New ways in therapy of abnormal uterine bleedings related to adenomyosis

Full Text

К омбинированные оральные контрацептивы (КОК) - широко используемая форма контроля рождаемости благодаря контрацептивной эффективности и хорошей переносимости [1]. Достоверно установлено, что гормональные компоненты КОК оказывают разное воздействие на гемостаз, вызванное скорее типом и дозой эстрогена, чем гестагенным компо- . Один из современных гестагенных компонентов КОК - диеногест, помимо контрацептивного, оказывающий на эндометрий мощное антипролифератив- ное действие, обладающий хорошей переносимостью и ми- нимальным риском развития побочных эффектов при дли- тельном применении [2, 3]. Появление этого гестагена в виде самостоятельного препарата открыло новую веху в терапии эндометриоза, преимущественно его болевых проявлений [2, 3]. Кроме того, гестагены, вызывая децидуализацию эндомет- рия, при регулярном приеме обратимо подавляют пролифе- рацию эндометрия, вызывая аменорею, что позволяет эф- фективно использовать их в терапии аномальных маточных кровотечений (АМК), в основе которых лежит аденомиоз или гиперпластические процессы эндометрия (АМК-А, АМК-Р) [4-6]. Снижение объема менструальной кровопотери под влиянием гестагенов обусловлено подавлением избыточной пролиферации эндометрия, установлена и взаимосвязь между интенсивностью болевых ощущений, менструальной кровопотерей и степенью выраженности аденомиоза. нентом [5, 7, 8]. Доказана эффективность антифибринолитических средств, в частности транексамовой кислоты, в снижении объема менструальной кровопотери [7, 9-14]. На сегодняшний день эффективность диеногеста при преиму- щественно метроррагических проявлениях аденомиоза, а также при других видах патологии, приводящих к повыше- нию объема менструальной кровопотери, не изучена. Целью настоящего исследования было сравнение эффективности противорецидивной терапии диеногест- содержащим низкодозированным КОК, диеногестом и ан- тифибринолитиком (транексамовая кислота) в отношении изменения профиля менструальных кровотечений у жен- щин с аденомиозом при АМК, приводящих к повышению объема менструальной кровопотери и анемии. Материалы и методы Рандомизированное открытое исследование с контро- лем активного приема препаратов проводилось в Санкт- Петербургском НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе в Таблица 1. Первичные показатели коагулограммы в группах сравнения в начале терапии и на 7-е сутки Измеряемый параметр гемостаза 1-я группа 2-я группа 3-я группа D-димер [0-500 нг/мл] 234,0±86,7 (282,6±45,1) 240,4±112,8 (300,4±20,2) 197,3±94,9 (244,5±55,3) Протромбиновый индекс - фактор II [70-120%] 142,1±32,4 (164,4±18,7) 136,6±44,18 (155,3±22,9) 122,0±38,8 (182,5±20,3) Фибриноген, г/л 4,2±1,1 (5,5±0,6) 3,6±0,8 (4,2±0,2) 4,1±0,9 (5,7±0,3) Примечание. В круглых скобках указаны параметры на 7-е сутки. Достоверных отличий в группах в 1-е сутки после введения в протокол не выявлено. 2012-2013 гг. План исследования был выбран с соблюде- нием требований Европейского комитета по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения, предназначенных для применения у человека (CHMP) [EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1]. Протокол иссле- дования был утвержден местным этическим комитетом. Все пациентки первично госпитализированы в НИИ ско- рой помощи им. И.И.Джанелидзе с синдромальным диагно- зом АМК. Всем им были выполнены ультразвуковое иссле- дование органов малого таза, гистероскопия и кюретаж по- лости матки, пункционная биопсия миометрия. У всех жен- щин был гистологически подтвержден диагноз «адено- миоз». После получения результатов гистологического ис- следования были назначены следующие препараты: 1-й группе - трехфазный КОК (эстрадиола валерат + диеногест согласно инструкции по применению); 2-й группе - диеногест (2 мг/сут); 3-й группе - транексамовая кислота в таблетированной форме (1000 мг/сут в течение 5 первых дней менстру- ального цикла - МЦ). Критерии включения: возраст 18-50 лет; наличие аденомиоза; наличие анемии (гемоглобин менее 120 г/л). Критерии исключения: наличие субмукозных узлов лейомиомы; гиперплазия эндометрия; атипическая гиперплазия; злокачественная трансформация эндометрия; прием антикоагулянтов, антиагрегантов; врожденные и приобретенные коагулопатии; беременность. В исследование не включались женщины при наличии лактации; менее трех МЦ после рождения ребенка, аборта или лактации; известная