Giperplasticheskie protsessy endometriya: voprosy patogeneticheskoy terapii

Abstract

Патогенетически обоснованный выбор терапии и режима приема медикаментозных средств при лечении больных с гиперплазией эндометрия уменьшает частоту радикальных оперативных вмешательств и заболеваемость раком эндометрия. Пролонгированное применение комбинированных оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, – один из эффективных методов послеоперационного противорецидивного лечения гиперплазии эндометрия и профилактики рака тела матки.

Full Text

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) являются одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии ввиду высокой частоты встречаемости, нарушения репродуктивной функции, возможности рецидивирования и малигнизации [7, 8]. Неуклонный рост заболеваемости раком тела матки диктует необходимость продолжения изучения разных аспектов патогенеза, диагностики и лечения предраковых процессов и ГПЭ. Рак тела матки занимает 2-е место среди злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин после рака молочной железы [17]. Несмотря на большое число исследований, многие механизмы развития ГПЭ до сих пор недостаточно изучены, что затрудняет разработку патогенетически обоснованной системы лечения и профилактики [15, 16]. В структуре гинекологических заболеваний частота ГПЭ колеблется от 20 до 50% и не имеет тенденции к снижению в последние годы, несмотря на использование разнообразных методов медикаментозной терапии и профилактики [9, 12]. Этиопатогенетические особенности Согласно общепризнанному мнению, ГПЭ – патологическая пролиферация эндометрия, сопровождающаяся структурной перестройкой железистого и, в меньшей степени, стромального компонентов эндометрия [12–14]. ГПЭ могут быть проявлением гормональных нарушений, воспалительного процесса гениталий, нарушений в эндокринной и иммунной системе. По данным литературы, в анамнезе больных ГПЭ отмечается высокая степень наследственной отягощенности опухолевыми заболеваниями. Указания на опухоли половой системы у ближайших родственниц встречаются у 25–57%, опухоли экстрагенитальной локализации – у 20–49% пациенток [14]. К клинически значимым факторам риска развития ГПЭ и рака эндометрия относятся: первичное бесплодие, ожирение, сахарный диабет типа 2, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу, гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, фолликулярные кисты яичника и др. Гиперандрогения и гиперэстрогения также могут быть в качестве значимых этиологических факторов риска в развитии гиперплазии и рака эндометрия, причем большее значение имеет гиперэстрогения в условиях абсолютной или относительной гипопрогестеронемии. Эндометрий – гормонально зависимая ткань, особо чувствительная к действию эстрогенов, которые при длительном влиянии на ткань при отсутствии достаточного влияния прогестерона приводят к развитию гиперплазии. В пользу гиперэстрогении как одного из главных факторов возникновения ГПЭ и рака эндометрия свидетельствует высокая их частота у больных с синдромом поликистозных яичников и хронической ановуляцией. К группе риска по развитию ГПЭ и рака эндометрия относят пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичников, женщин с ранними менархе (до 12 лет) и поздней менопаузой (после 50 лет), так как у них ГПЭ и рак эндометрия встречаются чаще в 2–2,5 раза [1, 4]. В последние годы появилось много данных о том, что некоторые эффекты эстрогенов в эндометрии обусловлены влиянием факторов роста и цитокинов. Установлено, что эстрогены стимулируют эпителиальный и инсулиноподобный факторы роста. Эпителиальный фактор роста оказывает эстрогеноподобный эффект, вступая во взаимодействие с рецепторами эстрогенов [6]. В литературе широко обсуждается роль нарушений гормонорецепторных взаимодействий в развитии ГПЭ, поскольку чувствительность слизистой оболочки матки к стероидам модулируется специфическими цитоплазматическими и ядерными рецепторами. Не всегда гиперэстрогения приводит к гиперплазии эндометрия. Это наблюдается в тех случаях, когда рецепторный аппарат эндометрия слабо развит исходно или поврежден воспалительными, химическими или механическими воздействиями. Напротив, наличие активного рецепторного аппарата матки к эстрогенам может вызвать гиперплазию эндометрия в условиях относительно низкого эстрогенного уровня [12, 14]. ГПЭ и рак эндометрия могут возникать без видимых гормональных изменений и метаболических нарушений, что предполагает наличие других механизмов их возникновения. Обнародована возможная роль инсулина в развитии пролиферативных процессов эндометрия, так как сахарный диабет увеличивает риск ГПЭ примерно в 2 раза, а частота нарушений углеводного обмена у пациенток с гиперпластическими изменениями эндометрия колеблется от 30 до 80% [3, 7, 14]. Многие исследователи обращают внимание на частое сочетание ГПЭ с аденомиозом (30–80%), миомой матки (29–65%), бесплодием (10,1%), а также с патологией щитовидной железы и поликистозными яичниками. Следует отметить, что имеет место сходство патогенетических механизмов, приводящих к пролиферативным и гиперпластическим изменениям в эндо- и миометрии [14]. Определенную роль в генезе гиперпластического процесса играет хронический эндометрит и эндоцервицит. Э.