The effectiveness of chronic pelvic pain treatment in patients with endometriosis depending on the estrogen metabolite levels

全文:

Генитальный эндометриоз представляет собой хроническое рецидивирующее социально значимое заболевание, поражающее до 10% женщин репродуктивного возраста. Это одно из самых частых заболеваний, с которым сталкиваются гинекологи в своей практике. Согласно последним данным Global Study of Women’s Health (GSWH), эндометриозом во всем мире страдают примерно 176 млн женщин, т.е. каждая 10-я женщина независимо от расовой принадлежности, социально-экономического статуса и возраста [1]. Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) – эстрогензависимое заболевание, характеризующееся наличием эктопически расположенной ткани эндометрия и вызывает хронический воспалительный процесс, зависимый от влияния эстрогенов. Первые признаки заболевания проявляются еще в подростковом возрасте, отсутствие же своевременного обращения к специалистам приводит к прогрессированию, проявляясь тазовыми болями (71–87%) [2], бесплодием и снижением качества жизни в репродуктивном возрасте. Недавно под эгидой Всемирного исследовательского фонда эндометриоза (World Endometriosis Research Foundation) были опубликованы результаты исследования EndoCost, подтверждающие, что эндометриоз, приводя к функциональным и структурным изменениям в репродуктивной системе, нередко влияя на психоэмоциональное состояние, не только снижает качество жизни, но и работоспособность женщин в разных странах. По данным исследования, экономические потери, связанные с неспособностью женщин работать из-за болей и снижения качества жизни в 2 раза превышали прямые медицинские затраты (World Endometriosis Research Foundation). Все это позволяет отнести генитальный эндометриоз к социально значимым заболеваниям. Изучению проблемы генитального эндометриоза посвящено огромное число исследований в отечественной и зарубежной литературе. Несмотря на это, последние научные разработки указывают на неоднозначность в определении, как этиологии, так и патогенеза данного заболевания. Показана важная роль конверсного метаболизма эстрогенов в генезе злокачественных заболеваний репродуктивных органов [3]. Эстрогены под действием ферментов печени группы цитохромов Р-450 подвергаются трансформации с образованием основных метаболитов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16a-гидроксиэстрона (16a-ОНЕ1). 2-ОНЕ1 – метаболит, обладающий слабым эстрогенным эффектом и не оказывающий пролиферативного действия. 16a-ОНЕ1 – агрессивный (канцерогенный) метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов; ему принадлежит ведущая роль в формировании патологических пролиферативных состояний тканей и гормонзависимых опухолей органов репродуктивной системы. Обладая мощным митогенным эффектом, 16a-ОНЕ1 активирует митогенные, провоспалительные факторы роста, матричные металлопротеинкиназы, разрушающие внеклеточный матрикс; повышают экспрессию СЭФС, что активирует процессы неоангиогенеза; ингибируют механизмы апоптоза за счет экспрессии онкогенных факторов. Доказано, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов – 2-ОНЕ1/16a-ОНЕ1 в сторону повышения синтеза агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1 является причиной развития эстрогензависимых пролиферативных заболеваний органов-мишеней и, возможно, генитального эндометриоза. Возможно, одной из причин является нарушение метаболизма эстрогенов в печени. Становится очевидным, что необходимы дальнейшие исследования для повышение эффективности лечения хронической тазовой боли у больных с НГЭ, в частности о роли метаболитов эстрогенов. Клиническое исследование Целью настоящего исследования явилось изучение метаболизма эстрогенов у больных с хронической тазовой болью при НГЭ. Материал и методы Обследованы 58 пациенток репродуктивного возраста (от 24 до 40), средний возраст 29±1,7 года с НГЭ (эндометриомы яичников), у которых диагноз был установлен при лапароскопии и 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, средний возраст 26±1,3 года в качестве группы контроля. На основании результатов исследования метаболитов эстрогенов было выделено 2 группы обследованных пациенток. Первая группа представляет собой пациенток, соотношение метаболитов эстрогенов у которых сдвинуто в сторону преобладания канцерогенных фракций, т.