenstrual Syndrome, P20.9 Intrauterine hypoxia, unspecified, O10-O16 Oedema, proteinuria and hypertensive disorders in pregnancy, childbirth and the puerperium (включая эклампсию и преэклампсию), P05.0 Light for gestational age, P05.1 Small for gestational age, P91.0 Neonatal cerebral ischaemia, Q35 Cleft palate, Q36 Cleft lip, E66.3 Overweight, I63.0 Ischemic cerebral infarction, R53 Asthenia, I10 Essential primary hypertension, I20.0 Unstable angina, E11.7 Insulin-independent diabetes mellitus with multiple complications и др. (более 100 диагнозов по Международной классификации болезней 10-го пересмотра). Затем проводилась компьютерная обработка результатов поиска для выделения наиболее релевантных публикаций. Соответствующий алгоритм описан в монографии [4]. Поиск литературы проводился по базам данных MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, Chemical Abstracts с 1970 г. В результате анализа имеющейся научной литературы по экспериментальным, биохимическим и клиническим исследованиям эффектов пиридоксина и других форм витамина В6 было установлено, что анализу статуса пациента по пиридоксину и восполнению дефицита пиридоксина следует уделять особое внимание при заболеваниях почек и проведении гемодиализа, для профилактики и терапии нарушений метаболизма кости, сахарного диабета, эпилептиформных судорог, системного воспаления, онкологических заболеваний, депрессии, сердечно-сосудистой патологии, врожденных дефектов и ПМС. Положительное воздействие пиридоксина на соматическое здоровье неразрывно связано с поддержкой репродуктивной функции и обеспечением нормальной программы развития плода и ребенка. Данные, полученные в ходе этих исследований, последовательно рассмотрены ниже. Пиридоксин и заболевания почек Современные данные указывают, что прежде всего дефицит витамина В6 негативно сказывается на структуре и функции тканей почек. В эксперименте диета с недостаточным содержанием витамина В6 (12 нед) приводила к усилению перекисного окисления липидов в почках по сравнению с контрольной группой [5]. На моделях хронической почечной недостаточности было показано ухудшение функции почек при дефиците витамина В6 в рационе питания начиная с 3–6-й недели витамин-В6-дефицитной диеты. Гистологический анализ показал достоверное увеличение разных повреждений тканей почек при дефиците пиридоксина [6]. Пиридоксин даже в сравнительно низких дозах (5 мг/сут 4 нед) характеризуется противоотечным эффектом, который развивается за счет усиления диуреза, возрастания выведения лишней жидкости из тканей и снижения повышенного артериального давления. Для купирования оксалатурии у детей используется пиридоксин в дозах 10–60 мг/сут не менее 12 нед [7]. Систематический анализ публикаций за последние 10 лет показал широкую распространенность дефицита витамина В6 среди пациентов на гемодиализе (24–56%), причем в ходе диализа наблюдается снижение уровней разных форм витамина В6 в плазме на 28–48% в зависимости от используемого диализатора. Такие достижения в области нефрологии, как использование эритропоэтинстимулирующих агентов и ионообменных фосфатсвязывающих смол достоверно усугубляют потери витамина В6. Систематический анализ позволил рекомендовать находящимся на гемодиализе пациентам дополнительное потребление пиридоксина в дозах 10–50 мг/сут [8]. Обеспеченность организма витамином В6 играет важное значение для профилактики образования почечных камней. Пиридоксамин, одно из основных производных пиридоксина, снижал кристаллообразование оксалатов в экспериментальной гипероксалурии [9, 10]. Клинико-эпидемиологические исследования достоверно указывают на существование взаимосвязи между обеспеченностью витамином В6 и уролитиазом. В ретроспективном 14-летнем исследовании когорты 85 557 женщин без истории камней было зафиксировано 1078 случаев мочекаменной болезни de novo. Потребление женщинами витамина B6 оценивалось по специальному диетологическому опроснику. После учета объема потребляемой жидкости и продуктов, провоцирующих камнеобразование, относительный риск образования камней в группе женщин с самым высоким потреблением пиридоксина (более 40 мг/сут) составил 0,66, (95% доверительный интервал – ДИ – 0,44–0,98) по сравнению с группой низкого потребления пиридоксина (менее 3 мг/сут) [12]. Иначе говоря, при потреблении пиридоксина более 40 мг/сут риск образования камней снижался в среднем на 34%. Во время беременности возрастает нагрузка на почки, особенно во II и III триместре. Наиболее тяжелые патологии беременности (эклампсия, нефропатии беременных, в том числе водянка беременных) связаны со значительными нарушениями выводящей и концентрирующей функции почек. В свете представленных результатов экспериментальных и клинических исследований очевидно, что у беременных с выраженными нарушениями функции почек весьма важно определить статус пиридоксина. Это может быть сделано путем прямого определения уровней производных витамина В6 в моче и крови. Косвенная оценка наличия дефицита пиридоксина может быть осуществлена по балльным шкалам дефицитов витаминов и на основе диетических опросников/дневников питания. В частности, на дефицит пиридоксина у беременных указывают такие анамнестические данные, как рвота беременных в I триместре и кариес, развившийся с начала беременности. Витамин В6 и диабет Дефицит витамина В6 способствует развитию недостаточности поджелудочной железы. Так, в эксперименте были опробованы диеты, содержащие 0 мг (дефицит, авитаминоз), 0,25 мг или 1 мг пиридоксина на 1 кг рациона. Уровни плазменной и панкреатической амилазы, трипсина и химотрипсина были значительно ниже при дефиците пиридоксина. При этом сниженная активность этих ферментов сопровождалась также и падением уровней экспрессии матричной РНК амилазы на 83% и матричной РНК трипсиногена на 55%. Таким образом, при дефиците витамина B6 экзокринная функция поджелудочной железы нарушается, а нутриентная поддержка пиридоксином, напротив, поддерживает панкреатическую функцию [13]. В клинических исследованиях было показано, что более высокий уровень пиридоксаль-5\'-фосфат плазмы связан со снижением риска гипергликемии. Наблюдения за пациентами, находящимися в палате интенсивной терапии хирургического отделения (n=34), показали, что 14 из них имели дефицит витамина B6 (пиридоксальфосфат плазмы менее 20 нмоль/л), а у 20 человек была нормальная обеспеченность витамином B6. На момент начала наблюдений средний уровень глюкозы в обеих подгруппах пациентов соответствовал гипергликемии (глюкоза более 7 ммоль/л). Через одну неделю в группе пациентов с нормальной обеспеченностью В6 средние уровни глюкозы достоверно снизились, в то время как у пациентов с дефицитом витамина В6 состояние гипергликемии сохранялось [14]. В исследовании пациентов, у которых сахарный диабет типа 2 был выявлен впервые (n=64), уровни гликированного гемоглобина находились в диапазоне 8–11%. Биохимические параметры пациентов этой группы сравнивались с параметрами пациентов без диабета в контрольной группе (n=28). Процент пациентов с концентрацией пиридоксальфосфата плазмы крови менее 30 нмоль/л был выше среди больных диабетом по сравнению с контрольной группой (p=0,05). Средние по группе уровни пиридоксальфосфата плазмы были ниже у пациентов с диабетом (68±38 нмоль/л) по сравнению с контрольной группой (80±61 нмоль/л) [15]. В крупномасштабном исследовании когорты из 1205 человек установлены значимые корреляции между концентрацией пиридоксальфосфата в плазме и уровнями глюкозы плазмы (p=0,0006), концентрацией пиридоксальфосфата и уровнями гликированного гемоглобина (p=0,006). Таким образом, при повышении уровней пиридоксальфосфата уровни глюкозы и гликированного гемоглобина достоверно снижаются [16]. Гестационный диабет становится все более частым осложнением беременности. В настоящее время питание беременных характеризуется избыточным потреблением насыщенных жиров и углеводов на фоне сочетанных дефицитов таких эссенциальных микронутриентов, как магний и витамины группы В [17]. Магний и витамины группы В (в том числе пиридоксин) необходимы для поддержания биохимических маршрутов энергетического метаболизма клетки – гликолиза, метаболизма пирувата, цикла Кребса, расщепления аминокислот и жиров [18]. Поэтому диагностика и