Г.Плиева и соавт. у 94,9% больных с железисто-кистозной гиперплазией выявили патологическую микрофлору в полости матки и в цервикальном канале [11]. К сожалению, на сегодняшний день данные анамнеза, клиники, инструментальных методов исследования не позволяют эффективно прогнозировать риск развития рака тела матки. Успехи молекулярной медицины последних лет диктуют необходимость в уточнении и пересмотре ряда аспектов, касающихся проблемы диагностики, прогнозирования и лечения патологических процессов матки и профилактики рака органов репродуктивной системы. Современным направлением в изучении патогенеза ГПЭ и, соответственно, патогенетической профилактики рака тела матки является изучение клинического значения инактивации генов-супрессоров опухолевого роста при метилировании CpG-островков в промоторных и регуляторных областях этих генов [20]. Необходимо отметить, что обнаружение генов-супрессоров – одно из важнейших открытий в области биологии, что определило принципиально иные подходы к решению таких глобальных проблем, как генетический контроль над пролиферацией и опухолевым ростом. Примерами таких генов-супрессоров опухолевого роста являются P16, MLH1, RASSF1, GSTP1, RAR-b HIC1, MGMT, N33 и CDH1, причем указанные гены, согласно данным литературы, наиболее часто вовлечены в канцерогенез именно эпителиальных опухолей человека, что обусловливает актуальность изучения особенностей их метилирования при предраковых процессах эндометрия [5]. Аномальное гиперметилирование CpG-островков приводит к стабильной инактивации гена-супрессора и является наиболее ранним событием в процессе возникновения опухоли. Например, гиперметилирование промоторного района гена-супрессора опухолевого роста Р16/INK4A при плоскоклеточном раке легкого было обнаружено уже в гиперплазии [3, 4, 10, 16, 18]. Пролиферативное и канцерогенное действие эстрогенов на матку на фоне метилирования ДНК было исследовано в эксперименте А.Г.Гуниным и соавт. [2]. Авторами проведена эстрогенная стимуляция мышей после оварэктомии на фоне блокирования ДНК метилтрансферазы путем введения 5-аза-2-дезокси-цитидина. Данная работа демонстрирует значение метилирования ДНК в реализации пролиферативных и морфогенетических эффектов эстрогенов в матке. Согласно мнению авторов для выяснения более детальных механизмов участия метилирования ДНК в обнаруженных изменениях требуются дополнительные исследования. Важно отметить, что понимание ключевых молекулярных механизмов, вовлеченных в патогенез пролиферативных и гиперпластических заболеваний матки, в дальнейшем может способствовать формированию базовых критериев для создания лекарственных препаратов, оказывающих целенаправленное (таргетное) воздействие на патологически измененные клетки-мишени. Терапевтические возможности Взгляды на лечение ГПЭ довольно разноречивы, аспект проблемы состоит в выборе оптимального метода терапии. Существующие методы терапии ГПЭ весьма разнообразны, начиная с выскабливания слизистой полости матки с последующим динамическим наблюдением и заканчивая пангистерэктомией. Комбинация медикаментозных и малоинвазивных методов лечения позволяет ограничить количество радикальных операций. Важно отметить, что выскабливание матки при ГПЭ является лишь симптоматической терапией, что не исключает рецидивирования патологического процесса. Во всех случаях перед назначением медикаментозной терапии ГПЭ необходимо получение результатов гистологического исследования после раздельного лечебно-диагностического выскабливания. Тактика Лечебная тактика при ГПЭ зависит от морфологической особенности патологического процесса эндометрия, возраста пациентки, а также сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии. Главным принципом лечения ГПЭ в репродуктивном возрасте является восстановление нормальной секреторной трансформации эндометрия. При ГПЭ без атипии возможно проведение медикаментозной терапии, а больным в пери- и постменопаузе с атипической гиперплазией эндометрия целесообразно проводить гистерэктомию. В репродуктивном возрасте у женщин с ГПЭ одним из наиболее эффективных методов терапии является прием монофазных комбинированных оральных контрацептивов (КОК). В настоящее время монофазные КОК кроме контрацептивных отличаются большим спектром лечебных и профилактических свойств, в частности уменьшением частоты внематочной