е. соотношение 2-ОНЕ1/16-ОНЕ1 менее 2,0. Вторую группу пациенток составили женщины с нормальным метаболизмом, в результате анализов которых были обнаружены метаболиты эстрогенов с соотношением 2-ОНЕ1/16-ОНЕ1 более 2. 1-я группа – 26 пациенток (44,8% от общего числа больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16-ОНЕ1 варьировал в пределах от 0,5 до 1,1, составляя в среднем 0,8±0,2. Возраст пациенток был от 24 до 40 лет, составляя в среднем 30,1±1,2 года. Длительность наблюдения за кистами яичников от 1 до 4 лет, в среднем 2,1±0,9 года. 2-я группа – 32 пациентки (55,2% от общего числа больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/ 16-ОНЕ1 варьировал от 2,3 до 3,2, составляя в среднем 2,3±0,3. Возраст пациенток варьировал от 21 до 38 лет, составляя в среднем 28,2±1,6 года. Длительность наблюдения за кистами яичников от 2 до 6 лет, в среднем 2,9±1,2 года. 3-я группа – группа контроля – 20 пациенток, уровень соотношения метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16-ОНЕ1 в среднем составил 2,4±0,5. Возраст пациенток варьировал от 24 до 36 лет, составляя в среднем 27,8±2,1 года. В работе использовали комплекс методов исследований: общеклинические, УЗИ, биохимические, эндоскопические (лапароскопия, гистероскопия), морфологические. Концентрацию метаболитов эстрогенов в моче определяли при помощи тест-систем «ESTRAMET» (Immunocare, USA). Тест-система ESTRAMET 2/16 ELISA представляет собой набор для количественного определения соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2-ОНЕ1 и 16-НЕ1) методом иммуноферментного анализа. В норме их соотношение – более 2. Результаты и обсуждение Основной причиной обращения пациенток были тазовые боли (n=58). При анализе полученных данных с результатами комплексного обследования выявлено достоверное различие (р<0,05) по возрасту менархе. У пациенток с ранним менархе достоверно чаще отмечалось соотношение метаболитов в сторону канцерогенных фракций. В 1-й группе обследованных пациенток достоверно чаще (р<0,05) наблюдали короткий менструальный цикл (средняя длительность 25±1,6 дня). Во 2-й группе средняя длительность цикла 29±1,2 дня). Становится очевидным, что при коротком менструальном цикле ретроградная менструация возникает достоверно чаще, что является риском возникновения НГЭ. Дисменорея одинаково часто встречалась у всех пациенток и достоверно не различалась по группам (р>0,05). Наши данные согласуются с результатами Global Study of Women’s Health (GSWH) [4]. Известно, что дисменорея сопровождается гиперпростагландинемией, являющейся ключевым механизмом локальной гиперэстрогении в эндометриоидных гетеротопиях. У пациенток с тазовыми болями 1-й группы (конверсный метаболизм эстрогенов) достоверно чаще (р<0,05) отмечались высокие баллы оценки интенсивности боли, в среднем составляя 8,5 балла, по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (visual analogue scale – VAS; рис. 1) по сравнению с пациентками 2-й группы, в среднем составляя 5,6 балла. У всех пациенток отмечались различные психоэмоциональные симптомы, связанные со снижением качества жизни, обусловленные основным заболеванием. Многочисленные исследования подтверждают данный факт [5–8]. Семейный анамнез больных показал достоверно большую (р<0,05) частоту гинекологических заболеваний, в том числе генитального эндометриоза, у обследованных пациенток по сравнению с группой контроля (35, 30 и 5% соответственно у 1, 2 и 3-й групп). Так, по данным Wheeler, результаты генетических исследований указывают на то, что вероятность развития эндометриоза в 3–10 раз выше среди родственниц первой степени родства женщин с этим заболеванием по сравнению с женщинами контрольной группы. [9, 11]. По мнению авторов Л.В.Адамян, E.Н.