компенсация диетарного дефицита пиридоксина у беременных может служить важным подспорьем в профилактике гестационного диабета. Витамин В6 и метаболизм кости По данным современных исследований, низкие уровни фолатов и витамина B6 связаны с изменениями губчатой структуры кости. Пиридоксин рекомендован к использованию при эрозивно-язвенных, травматических поражениях слизистой полости рта, заболеваниях пародонта, твердых тканей зуба, образовании зубного камня и послеоперационных ранах тканей челюстно-лицевой области [7]. В клиническом исследовании группы пациентов, подвергшихся протезированию тазобедренного сустава (n=94), были получены биопсии верхнего участка бедренной кости. Полученные образцы были проанализированы посредством рентгеновской абсорбциометрии, биомеханического тестирования и гистоморфометрии. Гистоморфометрический анализ показал значительно более низкую трабекулярную толщину и площадь поверхности кости у пациентов с низкими уровнями фолатов. У пациентов с низкими уровнями витамина B6 в сыворотке отмечено более низкое трабекулярное число (рис. 2). У пациентов с низкими уровнями фолатов и витамина В6 достоверно установлена более низкая концентрация остеокальцина сыворотки, что позволяет объяснить упомянутые изменения в губчатой структуре через нарушение активности остеобластов [19]. Традиционно нарушения структуры костей связывают преимущественно с дефицитом кальция и витамина D. Однако на функцию строящих кость остеобластов влияют и многие другие микронутриенты – в частности, магний и витамины группы В [20]. Учитывая, что в такие периоды, как беременность, перименопауза, депо кальция и магния в костях значительно истощается (что влечет нарушения структуры костей), адекватная обеспеченность и кальцием, и витамином D, и магнием, и витаминами группы В важна для поддержания структуры кости и профилактики остеопении у беременных и постменопаузального остеопороза. Пиридоксин, процессы воспаления и гипергомоцистеинемия Нарушение регуляции процессов воспаления – один из основных факторов риска развития целого ряда хронических, зачастую коморбидных, патологий: сердечно-сосудистых, цереброваскулярных, онкологических и обменных. В ряде крупномасштабных клинико-эпидемиологических исследований подтверждена сопряженность низкого уровня пиридоксина и повышения уровней маркеров воспаления. Например, в исследовании когорты из 1205 человек в возрасте 45–75 лет измерялись уровни пиридоксальфосфата и C-реактивного белка (СРБ) в плазме. Установлена значимая дозозависимая корреляция между уровнями пиридоксальфосфата и СРБ: увеличение уровней пиридоксальфосфата на каждые 15 нмоль/л было связано со снижением уровней СРБ (средние значения 4,7, 3,6, 3,1 и 2,5 мг/л, p<0,0001) [16]. Известное крупномасштабное исследование NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey – исследовательский обзор здоровья и питания, проводимый Центром контроля заболеваний США) подтвердило взаимосвязь между низким потреблением витамина В6 и провоспалительным статусом взрослых пациентов. По данным NHANES на 2003–2004 гг., диетические и лабораторные данные были доступны для 2686 обследованных. Потребление витамина B6 было оценено с использованием суточного дневника диеты и приема витаминных добавок. После поправок на курение, индекс массы тела, употребление алкоголя, антиоксидантный статус, потребление белка и общего числа калорий, сывороточные концентрации креатинина и альбумина, более высокое потребление витамина B6 являлось противовоспалительным защитным фактором и достоверно ассоциировалось с сывороточными концентрациями СРБ менее 10 мг/л (p<0,001). Недостаточное потребление витамина B6 было установлено менее чем у 10% пациентов с низкими уровнями СРБ (менее 3 мг/л) и более чем у 50% пациентов с высокими уровнями СРБ (более 10 мг/л, p<0,001) [21]. Одним из механизмов воздействия пиридоксина на процессы воспаления является его участие в обезвреживании гомоцистеина. Гипергомоцистеинемия – один из факторов риска, связанных с воспалением. Обычно повышенные уровни гомоцистеина связывают только с недостатком активных фолатов в пище. Однако повышенный