The role of oxidative stress in the formation of postmenopausal osteoporosis


Cite item

Full Text

Abstract

In the present review discusses the impact of oxidative stress on bone metabolism. Shows the importance of pro-oxidants in the physiology and pathology of bone remodelling. Key role oxidative stress begins to play in post-menopausal. This is due to a decrease in estrogen levels and the formation of involutional changes in the body, including bone metabolism. Furthermore, the article addresses the issues of antioxidant protection involved in maintaining bone homeostasis.

Full Text

К лимактерический период характеризуется инволю- ционными процессами, которые неизбежно приво- дят к метаболическим изменениям в организме женщины [12]. В последние годы большое число научных работ посвящено роли оксидативного (окислительного) стресса в формировании разных патологических процессов в ор- ганизме - ишемических нарушений, иммунных, метаболи- ческих, онкологических, воспалительных заболеваний [3, 4, 7, 10, 17]. Существуют публикации, описывающие влияние оксидативного стресса на формирование остео- пороза [20, 29, 32]. Понятие оксидативного стресса Термин «оксидативный стресс» ввел H.Sies в начале 90-х годов прошлого столетия, под ним понимается дисбаланс между прооксидантной и антиоксидантной системами. Прооксидантами являются так называемые активные формы кислорода (АФК, англ. reactive oxygen species). АФК - это собирательное понятие, объединяющее ряд со- единений, образованных восстановленной молекулой кис- лорода: супероксид анион-радикал, гидроксил-радикал, пе- роксид-радикал, синглетный радикал, гипохлорит, пере- кись водорода, озон. В физиологических условиях ряд представителей АФК - высокореактивные радикалы играют важное значение в разных функциях организма [11]. Так, свободные радикалы принимают участие в деятельности фагоцитов, микросо- мальном окислении чужеродных химических соединений, разрушении бактерий, иммунологически несовместимых, злокачественных клеток, играют значимую роль в течении воспалительного процесса [5]. АФК являются стимулято- рами клеточного апоптоза [40]. Кроме того, АФК, воздей- ствуя на остеокласты, участвуют в ремоделировании кост- ной ткани [37]. В то же время ряд эндо- и экзогенных факторов (таких как гипоксия, ксенобиотики, поллютанты, радиационное воздействие, интоксикация, инфекционные агенты) приводит к избыточности свободных радикалов, формируя ок- сидативный стресс. Проявлениями оксидативного стресса являются: активизирование процессов перекисного окис- ления липидов, инактивирование ферментов, окислитель- ная модификация белков и ДНК. Продуктами перекисного окисления липидов являются диеновые конъюгаты, мало- новый диальдегид, гидроперекиси, основания Шиффа [1]. Избыточность перечисленных продуктов способствует развитию разных патологических процессов и связанных с ними заболеваний [23]. Оксидативный стресс имеет важное значение в патоге- незе нарушений, связанных с климактерическим синдро- мом. В проведенном исследовании с участием 93 женщин постменопаузального периода [33] было показано, что ги- поэстрогения, возникающая после наступления мено- паузы, ассоциирована с повышением реактивности сво- бодных радикалов. В свою очередь, высокая активность свободных радикалов приводит к формированию метабо- лических нарушений. Результаты другого проспективного исследования свиде- тельствуют о прогностическом значении признаков окси- дативного стресса у женщин пременопаузального периода в формировании последующих климактерических рас- стройств [14]. Так, в основной группе (у женщин с климак- терическими расстройствами) изначально уровень показа- телей перекисного окисления липидов был достоверно выше, а уровень эндогенных антиоксидантов - каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) - ниже показателей конт- рольной группы. Механизмы воздействия АФК на резорбцию костной ткани Резорбция костной ткани, индуцируемая остеокластами, в норме является неотъемлемой частью обновления (ремо- делирования) кости. АФК через взаимодействие с лигандом рецептора-активатора ядерного транскрипционного фак- тора каппа В (receptor activator of NF-kappa B ligand - RANKL) принимают непосредственное участие в диффе- ренцировке гемопоэтических клеток, способствуя форми- рованию остеокластов [41]. В настоящее время RANKL отво- дится важное значение в резорбтивных процессах [27]. RANKL экспрессируется в разных клетках, включая остео- бласты и остеокласты. В исследованиях было показано, что RANKL способствует увеличению количества остеокластов, вследствие чего развиваются остеопороз и гиперкальцие- мия [24, 36]. В течение репродуктивного периода у женщины суще- ствует баланс между костеобразованием и резорбцией костной ткани. В то же время неконтролируемое течение оксидативного стресса может приводить к преобладанию резорбтивных процессов и формированию остеопороза. В проведенных исследованиях были получены данные об усилении резорбции костной ткани у крыс при воздействии ряда поллютантов, что способствовало формированию ос- теопороза [8, 9]. При этом выявлено достоверное повыше- ние уровня образования АФК и усиление свободноради- кальных процессов при длительном воздействии поллю- тантов. Кроме того, были снижены показатели антиокси- дантной системы, отмечалось уменьшение уровня эстра- диола у самок крыс. Уровень продукции эстрогенов играет важную роль в костном метаболизме. Эстрогены, начиная с пубертатного возраста, оказывают значимое влияние на формирование скелета, стимулируя рост кости, способствуя наступлению пика костной массы к 20-30-летнему возрасту и поддержи- вая костный гомеостаз вплоть до периода менопаузы. На- растающий дефицит эстрогенов в климактерическом пе- риоде приводит к уменьшению костной массы, в результате