повышенная чувствительность к компонентам исследуемых препаратов; известные заболе- вания или состояния, которые могли привести к изменению всасывания, излишнему накоплению, нарушению обмена веществ или измененному выведению исследуемых препа- ратов; любые известные серьезные системные заболевания, которые могут влиять на проведение исследования или ин- терпретацию его результатов; неконтролируемые наруше- ния функции щитовидной железы; клинически значимая депрессия; значения лабораторных показателей, выходя- щих за допустимые пределы при скрининге; операции, за- планированные на период исследования; болезни печени; заболевания сосудов и обмена веществ или факторы, кото- рые вызывают предрасположение к заболеваниям сосудов и обмена веществ; серповидноклеточная анемия; известные или подозреваемые злокачественные онкологические забо- левания; злоупотребление алкоголем, наркотиками или ле- карственными препаратами; прием запрещенных сочетан- ных препаратов; прием гормональных препаратов до на- чала приема препаратов (в том числе оральное, трансдер- мальное, внутриматочное или интравагинальное введение) в течение двух циклов до начала приема препаратов. Объем кровопотери оценивали методом взвешивания использованных женщиной за период менструации про- кладок и/или тампонов. Всем пациенткам терапию начинали в сроки от 5 до 15 сут после получения гистологического заключения. Группы были идентичны по числу наблюдаемых, среднему возрасту и социальному статусу. Средний возраст женщин в выборке составил 32,5 года, а средний индекс массы тела - 22,3 кг/м2. Пятнадцать (25%) женщин применяли оральные контрацептивы не менее чем полгода до исследования. Де- вять (15%) пациенток сообщили, что ранее не использовали никаких методов контрацепции. Вся выборка пациенток с аденомиозом, болевым синдро- мом и метроррагией была разделена на три равночислен- ные группы. Женщины были проинструктированы о на- чале приема гормональных таблеток в первый день МЦ. Транексамовую кислоту назначали за сутки до предпола- гаемой даты начала менструации. Прием таблеток записы- вали с помощью дневниковых карточек. В случае пропуска женщины должны были принимать пропущенные таблетки, как только вспоминали об этом, не позже следующего времени приема. Для каждого курса приема, если пропускалось больше 1 таблетки, нужно было использовать только самую последнюю из пропущенных (т.е. одну за предшествующий день). Безопасность оценивалась с помощью регистрации раз- вития побочных эффектов, затрудняющих продолжение лечения, а также общих физических и гинекологических обследований (включая основные показатели состояния организма, пальпацию молочных желез, трансвагинальное ультразвуковое исследование и мазок с шейки майки на ци- тологию), выполненных при скрининге. Показатели свертывающей системы крови оценивали в первый день начала гормонотерапии или приема анти- фибринолитиков, через 7 сут, затем в интервале 70-90 сут и далее через 6 мес после введения в протокол. Оценивали: протромбин, D-димер, фибриноген, фактор VII, VIII, анти- тромбин III, активность протеинов C, S. Учитывая начало терапии не ранее чем через 10-14 дней после оператив- ного вмешательства, влияние операционной травмы на си- стему гемостаза не рассматривалось. Оценка болевого синдрома была проведена по визуаль- ной аналоговой шкале. Клинические характеристики и различия исследуемых групп оценивали с использованием критерия 2. Различия в оценках достоверности проанализированы с использова- нием критерия Манна-Уитни. Уровень статистической до- стоверности оценивали при p<0,05. Статистический анализ проведен с использованием пакета программ Statistica 10. Результаты Скрининг проведен 60 женщинам в соответствии с кри- териями выбора для включения в исследование. Среди всей выборки наблюдения только 1 (5%) пациентка в 1-й группе была вынуждена прекратить прием препарата ввиду раз- вившихся нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта - ЖКТ (постоянная тошнота), 1 (5%) пациентка во 2-й группе - вследствие постоянных мажущих кровяни- стых выделений, несмотря на то что препарат с диеноге- стом 2 мг обеспечил достаточное снижение объема крово- потери и нормализацию уровня гемоглобина, и 2 (10%) па- циентки в 3-й группе - по причине угрожающего тромбоза поверхностных вен голеней во время приема транексамо- вой кислоты (различия недостоверны, p>0,05). Во время исследования первичные значения показателей