беременности, воспалительных процессов матки и придатков, кистозных образований и рака яичников. Кроме того, применение КОК снижает риск развития рака эндометрия, что обусловлено антипролиферативным и тормозящим митотическую активность клеток воздействием на эндометрий. Согласно данным C.La Vecchia, A.Altieri, S.Franceschi, положительное влияние КОК на эндометрий реализуется в существенном снижении риска развития рака эндометрия, до 45–50% [19]. Следует отметить, что перечисленные характеристики КОК значительно усиливаются при пролонгированном приеме. Пролонгированный режим применения КОК – прием препарата без стандартного 7-дневного интервала, для отсрочки очередной менструации. Ежемесячное кровотечение на фоне приема КОК – результат резкого падения концентрации гормонов в крови после отмены препарата (7-дневный перерыв), а не физиологически обусловленной цикличности гормонально зависимого процесса. S.Thomas, C.Ellerstone считают, что ежемесячная менструация не является необходимой, а в некоторых случаях, из-за гормонального колебания, может представлять риск для женского здоровья, в частности, при эндометриозе, аденомиозе, дисменорее, миоме матки, ГПЭ, предменструальном синдроме (ПМС). Данное обстоятельство авторы объясняют тем, что применение КОК по стандартной схеме может приводить к росту фолликулов (с 3 по 7-й день отмены КОК) и, соответственно, повышению уровня эстрадиола [23]. P.Sulak, T.Kuehl, M.Ortiz указывают, что пролонгированный прием КОК приводит к более стабильному состоянию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что в свою очередь уменьшает степень риска развития дисгормональных гинекологических заболеваний [22]. В исследовании А.Л.Тихомирова, включающего 318 женщин, было выявлено, что пролонгированный прием КОК снижает в 4 раза тяжесть и частоту «симптомов отмены», в частности дисменореи, головной боли, отечности, масталгий. Кроме того, автор указывает, что почти все встречающиеся при применении КОК побочные эффекты выражены в основном во время 7-дневного перерыва в приеме, а при переходе на пролонгированный режим эти симптомы исчезают [13]. Согласно мнению I.Wiegratz, H.Kuhl пролонгированный режим приема КОК обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционным режимом: сокращение количества менструаций и побочных эффектов на фоне применения КОК; дополнительный лечебный эффект при ГПЭ, ПМС, дисменорее, синдроме поликистозных яичников, миоме матки, аденомиозе, эндометриозе [24]. Наиболее подходящими для применения КОК в пролонгированном режиме являются не микродозированные, а низкодозированные КОК, которые лучше обеспечивают контроль цикла. Одним из эффективных комбинированных гормональных контрацептивов для использования в пролонгированном режиме является Линдинет 30, обеспечивающий надежный контроль цикла и хорошую переносимость. Линдинет содержит эстрогенный компонент – этинилэстрадиол и прогестин гестоден – производное 19-нортестостерона. Гестагенный компонент Линдинета 30 при приеме в пролонгированном режиме приводит к быстрой регрессии эндометрия в пролиферативной фазе с появлением преждевременной секреторной трансформации эндометриальных желез. Гестоден, входящий в состав Линдинета, также обладает слабым антиальдостероновым эффектом, что приводит к уменьшению частоты и выраженности эстрогензависимых побочных эффектов, связанных с задержкой жидкости (масталгии, увеличение массы тела). С учетом роли гиперэстрогении в генезе ГПЭ, а также того факта, что в основе противорецидивной терапии ГПЭ лежит механизм подавления эстрогенов яичниками, становится очевидной целесообразность применения пролонгированного режима КОК, так как при стандартном режиме приема в дни 7-дневного перерыва уровень эстрадиола достоверно повышается. J.Steinauer, A.Autry также считают, что использование пролонгированного режима приема КОК с целью лечения ГПЭ представляется более обоснованным, чем применение стандартной схемы [21]. Но следует иметь в виду, что пролонгированный режим приема КОК может сопровождаться кровотечениями прорыва, обусловленными особенностями нормальной реакции эндометрия на непрерывное введение прогестинов. В связи с чем необходимо разъяснить пациенткам о природе кровянистых выделений на фоне пролонгированного приема КОК [8, 9]. Таким образом, патогенетически обоснованный выбор терапии и режима приема медикаментозных средств при лечении больных ГПЭ позволяет существенно уменьшить частоту радикальных оперативных вмешательств и заболеваемость раком эндометрия. Пролонгированное применение КОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, – один из эффективных методов послеоперационного противорецидивного лечения гиперплазии эндометрия, обеспечивающий онкопротективное действие и нормальное состояние эндометрия при хорошей переносимости.