гомоцистеин является и результатом дефицита других витаминов группы В (прежде всего В6 и В12) и также возникает вследствие дефицита магния [22]. В формулярной системе Федерального руководства по использованию лекарственных средств рекомендовано использование пиридоксина в дозах 5–10 мг/сут при всех видах облитерирующих заболеваний сосудов и их тромбозов у пациентов с уровнями гомоцистеина плазмы крови более 10 мкмоль/л. Пиридоксин, а также его производные играют важную роль в регуляции уровней гомоцистеина в плазме, что обусловлено участием пиридоксина совместно с магнием в цикле обмена фолатов (рис. 3). В эксперименте дефицит витамина B6 снижает активности печеночных серин гидроксиметилтрансферазы и цистатионин-b-синтазы, что тормозит белковый обмен и метилирование гомоцистеина [23]. Магний, фармакокинетическим и фармакодинамическим синергистом которого является пиридоксин, также положительно влияет на процессы воспаления, в том числе ассоциированные с гипергомоцистеинемией. В исследовании Women\'s Health Initiative (WHI) 3713 женщин в возрасте 50–79 лет более высокое суточное потребление магния (с пищей, водой или добавками органического магния) связано со снижением концентраций маркеров системного воспаления (СРБ, фактор некроза опухоли a – ФНОa-рецептор, интерлейкин-6) и снижением эндотелиальной дисфункции [24]. По результатам крупномасштабного мультиэтнического исследования по изучению атеросклероза (MESA), включившего 5181 человека в возрасте 45–84 лет, установлено, что потребление магния обратно пропорционально концентрациям гомоцистеина: при переходе от высшего к низшему квинтилю потребления магния уровни гомоцистеина значимо снижались (9,20, 9,00, 8,65, 8,76 и 8,33 мкмоль/л, p<0,001) [25]. В крупномасштабном датском исследовании 10 601 здорового добровольца (средний возраст 56 лет) были проанализированы эффекты всех известных витамеров B6, фолатов, кобаламина, рибофлавина на уровни общего гомоцистеина, цистатионина, цистеина, метионина и креатинина. Среди витамеров B6 пиридоксальфосфат крови показал наиболее сильную обратную корреляцию между общим гомоцистеином и цистатионином: при повышении уровней пиридоксальфосфата гомоцистеин снижается [26]. Принимая во внимание более чем достаточную фундаментально-эпидемиологическую базу, становится очевидной перспективность использования пиридоксинсодержащих препаратов для снижения уровней системного воспаления и гомоцистеина. Потребление витамина В6 в суточной физиологической потребности эффективно снижает гомоцистеин в плазме, даже если обеспеченность фолатами и рибофлавином (витамин В2) достаточна. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании низкие дозы витамина B6 (1,6 мг/сут 12 нед) снижали уровни гомоцистеина плазмы в среднем на 8% [27]. Регулярный прием витамина В6 в количествах, сравнимых с рекомендуемой суточной нормой (2–3 мг/сут), снижает синтез/секрецию интерлейкина-2 и пролиферацию лимфоцитов [28]. Аномально низкий статус обеспеченности витамином B6 ассоциирован с тяжестью симптомов при ревматоидном артрите. В перекрестном исследовании 37 пациентов уровни пиридоксальфосфата плазмы были обратно пропорциональны скорости оседания эритроцитов (r=-0,37, p=0,02), уровням СРБ (r=-0,52, p=0,002), оценке инвалидизации (r=-0,37, p=0,02), наличию утренней скованности (r=-0,38, p=0,02) и степени боли (r=-0,33, p=0,04) [29]. Рандомизированное исследование пациентов с ревматоидным артритом показало, что прием пиридоксина по 100 мг/сут в течение 12 нед приводит к снижению уровней интерлейкина-6, ФНО-a плазмы и улучшению клинических показателей [30]. Возможным механизмом противовоспалительного действия пиридоксина является его участие в транспорте/метаболизме омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Как известно, производные омега-3 ПНЖК являются сильнейшими регуляторами процесса разрешения воспаления, т.