чего возникает остеопороз. Влияние эстрогенов на метабо- лизм костной ткани осуществляется за счет воздействия на эстрогеновые рецепторы, что приводит к пролиферации остеобластов, подавлению активности остеокластов и, как следствие, снижению резорбтивных процессов. Эстрогены блокируют синтез ряда интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α, RANKL, которые обладают акти- вирующим действием на остеокласты [16]. При этом важ- ную роль во взаимодействии указанных агентов играют АФК [19, 22, 31, 35, 38]. Стероидные гормоны, включая и эстрогены, обладают антиоксидантной активностью [1]. В связи с этим гипо- эстрогения, связанная с менопаузой, овариоэктомией либо гипогонадизмом другой этиологии, неизбежно приводит к формированию оксидативного стресса и, как следствие, развитию остеопороза. Методы определения АФК С целью исследования реакций с участием АФК используют методы электронного парамагнитного резонанса и хемилюминесценции [2, 5, 39]. Электронный парамагнитный резонанс позволяет вы- являть АФК, однако в биологических системах данный ме- тод демонстрирует невысокую чувствительность. Чем бо- лее активен свободный радикал, тем сложнее его выявить методом электронного парамагнитного резонанса. Кроме того, настоящий метод является достаточно затратным [13]. В отличие от электронного парамагнитного резонанса метод хемилюминесценции обладает достаточной чув- ствительностью к определению свободных радикалов. Очень важно, что метод хемилюминесценции не зависит от реактивности радикалов, поэтому способен регистри- ровать даже самые активные радикалы, концентрация которых очень низкая [2]. Антиоксидантная (антиокислительная) система В противовес прооксидантным агентам существует анти- оксидантная (антиокислительная) система, основной зада- чей которой является предотвращение патологических процессов, связанных с оксидативным стрессом. Анти- оксиданты условно можно разделить на ферментные (глу- татионпероксидаза, СОД, каталаза, глутатионредуктаза) и низкомолекулярные (аскорбиновая кислота, токоферолы, ретинолы, флавоноиды, мочевая кислота, билирубин). Не- которые авторы к веществам с антиоксидантным дей- ствием относят стероидные гормоны (в том числе и эстро- гены) [1, 26]. Перечисленные вещества предотвращают из- быточное образование АФК и продуктов перекисного окисления липидов [1]. Среди представителей фермента СОД наиболее актив- ными считаются медь- и цинксодержащие СОД. СОД пере- водит супероксидные радикалы в менее активную гидропе- рекись, а также является важным компонентом антиокси- дантной защиты организма. В работе A.Behfar (2008 г.) было определено, что при остеопорозе уровень СОД достоверно повышается. В исследовании с участием 192 женщин была выявлена зависимость между уровнем СОД плазмы крови и показателями минеральной плотности кости [20]. Данный факт свидетельствует о напряжении антиоксидантной си- стемы в процессе формирования остеопоротических изме- нений, которые сопряжены с высокой активностью свобод- ных радикалов. Поскольку в состав одной из изоформ СОД входит цинк, его дефицит приводит к подавлению антиоксидантной за- щиты СОД [29]. Глутатионпероксидаза (ГлП) способствует восстановле- нию гидроперекиси в воду. Выделяют селенсодержащую ГлП - ГлП-I, участвующую в процессах инициирования АФК, и ГлП-II, которая не содержит селен. Последняя изо- форма фермента играет важную роль в разложении гидро- перекиси липидов. Таким образом, эффективность анти- оксидантной активности ГлП отчасти зависит от поступле- ния селена в организм [15]. Фермент каталаза содержится практически во всех тка- нях организма, способствуя переходу гидроперекиси в воду. B.Jannata и соавт. (2010 г.) в проведенном исследова- нии (n=138) отметили снижение активности каталазы у женщин с низкой минеральной плотностью кости [25]. В экспериментах была выявлена обратная зависимость между активностью ГлП, каталазы и прооксидантами (гид- роперекисью, диеновыми конъюгатами) [6]. Среди неферментных низкомолекулярных антиоксидан- тов важную роль в коррекции оксидативного стресса иг- рают аскорбиновая кислота, токоферолы, ретинолы. В исследовании D.Maggio (n=75) было показано, что де- фицит аскорбиновой кислоты, α-токоферола, ретинола ас- социирован со снижением костной массы и развитием ос- теопороза [28]. Кроме того, было выявлено снижение уровня малоно- вого диальдегида при введении в организм аскорбиновой кислоты, α-токоферола, что положительно сказывалось на показателях костного метаболизма у пациентов с остеопо- розом [30, 34]. В созданной модели менопаузы у крыс путем билатераль- ной овариоэктомии назначение ретинола в течение 30-дневного периода способствовало коррекции показате- лей оксидативного стресса [21]. В клинической практике использование антиоксидант- ных препаратов нашло широкое применение. Комплекс витаминов и минералов Селцинк® Плюс включает не- сколько антиоксидантных веществ, что повышает эффек- тивность и комплаентность препарата в коррекции окси- дативного стресса у женщин постменопаузального пе- риода. В состав комплекса Селцинк® Плюс входит аскорби- новая кислота, α-токоферол, β-каротин, цинк и селен. Пре- имуществами данного комплекса является содержание в составе как неферментных низкомолекулярных антиокси- дантов (аскорбиновой кислоты, α-токоферола, β-каро- тина), так и микроэлементов цинка и селена, входящих в состав СОД и ГлП. В результате этого осуществляется ком- плексное антиокислительное воздействие. Таким образом, оксидативный стресс играет важную роль в процессе формирования постменопаузального ос- теопороза. В связи с этим наряду с основной линией анти- резорбтивных препаратов имеет смысл применять ком- плексы, содержащие антиоксидативные компоненты, с це- лью коррекции оксидативного стресса и регулирования костного гомеостаза.
×