гемостаза не имели достоверных отличий в группах сравнения. Данные показатели характеризовали незначи- тельные гипокоагуляционные нарушения, характерные для АМК (табл. 1). Абсолютные значения D-димера после приема антифибринолитиков были несколько ниже по сравнению с 1 и 2-й группами (197,3 нг/мл, что, видимо, го- ворит о более низкой скорости распада полимерносвязан- ного фибрина. На 7-е сутки терапии изменения показателей коагуло- граммы были достоверны во всех группах в сравнении с 1-ми сутками терапии. Так, наибольший рост D-димера от- мечен во 2-й группе, а значимое увеличение протромбина наблюдалось в 3-й группе (до 182,5%, p<0,05). Рост фибри- ногена был более выражен в 1 и 3-й группах и в меньшей степени - во 2-й. Таблица 2. Показатели коагулограммы в группах сравнения на 7-е сутки после введения в протокол, а также через 6 мес Измеряемый параметр гемостаза 1-я группа 2-я группа 3-я группа Фактор VII (VIIc) [70-120%] 100,7±19,2* 102,2±8,5* 90,2±15,2 117,2±18,2* 106,3±17,5* 92,2±13,1 Фактор VIII (VIIIc) [70-150%] 82,3±18,3 86,6±9,8 90,3±11,8 91,9±9,6 90,9±10,2 88,6±11,1 Активность протеина С [70-150%] 126,6±13,2* 110,8±14,2* 112,2±14,6 110,0±11,4* 99,8±12,9* 114,5±8,1 Активность протеина S [52-118%] 112,0±14,7 106,1±9,9 99,3±7,7** 101,3±9,7 93,2±11,6 101,1±10,3 Примечание. Первое значение - параметр на 70-90-е сутки, второе - через 6 мес; *p<0,01; **в сравнении с показателями 1 и 2-й групп, p<0,001. Изучение динамики изменения прокоагуляционных маркеров в ходе длительного приема препаратов в течение 2 и более месяцев показало, что именно гормонсодержа- щие препараты при длительном приеме оказывают досто- верное влияние на ингибицию антикоагуляционных пара- метров (активность протеинов С и S) в отличие от анти- фибринолитика. Интересно, что улучшение показателей гемостаза было достоверно как при приеме комбиниро- ванного эстроген-гестагенного препарата, так и при приеме диеногеста. Был отмечен достоверный рост актив- ности фактора VII при приеме КОК с диеногестом и моно- препарата диеногеста к 6-му месяцу, а также достоверное снижение активности протеинов С и S через полгода после начала приема даже в сравнении с параметрами через 2 мес после введения в протокол (табл. 2). Интересно, что соот- ветствующие параметры системы гемостаза при приеме транексамовой кислоты не претерпевали динамического изменения, хотя нами отмечены изначально более низкие показатели активности протеина S в сравнении с 1 и 2-й группами (99,3±7,7%) в 3-й группе. В ходе исследования под гемостатическими эффектами мы подразумевали не только изменение параметров коагу- ляционного звена гемостаза, но и результат гормонального действия препаратов на эндометрий, вызывающий амено- рею или снижение объема менструальной кровопотери. Анализ влияния препаратов на МЦ показал, что 12 женщин в 1-й группе отметили объективное снижение объема кро- вопотери, измеренное путем взвешивания использованных за время менструации прокладок (60%), что было досто- верно меньше, чем во 2-й группе, где аменорея развилась у 10 пациенток и у 7 характер менструации изменил цикли- ческий режим на периодические скудные кровянистые вы- деления (17, или 85%; р<0,001). В 3-й группе аменорея не развилась ни в одном случае, а субъективное снижение объема кровопотери отмечено у 10 (50%) участниц иссле- дования. Таким образом, в течение 6 мес терапии у 14 (73,7%) из 19 женщин 1-й группы мы наблюдали восста- новление нормального уровня гемоглобина, во 2-й группе эффект достигнут у 17 (89,5%) пациенток, что достоверно выше (р<0,001), и в 3-й группе - у 9 из 18 (50%). Важным терапевтическим фактором в пользу монопре- парата диеногеста явилось то, что непрерывное его на- значение вызывало уменьшение толщины эндометрия до 2-3 мм (при сонографическом исследовании в сроки не ранее чем через 60 сут после включения в протокол), а прием КОК с диеногестом или транексамовой кислотой не приводил к преходящим атрофическим процессам эндо- метрия. В то же время необходимо углубленное исследова- ние, направленное на изучение морфологических измене- ний в очагах аденомиоза и функциональном слое эндомет- рия при монотерапии диеногестом. Учитывая 6-месячную продолжительность терапии в на- шем исследовании и то, что прием препаратов во всех группах при достижении положительного клинического эффекта рекомендован для продления курса терапии, пере- носимость - один из важных факторов приемлемости. Так, только 