е. нормофизиологического окончания воспалительного процесса [31]. Из фундаментальных биохимических исследований известно, что пиридоксин необходим для метилирования фосфатидилэтаноламина в фосфатидилхолин посредством фосфатидилэтаноламин-N-метилтрансферазы (ген PEMT) печени. Метилирующая активность данного фермента также важна для транспорта таких ПНЖК, как докозагексаеновая кислота (ДГК). В эксперименте проводилось определение концентраций ДГК и гомоцистеина в плазме на фоне дефицита витамина В6 в диете (4 нед) с последующим его восполнением в течение 4 нед. Концентрация ДГК в плазме крови была выше в группе животных, получавших диетарную поддержку пиридоксином (p=0,005), причем эффект носил дозозависимый характер (p=0,027). Уровни ДГК в плазме были обратно пропорциональны общей концентрации гомоцистеина плазмы [32]. Таким образом, достаточная обеспеченность пиридоксином может являться важным фактором в усвоении и реализации противовоспалительных эффектов омега-3 ПНЖК. Антионкологическое действие пиридоксина Хроническое воспаление признано важным условием снижения антионкологического иммунитета. Участие витамеров В6 в нормализации процессов воспаления предполагает, что пиридоксин и другие витамеры В6 могут сдерживать развитие онкологических заболеваний. Взаимосвязь между уровнями фолатов, метионина, витаминов В6, В12 и потреблением алкоголя была изучена в крупномасштабном исследовании случай–контроль, включившем когорту женщин с раком яичников (n=1910) и контрольную группу (n=1989). Установлена обратная корреляция между диетарным потреблением витамина В6 и риском заболевания: более высокое потребление витамина соответствовало снижению риска (отношение шансов – ОШ=0,76, 95% ДИ 0,64–0,92; p=0,002) [33]. В другое исследование типа случай–контроль были включены группы пациенток со злокачественными опухолями молочной железы (n=391) и контрольные группы без опухолей (n=782). После поправок на обычные факторы риска развития опухолей пациентки в верхней трети потребления витамина В6 характеризовались 35% снижением риска заболевания (ОШ 0,64, 95% ДИ 0,26–0,92) [34]. В крупномасштабном лонгитудинальном исследовании было установлено, что низкое потребление витамина B6 связано с повышенным риском развития колоректального рака. В исследовании когорты из 81 184 человек (38 107 мужчин и 43 077 женщин), участвовавших в исследовании японского центра здравоохранения с 1995 до конца 2002 г., за 8 лет наблюдений было зарегистрировано 526 случаев колоректального рака (335 мужчин, 191 женщина). Диетарное потребление макро- и микронутриентов оценивалось на основе детального опросника диеты из 138 пунктов. По сравнению с самой низкой четвертью потребления витамина В6 снижение риска в самой высокой четверти потребления витамина В6 составило 31% (ОШ 0,69, 95% ДИ 0,48–0,98, p=0,03). Среди мужчин с низкой обеспеченностью пиридоксином те из них, кто потреблял алкоголь в количестве более 150 г/нед, характеризовались двукратно повышенным риском заболевания по сравнению с непьющими [35]. Таким образом, утверждения наподобие: «Пиридоксин/витамины – причина рака»,– находятся в прямом противоречии со значительным корпусом клинико-эпидемиологических доказательных исследований. Снижение потребления пиридоксина, наоборот, является значимым фактором канкрофилии. Пиридоксин в терапии и профилактике ПМС Использование пиридоксинсодержащих препаратов в терапии ПМС насчитывает более 50 лет. ПМС – комплекс психологических и соматических симптомов, регулярно повторяющихся в лютеиновой фазе менструального цикла и прекращающихся с началом менструации. Типичные соматические проявления ПМС включают ощущение тяжести внизу живота, отечность и увеличение массы тела, масталгию. Такая сравнительно мягкая симптоматика ПМС возникает примерно у 95% женщин репродуктивного возраста. При ПМС возможны упадок сил, головная боль и обострение таких хронических заболеваний, как бронхиальная астма, эпилепсия и мигрень. Реже при ПМС отмечаются аффективные изменения (дисфория, раздражительность, тревожность, напряженность, агрессия). Препараты на основе пиридоксина могут быть весьма эффективны при разном течении ПМС. Систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний эффективности пиридоксина в терапии ПМС включил 9 опубликованных рандомизированных исследований (суммарно 940 пациенток с ПМС). При сравнении с плацебо применение пиридоксина в фармакологических дозировках (50–600 мг/сут) способствовало снижению отечности и улучшению состояния пациенток с ПМС (рис. 4). Шансы того, что состояние пациенток улучшится при приеме пиридоксина, были в 2,3 раза выше при сравнении с плацебо (ОШ 2,32, 95% ДИ 1,95–2,54) [36]. Для симптомов депрессии ОШ по сравнению с плацебо составило 1,69 (95% ДИ 1,39–2,06). Метаанализ показал, что использование монотерапии пиридоксином в дозах 50–150 мг/сут способствует улучшению соматического состояния пациенток с ПМС (4 исследования). В одном исследовании монотерапия пиридоксином в дозе 200 мг/сут показала достоверный результат по купированию связанной с ПМС масталгии. Таким образом, по данным метаанализа [36], препараты пиридоксина эффективны в терапии ПМС в дозах, превышающих рекомендуемое суточное потребление (т.е. 1,6 мг/сут) в 30–100 раз. Витамин В6 и беременность Беременных женщин с дефицитом пиридоксина часто беспокоят тошнота, упорная рвота, снижение аппетита, раздражительность, бессонница, сухие дерматиты, а при сочетании с дефицитом магния эти клинические проявления утяжеляются. Рвота у беременных может являться следствием дефицита пиридоксина и усугублять его. В исследовании 332 беременных было показано, что прием фолиевой кислоты, пиридоксина и витамина В12 в дозах, соответствующих суточным физиологическим потребностям, являлся существенным фактором снижения гомоцистеина плазмы, нормализации артериального давления (p<0,001) и снижения риска низкой массы тела при рождении (p<0,06) [37]. Риск таких врожденных дефектов, как заячья губа и волчья пасть, существенно возрастает с увеличением степени дефицита витамина В6 в питании беременной [38]. Пиридоксин является важным компонентом профилактики и лечения кариеса у беременных. Интенсивность и распространенность кариеса и заболеваний пародонта в период беременности увеличивается. К концу I триместра плацента начинает продуцировать большое количество стероидных гормонов (которые, как известно, являются антивитаминами В6), что сказывается на зубочелюстной системе, изменения в которой наблюдаются как со стороны пародонта, так и твердых тканей зуба [39]. В исследовании, включившем 371 беременную, прием пиридоксина способствовал достоверному снижению риска кариеса на 30–70% (ОШ 0,33–0,63) [40]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 540 беременных прием пиридоксина (20 мг/сут) в капсулах или в таблетках для рассасывания приводил к снижению числа зубов, поврежденных кариесом. При этом прием таблеток для рассасывания способствовал большему снижению числа пораженных зубов по сравнению с приемом пиридоксина в капсулах, что подтверждает топическое действие пиридоксина [41]. Тошнота и рвота – наиболее частые жалобы на ранних сроках беременности: первую испытывают до 80% беременных, вторая беспокоит до 50%. В подобных случаях применение препаратов пиридоксина (типично в дозах 10–20 мг/сут) уменьшает выраженность тошноты и рвоты. В Кохрановском метаанализе 28 клинических испытаний было показано, что пиридоксин является одним из самых эффективных способов предотвращения рвоты у беременных [42]. О фармакологических и диетарных применениях пиридоксина Как было отмечено во введении, дефицит пиридоксина возникает при значительных нагрузках, определенных заболеваниях, употреблении алкоголя, а также при употреблении достаточно широкого круга лекарственных средств. Все эти факторы обусловливают необходимость компенсации дефицита витамина В6. Во время беременности показаниями к применению препаратов пиридоксина являются, в частности, диагностированный гиповитаминоз В6, токсикоз и рвота беременных, гипергомоцистеинемия, сидеробластная анемия, гестационный диабет, массивная антибиотикотерапия, кариес. Лактация также требует достаточной обеспеченности организма матери пиридоксином (описаны судороги у новорожденных на грудном вскармливании от матерей с дефицитом витамина В6). Для лабораторной диагностики гиповитаминоза В6 и определения наиболее приемлемой дозировки пиридоксина наиболее часто прибегают к оценке концентрации пиридоксальфосфата в плазме крови. Величины в пределах 5–30 нг/мл считаются нормой (коэффициент пересчета в нмоль/л составляет 4,046, т.е. 20–121 нмоль/л). При уровнях пиридоксальфосфата в крови менее 5 нг/мл диагностируют дефицит В6. Дополнительными диагностическими тестами дефицита витамина В6 являются снижение выделения 4-пиридоксиловой кислоты с мочой. Следует различать необходимое суточное потребление витамина В6 с пищей и фармакологические дозы препаратов пиридоксина для целевой терапии. Рекомендованное суточное потребление витамина В6 с пищей составляет 1,6–3,6 мг/сут в разных странах, в Российской Федерации – 2,1–2,4 мг/сут. Недостаточная обеспеченность этим витамином обнаруживается у 50–70% населения России [43]. Верхний допустимый уровень регулярного суточного потребления с пищей в соответствии с нормами РФ составляет 25 мг/сут. С другой стороны, как показывают данные упомянутых ранее клинических исследований, целевая терапия пиридоксином использует гораздо более высокие фармакологические дозы пиридоксина (50–600 мг/сут), которые применяются в рамках сравнительно коротких терапевтических курсов, проводимых под контролем врача. В табл. 2 приведены дозировки пиридоксина для терапии разных заболеваний, многие из которых были рассмотрены в настоящем систематическом анализе. Витамин В6 относится к водорастворимым витаминам и при избыточном поступлении полностью элиминируется почками. В клинической практике не описано случаев гипервитаминоза В6. В наблюдениях за добровольцами при чрезмерном приеме пиридоксина внутрь (2000–6000 мг/сут) в течение длительного времени (2–40 мес) были отмечены сенсорная нейропатия, судороги, нарушение походки, конвульсии [44–48]. Подчеркнем, что столь высокие дозы исследовались в группе добровольцев для установления безопасного верхнего порога фармакологических доз пиридоксина и не имеют места в реальной практике. По данным настоящего систематического анализа и нашего многолетнего опыта, использование доз пиридоксина более 100–200 мг/сут не приводит к существенному увеличению эффективности терапии. В большинстве рассмотренных клинических применений эффективная терапия достигается при назначении пиридоксина в дозах 25–50 мг/сут (рис. 5). Заключение Витамин В6 характеризуется уникальным спектром биологических функций – энергетическим метаболизмом, обменом нейротрансмиттеров, а также регулирует процессы воспаления, тромбообразования, атеросклероза и, кроме того, является фармакокинетическим и фармакодинамическим синергистом магния и омега-3 ПНЖК. Поэтому восполнение суточной физиологической потребности в витамине В6 – важный фактор поддержания соматического здоровья. При разнообразной хронической патологии (способной, в частности, осложнить беременность) потребность в витамине В6 существенно возрастает, что диктует необходимость индивидуального подхода к выбору дозы и длительности курса лечения. В настоящей работе проведен детальный систематический анализ имеющихся доказательных исследований по экспериментальному и клиническому использованию препаратов на основе пиридоксина. Особое внимание уделяется результатам крупномасштабных эпидемиологических исследований использования пиридоксина при лечении оксалатурии, ревматоидного артрита, гипергомоцистеинурии, ПМС, а также новым перспективным направлениям использования пиридоксина во время беременности (ранняя рвота, отеки, кариес, остеопения, судороги, анемия). В результате получена представительная база доказательных исследований пиридоксина с указанием групп патологий, при которых перспективно использование пиридоксина. Витамин В6 – водорастворимый витамин, быстро элиминирующийся при избыточном поступлении в организм. Десятилетия экспериментальных и клинических работ по биологической роли и клиническому применению пиридоксина указывают на высокую безопасность как в общей, так и в акушерско-гинекологической практике, и отсутствие кумулятивного эффекта клинических применений пиридоксина.

About the authors

O A Gromova

Email: unesco.gromova@gmail.com

V N Serov

N V Kerimkulova

I U Torshin

O A Limanova

N V Nikiforova

Email: nikiforova_doc@mail.ru

References

Supplementary files