References

  1. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина, 1989.
  2. Владимиров Ю.А., Проскурнина Е.В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция. Успехи биологической химии. Т. 49. 2009; с. 341-88.
  3. Воронцова Н.Л., Богданов М.В., Головкин А.С. и др. Динамика показателей окислительного стресса в крови больных ишемической болезнью сердца до и после коронарного шунтирования. Бюл. сиб. медицины. 2012; 4: 13-7.
  4. Горожанская Э.Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях. Клин. лаб. диагностика. 2010; 6: 28-41.
  5. Донцов В.И., Крутько В.Н., Мрикаев Б.М., Уханов С.В. Активные формы кислорода как система: значение в физиологии, патологии и естественном старении. В кн.: Труды ИСА РАН. Т. 19. 2006; с. 50-69.
  6. Каган В.Е., Савов В.М., Диденко В.В. и др. Бюл. эксперим. биологии. 1984; 6: 664-6.
  7. Камбачокова З.А. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных рецидивирующим генитальным герпесом. Журн. инфектологии. 2011; 3 (2): 63-7.
  8. Камилов Ф.Х., Бикметова Э.Р., Меньшикова И.А. и др. Особенности метаболизма костной ткани крыс при длительной интоксикации дихлорэтаном. Материалы 7-й международной научно - практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». Астраханский мед. журн. 2010; 1: 245-7.
  9. Камилов Ф.Х., Иванова Г.В., Фаршатова Е.Р. и др. Ремоделирование костной ткани при действии хлорпроизводных алифатических углеводородов. Материалы Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Связь заболевания с профессией с позиций доказательной медицины». Казань, 2011; с. 274-6.
  10. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Успехи соврем. биологии. 1990; 110 (1 (4)): 20-33.
  11. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита. Соросовский образовательный журн. 1999; 1: 2-7.
  12. Медицина климактерия. Под ред. В.П.Сметник. Ярославль: Литера, 2006.
  13. Осипов А.Н., Савов В.М., Яхъяев А.В. и др. Биофизика. Т. 29. 1984; 4: 533-6.
  14. Подгорнова Н.А., Гречканев Г.О. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты как прогностический критерий тяжести течения климактерического синдрома. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2010; 2: 13-5.
  15. Тутельян В.А., Княжев В.А., Хотимченко С.А. и др. Селен в организме человека: метаболизм, антиоксидантные свойства, роль в канцерогенезе. М.: Изд - во РАМН, 2002.
  16. Чечина О.Е., Биктасова А.К., Сазонова Е.В. и др. Роль цитокинов в редокс - зависимой регуляции апоптоза. Бюл. сиб. медицины. 2009; 2: 67-72.
  17. Шепелев А.П., Корниенко И.В., Шестопалов А.В. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней. Вопр. мед. химии. 2000; 46 (2): 110-6.
  18. Altindag Z, Erel O, Soran N et al. Total oxidative/anti - oxidative status and relation to bone mineral density in osteoporosis. Rheumatol Int 2008; 28: 317-21.
  19. Arnal J.F et al. Ethinylestradiol does not enhance the expression of nitric oxide synthase in bovine endothelial cells but increases the release of bioactive nitric oxide by inhibiting superoxide anion production. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 4108-13.
  20. Behfar A.A, Sadeghi N, Oveisi M.R et al. The plasma antioxidant activity of superoxide dismutase enzyme in osteoporosis. Acta Medica Iranica 2008; 46 (6): 441-6.