Андреева [10], наследственная предрасположенность к эндометриозам определяется сложными генетическими дефектами, которые могут касаться нескольких генов. Результаты УЗИ показали высокую чувствительность и специфичность, что согласуется с имеющимися данными [12]. У пациенток с конверсным метаболизмом достоверно чаще (р<0,05) отмечались более выраженные стадии распространенности наружного эндометриоза по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом. Следует отметить, что все обследованные нами пациентки ранее не использовали гормональные методы контрацепции, что могло быть одной из причин конверсного метаболизма эстрогенов и прогрессирования заболеваний. Результаты гормональных исследований у обследованных пациенток не выявили каких-либо различий по сравнению с группой контроля (р>0,05). Результаты комплексного обследования показали, что у пациенток с конверсным метаболизмом достоверно чаще (р<0,05) наблюдали: • ранний возраст менархе; • короткий менструальный цикл (25±1,6 дня); • более выраженная интенсивность боли - 8,5 по ВАШ; • тяжелые формы эндометриоза; Следующим этапом было хирургическое лечение эндоскопическим доступом: удаление эндометриоидных кист яичников с максимальным сохранением здоровой ткани, во избежание снижения овариальных резервов [11, 13, 14]. Вторым этапом комбинированного лечения, учитывая патогенез заболевания, являлось назначение супрессивной гормональной терапии, корректирующее гормональный дисбаланс на системном и локальном уровнях, подавляя секрецию эстрадиола яичниками и блокируя пролиферативную активность в эндометриоидных гетеротопиях. Препаратами, обладающими такими свойствами, являются прогестаген (диеногест 2 мг), созданный для лечения эндометриоза. Поскольку максимальный синтез эстрадиола прогрессивно нарастает во второй половине первой фазы цикла в растущем доминантном фолликуле, достигая максимума в предовуляторном периоде, то становится очевидным, что супрессивная терапия, направленная на подавление овуляции, и, таким образом, на снижение уровня эстрогенов, является действенной профилактикой рецидива эндометриоза и тазовой боли. Пациенткам с хронической тазовой болью назначали диеногест 2 мг/сут на длительное время (24 мес и более), учитывая способность препарата, снижая продукцию эстрогенов в яичниках и уменьшая их концентрацию в плазме крови, подавлять трофические эффекты эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия. Учитывая, что, по данным Y.Shimizu [15], простагландин Е2 является не только главным медиатором боли, связанной с эндометриозом, но и веществом, которое способствует экспрессии ароматазы в гетеротопическом эндометрии, диеногест способен блокировать синтез простагландинов и, таким образом, снижать экспрессию ароматазы. Более того, длительный прием диеногеста не сопровождается эстрогендефицитными симптомами (приливы, деминерализация костной ткани), поэтому может применяться длительное время для профилактики рецидива тазовой боли и эндометриоза. У пациенток с хроническими тазовыми болями на фоне терапии диеногестом 2 мг после хирургического лечения через 12 мес отмечено достоверное (р<0,05) снижение тазовой боли по ВАШ по сравнению с исходными данными. (рис. 2) Так, по данным D.Redwine, J.Wright [16] рецидив дисменореи в течение 1 года после лапароскопического вмешательства отмечен почти у каждой третьей пациентки, не получавшей медикаментозного лечения. Cупрессивная терапия, направленная на снижение продукции эндогенного эстрадиола в крови, является патогенетически обоснованной [17]. Полагаем, что низкий уровень эндогенного эстрадиола не может способствовать конверсному метаболизму, т.е. превалированию канцерогенных фракций 16-ОН/2-ОН. В результате комбинированного (хирургического и медикаментозного) лечения показано, что у пациенток с хронической тазовой болью степень регресса болевого синдрома на фоне проведенной комбинированной терапии (хирургическое + диеногест 2 мг) была достоверно выше (р<0,05) у пациенток с конверсным метаболизмом (с 8,5 до 1,4 балла) по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом (с 5,6 до 0,9 балла). Поскольку НГЭ – это хроническое рецидивирующее эстрогензависимое заболевание, то необходимо проводить длительную супрессивную терапию, в частности диеногестом, для профилактики рецидива заболевания.

作者简介

I Manukhin

M Prohorova

M Gevorkyan

E Manukhina

S Smirnova

参考

补充文件