4 (6,7%) женщины в нашем исследовании были вы- нуждены прекратить прием, при этом переносимость всех препаратов отмечена как хорошая. В 1-й группе у 2 (10%) пациенток отмечалась периодическая головная боль и у 1 - периодические незначительные признаки дисфункции ЖКТ, описываемые как «дискомфорт на голодный желу- док». Во 2-й группе данных эффектов не отмечено, однако, несмотря на то что у всех пациенток достигнуты нормали- зация уровня гемоглобина и ликвидация анемии, периоди- ческие мажущие кровянистые выделения наблюдались у 4 (20%) из 20 пациенток. Во время приема препарата со стороны органов ЖКТ в 3-й группе у 5 (25%) пациенток от- мечен периодический субъективный дискомфорт, прохо- дящий самостоятельно после окончания 5-дневного курса лечения, однако угрожающий тромбоз поверхностных вен голеней был причиной отмены препарата у 2 (10%) жен- щин через 3 мес от начала курсовой терапии. До начала лечения все пациентки оценивали болевой син- дром по визуальной аналоговой шкале как 61,5±9,3 мм. К окончанию курсов лечения в 1-й группе отмечено улучше- ние состояния пациенток - 35,83±6,2 мм (р<0,05). Во 2-й группе отмечено значительное уменьшение болевого син- дрома - 19,65±4,1 мм (р<0,05), в то время как в 3-й группе со- стояние пациенток осталось практически без изменений - 59,4±9,8 мм (р<0,05). Обсуждение Результаты исследования показывают, что трехфазный КОК воздействует на гемостатические параметры анало- гично монопрепарату диеногеста. Общепринято, что воз- действие КОК на свертывание и фибринолиз зависит в ос- новном от эстрогенового компонента, его дозировки в препарате. Эстрадиола валерат обладает гораздо меньшей, чем этинилэстрадиол, способностью индуцировать синтез белков гемостаза в печени, как показано в клинических ис- следованиях, которые оценивали ангиотензиноген и гемо- статические параметры. Однако изменения, наблюдаемые с КОК, отражают не только влияние эстрогенового, но и прогестагенового компонента. В нашем исследовании до- казано, что монотерапия диеногестом, как и сочетание диеногеста с эстрадиола валератом, приводили к измене- нию параметров гемостазиограммы при их длительном приеме, выражающемся в увеличении активности фактора свертывания VII и достоверном снижении активности про- теинов С и S через полгода терапии. В нашем исследовании подтверждено влияние диеноге- ста на болевой синдром, сопровождающий аденомиоз, что коррелирует с данными крупных рандомизированных международных исследований. Безусловно, диеногест, вхо- дящий в состав КОК с эстрадиола валератом, также доста- точно эффективно устраняет менструальную боль. Выводы На основании проведенного исследования можно утвер- ждать, что монопрепарат диеногеста 2 мг является не только признанным препаратом для лечения болевых про- явлений аденомиоза, но и достаточно эффективным сред- ством, приводящим к снижению объема менструальной кровопотери при АМК, связанных с аденомиозом. Приме- нение диеногеста в дозе 2 мг - эффективный метод фарма- котерапии повышенного объема менструальной кровопо- тери при аденомиозе, а его эффективность выше антифиб- ринолитика (транексамовой кислоты) или КОК с диеноге- стом (ликвидация анемии наблюдается у 89,5% пациенток). Это закономерно, так как трехфазный КОК с диеногестом изучен и зарегистрирован для лечения обильных менструальных кровотечений, не обусловленных органическими причинами, а транексамовая кислота обладает симптома- тическим действием. Наиболее значимым побочным эф- фектом монопрепарата диеногеста являются нерегулярные мажущие кровянистые выделения, которые не приводят к рецидиву АМК или повторному снижению уровня гемогло- бина и не требуют отмены препарата.

About the authors

N N Rukhliada

I.I.Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergency Medicine

192242, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Budapeshtskaia, d. 3

E I Biriukova

I.I.Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergency Medicine

Email: 28121973spb@mail.ru
192242, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Budapeshtskaia, d. 3

M A Melnikova

I.I.Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergency Medicine

192242, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Budapeshtskaia, d. 3

D M Gasimova

I.I.Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergency Medicine

192242, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Budapeshtskaia, d. 3

References

Supplementary files