  21. Behr G.A, Schnorr C.E, Moreira J.C. Increased blood oxidative stress in experimental menopauserat - model: theeffect of vitamin A lowdose supplementation upon antioxidant status in bilateral ovariec - tomized rats. Fundam Clin Pharmacol 2012; 26: 235-49.
  22. Grassi F, Robbie-Ryan M, Oian W et al. Oxidative stress induced dendritic cell - dependent T cell activation. A novel mechanism by which estrogen deficiency causes bone loss. J Bone Miner Res 2005; 20: S37.
  23. Harman D. Ann N.Y. Acad Sci 1994; 717: 257-66.
  24. Horowitz M.C, Xi Y, Wilson K, Kacena M.A. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of the TNF family of receptors and ligands. Cytokine Growth Factor Rev 2001; 12: 9-18.
  25. Jannata B, Oveisib M-R, Sadeghib N et al. The erythrocyte catalase enzyme activity in Iranian osteoporotic women. Iranian J Pharmaceutical Sci Winter 2010; 6 (1): 19-24.
  26. Lean J.M, Davies J.T, Fuller K et al. A crucial role for thiol antioxidants in estrogen - deficiency bone loss. J Clin Invest 2003; 112 (6): 915-23.
  27. Kong Y.Y, Yoshida H, Sarosi I et al. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph node organogenesis. Nature 1999; 397: 315-23.
  28. Maggio D, Barabani M, Pierandrei M et al. Marked decrease in plasma antioxidants in aged osteoporotic women: Results of a cross - sectional study. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (4): 1523-7.
  29. Smietana M.J, Arruda E.M, Faulkner J.A et al. Reactive oxygen species on bone mineral density and mechanics in Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1) knockout mice. Biochem Biophys Res Commun 2010; 403 (1): 149-53.
  30. Muray R.K, Keeley F.W. Structure and function of lipid soluble vitamins. In: Murray R.K, Granner D.K, Mayes P.A, Rodwell V.W. Harper’s biochemistry. 25th ed. Lange medical Books, Stamford, Connecticut Mc Graw Hill, 2000; p. 648-50.
  31. Sack M.N, Rader D.J, Cannon R.O. Oestrogen and inhibition of oxidation of low - density lipoproteins in postmenopausal women. Lancet 1994; 343: 269-70.
  32. Sanchez-Rodriguez M.A, Ruiz-Ramos M, Correa-Munoz E, Mendoza-Nunez V.M. Oxidative stress as a risk factor for osteoporosis in elderly Mexicans as characterized by antioxidant enzymes. BMC Musculoskelet Disord 2007; 19: 124.
  33. Sanches-Rodriguez M.A, Zacarias-Flores M, Arronte-Rosales A. Menopause as risk factor for oxidative stress. Menopause 2012; 19: 361-7.
  34. Chavan S.N, More U, Mulgund S et al. Effect of supplementation of vitamin C and E on oxidative stress in osteoporosis. Indian J Clin Biochem 2007; 22 (2): 101-5.
  35. Sawada H et al. Mechanisms of antiapoptotic effects of estrogens in nigral dopaminergic neurons. FASEB J 2000; 14: 1202-14.
  36. Roux S, Orcel P. Bone loss Factors that regulate osteoclast differentiation: an update. Arthritis Res 2000; 2: 451-6.
  37. Srinivasan S, Koenigstein A, Joseph J et al. Role of Mitochondrial Reactive Oxygen Species in Osteoclast Differentiation. Ann NY Acad Sci 2010; 1192 (1): 245-52.
  38. Sudoh N et al. Estrogen prevents oxidative stress - induced endothelial cell apoptosis in rats. Circulation 2001; 103: 724-9.
  39. Valgimigli L, Pedulli G.F, Paolini M. Free Radic Biol Med 2001; 31 (6): 708-16.
  40. Wiseman H, Halliwell B. Biochem J 1996; 313 (1): 17-29.
  41. Xu Y, Morse L.R, Bezerra da Silva R.A et al. PAMM: A Redox Regulatory Protein That Modulates Osteoclast Differentiation. Antioxid Redox Signal; 13: 27-37.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies