New ways in therapy of abnormal uterine bleedings related to adenomyosis

Abstract

The purpose of research was a comparison of the effect of a three-phase combined oral contraceptive (COC) containing estradiol valerate and dienogest in dynamic mode and single agent containing dienogest, to reduce menstrual blood loss on the background of adenomyosis.Materials and methods. Women aged 18-50 years, with a diagnosis of adenomyosis and pain hospitalized for abnormal uterine bleeding. Hysteroscopy and curettage of the uterus were performed on all the patientsw. After discharge, and the results of histological examination, patients of group 1 (no need of hormonal contraception), dienogest monotherapy was administered at a dose of 2 mg per day continuously for 6 months. Group 2 patients (who needed effective contraception) were administered three-phase COCs containing estradiol valerate and dienogest (2 days 3 mg estradiol valerate, 5 days estradiol valerate 2 mg/2 mg dienogest, 17 days estradiol valerate 2 mg/3 mg dienogest, 2 day 1 mg estradiol valerate and 2 days of placebo); 3 groip patients (not need for contraception) were treated with antifibrinolytic drug tranexamic acid at a dose of 1000 mg per day orally. Evaluates the performance of blood coagulation.Conclusions. Against the background of monotherapy a significant and reliable reduction of menstrual blood loss and the severity of pain was shown that demonstrates its effectiveness in the treatment of abnormal uterine bleeding associated with adenomyosis.

Full Text

К омбинированные оральные контрацептивы (КОК) - широко используемая форма контроля рождаемости благодаря контрацептивной эффективности и хорошей переносимости [1]. Достоверно установлено, что гормональные компоненты КОК оказывают разное воздействие на гемостаз, вызванное скорее типом и дозой эстрогена, чем гестагенным компо- . Один из современных гестагенных компонентов КОК - диеногест, помимо контрацептивного, оказывающий на эндометрий мощное антипролифератив- ное действие, обладающий хорошей переносимостью и ми- нимальным риском развития побочных эффектов при дли- тельном применении [2, 3]. Появление этого гестагена в виде самостоятельного препарата открыло новую веху в терапии эндометриоза, преимущественно его болевых проявлений [2, 3]. Кроме того, гестагены, вызывая децидуализацию эндомет- рия, при регулярном приеме обратимо подавляют пролифе- рацию эндометрия, вызывая аменорею, что позволяет эф- фективно использовать их в терапии аномальных маточных кровотечений (АМК), в основе которых лежит аденомиоз или гиперпластические процессы эндометрия (АМК-А, АМК-Р) [4-6]. Снижение объема менструальной кровопотери под влиянием гестагенов обусловлено подавлением избыточной пролиферации эндометрия, установлена и взаимосвязь между интенсивностью болевых ощущений, менструальной кровопотерей и степенью выраженности аденомиоза. нентом [5, 7, 8]. Доказана эффективность антифибринолитических средств, в частности транексамовой кислоты, в снижении объема менструальной кровопотери [7, 9-14]. На сегодняшний день эффективность диеногеста при преиму- щественно метроррагических проявлениях аденомиоза, а также при других видах патологии, приводящих к повыше- нию объема менструальной кровопотери, не изучена. Целью настоящего исследования было сравнение эффективности противорецидивной терапии диеногест- содержащим низкодозированным КОК, диеногестом и ан- тифибринолитиком (транексамовая кислота) в отношении изменения профиля менструальных кровотечений у жен- щин с аденомиозом при АМК, приводящих к повышению объема менструальной кровопотери и анемии. Материалы и методы Рандомизированное открытое исследование с контро- лем активного приема препаратов проводилось в Санкт- Петербургском НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе в Таблица 1. Первичные показатели коагулограммы в группах сравнения в начале терапии и на 7-е сутки Измеряемый параметр гемостаза 1-я группа 2-я группа 3-я группа D-димер [0-500 нг/мл] 234,0±86,7 (282,6±45,1) 240,4±112,8 (300,4±20,2) 197,3±94,9 (244,5±55,3) Протромбиновый индекс - фактор II [70-120%] 142,1±32,4 (164,4±18,7) 136,6±44,18 (155,3±22,9) 122,0±38,8 (182,5±20,3) Фибриноген, г/л 4,2±1,1 (5,5±0,6) 3,6±0,8 (4,2±0,2) 4,1±0,9 (5,7±0,3) Примечание. В круглых скобках указаны параметры на 7-е сутки. Достоверных отличий в группах в 1-е сутки после введения в протокол не выявлено. 2012-2013 гг. План исследования был выбран с соблюде- нием требований Европейского комитета по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения, предназначенных для применения у человека (CHMP) [EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1]. Протокол иссле- дования был утвержден местным этическим комитетом. Все пациентки первично госпитализированы в НИИ ско- рой помощи им. И.И.Джанелидзе с синдромальным диагно- зом АМК. Всем им были выполнены ультразвуковое иссле- дование органов малого таза, гистероскопия и кюретаж по- лости матки, пункционная биопсия миометрия. У всех жен- щин был гистологически подтвержден диагноз «адено- миоз». После получения результатов гистологического ис- следования были назначены следующие препараты: 1-й группе - трехфазный КОК (эстрадиола валерат + диеногест согласно инструкции по применению); 2-й группе - диеногест (2 мг/сут); 3-й группе - транексамовая кислота в таблетированной форме (1000 мг/сут в течение 5 первых дней менстру- ального цикла - МЦ). Критерии включения: возраст 18-50 лет; наличие аденомиоза; наличие анемии (гемоглобин менее 120 г/л). Критерии исключения: наличие субмукозных узлов лейомиомы; гиперплазия эндометрия; атипическая гиперплазия; злокачественная трансформация эндометрия; прием антикоагулянтов, антиагрегантов; врожденные и приобретенные коагулопатии; беременность. В исследование не включались женщины при наличии лактации; менее трех МЦ после рождения ребенка, аборта или лактации; известная повышенная чувствительность к компонентам исследуемых препаратов; известные заболе- вания или состояния, которые могли привести к изменению всасывания, излишнему накоплению, нарушению обмена веществ или измененному выведению исследуемых препа- ратов; любые известные серьезные системные заболевания, которые могут влиять на проведение исследования или ин- терпретацию его результатов; неконтролируемые наруше- ния функции щитовидной железы; клинически значимая депрессия; значения лабораторных показателей, выходя- щих за допустимые пределы при скрининге; операции, за- планированные на период исследования; болезни печени; заболевания сосудов и обмена веществ или факторы, кото- рые вызывают предрасположение к заболеваниям сосудов и обмена веществ; серповидноклеточная анемия; известные или подозреваемые злокачественные онкологические забо- левания; злоупотребление алкоголем, наркотиками или ле- карственными препаратами; прием запрещенных сочетан- ных препаратов; прием гормональных препаратов до на- чала приема препаратов (в том числе оральное, трансдер- мальное, внутриматочное или интравагинальное введение) в течение двух циклов до начала приема препаратов. Объем кровопотери оценивали методом взвешивания использованных женщиной за период менструации про- кладок и/или тампонов. Всем пациенткам терапию начинали в сроки от 5 до 15 сут после получения гистологического заключения. Группы были идентичны по числу наблюдаемых, среднему возрасту и социальному статусу. Средний возраст женщин в выборке составил 32,5 года, а средний индекс массы тела - 22,3 кг/м2. Пятнадцать (25%) женщин применяли оральные контрацептивы не менее чем полгода до исследования. Де- вять (15%) пациенток сообщили, что ранее не использовали никаких методов контрацепции. Вся выборка пациенток с аденомиозом, болевым синдро- мом и метроррагией была разделена на три равночислен- ные группы. Женщины были проинструктированы о на- чале приема гормональных таблеток в первый день МЦ. Транексамовую кислоту назначали за сутки до предпола- гаемой даты начала менструации. Прием таблеток записы- вали с помощью дневниковых карточек. В случае пропуска женщины должны были принимать пропущенные таблетки, как только вспоминали об этом, не позже следующего времени приема. Для каждого курса приема, если пропускалось больше 1 таблетки, нужно было использовать только самую последнюю из пропущенных (т.е. одну за предшествующий день). Безопасность оценивалась с помощью регистрации раз- вития побочных эффектов, затрудняющих продолжение лечения, а также общих физических и гинекологических обследований (включая основные показатели состояния организма, пальпацию молочных желез, трансвагинальное ультразвуковое исследование и мазок с шейки майки на ци- тологию), выполненных при скрининге. Показатели свертывающей системы крови оценивали в первый день начала гормонотерапии или приема анти- фибринолитиков, через 7 сут, затем в интервале 70-90 сут и далее через 6 мес после введения в протокол. Оценивали: протромбин, D-димер, фибриноген, фактор VII, VIII, анти- тромбин III, активность протеинов C, S. Учитывая начало терапии не ранее чем через 10-14 дней после оператив- ного вмешательства, влияние операционной травмы на си- стему гемостаза не рассматривалось. Оценка болевого синдрома была проведена по визуаль- ной аналоговой шкале. Клинические характеристики и различия исследуемых групп оценивали с использованием критерия 2. Различия в оценках достоверности проанализированы с использова- нием критерия Манна-Уитни. Уровень статистической до- стоверности оценивали при p<0,05. Статистический анализ проведен с использованием пакета программ Statistica 10. Результаты Скрининг проведен 60 женщинам в соответствии с кри- териями выбора для включения в исследование. Среди всей выборки наблюдения только 1 (5%) пациентка в 1-й группе была вынуждена прекратить прием препарата ввиду раз- вившихся нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта - ЖКТ (постоянная тошнота), 1 (5%) пациентка во 2-й группе - вследствие постоянных мажущих кровяни- стых выделений, несмотря на то что препарат с диеноге- стом 2 мг обеспечил достаточное снижение объема крово- потери и нормализацию уровня гемоглобина, и 2 (10%) па- циентки в 3-й группе - по причине угрожающего тромбоза поверхностных вен голеней во время приема транексамо- вой кислоты (различия недостоверны, p>0,05). Во время исследования первичные значения показателей гемостаза не имели достоверных отличий в группах сравнения. Данные показатели характеризовали незначи- тельные гипокоагуляционные нарушения, характерные для АМК (табл. 1). Абсолютные значения D-димера после приема антифибринолитиков были несколько ниже по сравнению с 1 и 2-й группами (197,3 нг/мл, что, видимо, го- ворит о более низкой скорости распада полимерносвязан- ного фибрина. На 7-е сутки терапии изменения показателей коагуло- граммы были достоверны во всех группах в сравнении с 1-ми сутками терапии. Так, наибольший рост D-димера от- мечен во 2-й группе, а значимое увеличение протромбина наблюдалось в 3-й группе (до 182,5%, p<0,05). Рост фибри- ногена был более выражен в 1 и 3-й группах и в меньшей степени - во 2-й. Таблица 2. Показатели коагулограммы в группах сравнения на 7-е сутки после введения в протокол, а также через 6 мес Измеряемый параметр гемостаза 1-я группа 2-я группа 3-я группа Фактор VII (VIIc) [70-120%] 100,7±19,2* 102,2±8,5* 90,2±15,2 117,2±18,2* 106,3±17,5* 92,2±13,1 Фактор VIII (VIIIc) [70-150%] 82,3±18,3 86,6±9,8 90,3±11,8 91,9±9,6 90,9±10,2 88,6±11,1 Активность протеина С [70-150%] 126,6±13,2* 110,8±14,2* 112,2±14,6 110,0±11,4* 99,8±12,9* 114,5±8,1 Активность протеина S [52-118%] 112,0±14,7 106,1±9,9 99,3±7,7** 101,3±9,7 93,2±11,6 101,1±10,3 Примечание. Первое значение - параметр на 70-90-е сутки, второе - через 6 мес; *p<0,01; **в сравнении с показателями 1 и 2-й групп, p<0,001. Изучение динамики изменения прокоагуляционных маркеров в ходе длительного приема препаратов в течение 2 и более месяцев показало, что именно гормонсодержа- щие препараты при длительном приеме оказывают досто- верное влияние на ингибицию антикоагуляционных пара- метров (активность протеинов С и S) в отличие от анти- фибринолитика. Интересно, что улучшение показателей гемостаза было достоверно как при приеме комбиниро- ванного эстроген-гестагенного препарата, так и при приеме диеногеста. Был отмечен достоверный рост актив- ности фактора VII при приеме КОК с диеногестом и моно- препарата диеногеста к 6-му месяцу, а также достоверное снижение активности протеинов С и S через полгода после начала приема даже в сравнении с параметрами через 2 мес после введения в протокол (табл. 2). Интересно, что соот- ветствующие параметры системы гемостаза при приеме транексамовой кислоты не претерпевали динамического изменения, хотя нами отмечены изначально более низкие показатели активности протеина S в сравнении с 1 и 2-й группами (99,3±7,7%) в 3-й группе. В ходе исследования под гемостатическими эффектами мы подразумевали не только изменение параметров коагу- ляционного звена гемостаза, но и результат гормонального действия препаратов на эндометрий, вызывающий амено- рею или снижение объема менструальной кровопотери. Анализ влияния препаратов на МЦ показал, что 12 женщин в 1-й группе отметили объективное снижение объема кро- вопотери, измеренное путем взвешивания использованных за время менструации прокладок (60%), что было досто- верно меньше, чем во 2-й группе, где аменорея развилась у 10 пациенток и у 7 характер менструации изменил цикли- ческий режим на периодические скудные кровянистые вы- деления (17, или 85%; р<0,001). В 3-й группе аменорея не развилась ни в одном случае, а субъективное снижение объема кровопотери отмечено у 10 (50%) участниц иссле- дования. Таким образом, в течение 6 мес терапии у 14 (73,7%) из 19 женщин 1-й группы мы наблюдали восста- новление нормального уровня гемоглобина, во 2-й группе эффект достигнут у 17 (89,5%) пациенток, что достоверно выше (р<0,001), и в 3-й группе - у 9 из 18 (50%). Важным терапевтическим фактором в пользу монопре- парата диеногеста явилось то, что непрерывное его на- значение вызывало уменьшение толщины эндометрия до 2-3 мм (при сонографическом исследовании в сроки не ранее чем через 60 сут после включения в протокол), а прием КОК с диеногестом или транексамовой кислотой не приводил к преходящим атрофическим процессам эндо- метрия. В то же время необходимо углубленное исследова- ние, направленное на изучение морфологических измене- ний в очагах аденомиоза и функциональном слое эндомет- рия при монотерапии диеногестом. Учитывая 6-месячную продолжительность терапии в на- шем исследовании и то, что прием препаратов во всех группах при достижении положительного клинического эффекта рекомендован для продления курса терапии, пере- носимость - один из важных факторов приемлемости. Так, только 4 (6,7%) женщины в нашем исследовании были вы- нуждены прекратить прием, при этом переносимость всех препаратов отмечена как хорошая. В 1-й группе у 2 (10%) пациенток отмечалась периодическая головная боль и у 1 - периодические незначительные признаки дисфункции ЖКТ, описываемые как «дискомфорт на голодный желу- док». Во 2-й группе данных эффектов не отмечено, однако, несмотря на то что у всех пациенток достигнуты нормали- зация уровня гемоглобина и ликвидация анемии, периоди- ческие мажущие кровянистые выделения наблюдались у 4 (20%) из 20 пациенток. Во время приема препарата со стороны органов ЖКТ в 3-й группе у 5 (25%) пациенток от- мечен периодический субъективный дискомфорт, прохо- дящий самостоятельно после окончания 5-дневного курса лечения, однако угрожающий тромбоз поверхностных вен голеней был причиной отмены препарата у 2 (10%) жен- щин через 3 мес от начала курсовой терапии. До начала лечения все пациентки оценивали болевой син- дром по визуальной аналоговой шкале как 61,5±9,3 мм. К окончанию курсов лечения в 1-й группе отмечено улучше- ние состояния пациенток - 35,83±6,2 мм (р<0,05). Во 2-й группе отмечено значительное уменьшение болевого син- дрома - 19,65±4,1 мм (р<0,05), в то время как в 3-й группе со- стояние пациенток осталось практически без изменений - 59,4±9,8 мм (р<0,05). Обсуждение Результаты исследования показывают, что трехфазный КОК воздействует на гемостатические параметры анало- гично монопрепарату диеногеста. Общепринято, что воз- действие КОК на свертывание и фибринолиз зависит в ос- новном от эстрогенового компонента, его дозировки в препарате. Эстрадиола валерат обладает гораздо меньшей, чем этинилэстрадиол, способностью индуцировать синтез белков гемостаза в печени, как показано в клинических ис- следованиях, которые оценивали ангиотензиноген и гемо- статические параметры. Однако изменения, наблюдаемые с КОК, отражают не только влияние эстрогенового, но и прогестагенового компонента. В нашем исследовании до- казано, что монотерапия диеногестом, как и сочетание диеногеста с эстрадиола валератом, приводили к измене- нию параметров гемостазиограммы при их длительном приеме, выражающемся в увеличении активности фактора свертывания VII и достоверном снижении активности про- теинов С и S через полгода терапии. В нашем исследовании подтверждено влияние диеноге- ста на болевой синдром, сопровождающий аденомиоз, что коррелирует с данными крупных рандомизированных международных исследований. Безусловно, диеногест, вхо- дящий в состав КОК с эстрадиола валератом, также доста- точно эффективно устраняет менструальную боль. Выводы На основании проведенного исследования можно утвер- ждать, что монопрепарат диеногеста 2 мг является не только признанным препаратом для лечения болевых про- явлений аденомиоза, но и достаточно эффективным сред- ством, приводящим к снижению объема менструальной кровопотери при АМК, связанных с аденомиозом. Приме- нение диеногеста в дозе 2 мг - эффективный метод фарма- котерапии повышенного объема менструальной кровопо- тери при аденомиозе, а его эффективность выше антифиб- ринолитика (транексамовой кислоты) или КОК с диеноге- стом (ликвидация анемии наблюдается у 89,5% пациенток). Это закономерно, так как трехфазный КОК с диеногестом изучен и зарегистрирован для лечения обильных менструальных кровотечений, не обусловленных органическими причинами, а транексамовая кислота обладает симптома- тическим действием. Наиболее значимым побочным эф- фектом монопрепарата диеногеста являются нерегулярные мажущие кровянистые выделения, которые не приводят к рецидиву АМК или повторному снижению уровня гемогло- бина и не требуют отмены препарата.
×

About the authors

N N Rukhliada

I.I.Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergency Medicine

192242, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Budapeshtskaia, d. 3

E I Biriukova

I.I.Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergency Medicine

Email: 28121973spb@mail.ru
192242, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Budapeshtskaia, d. 3

M A Melnikova

I.I.Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergency Medicine

192242, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Budapeshtskaia, d. 3

D M Gasimova

I.I.Dzhanelidze Saint Petersburg Research Institute of Emergency Medicine

192242, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Budapeshtskaia, d. 3

References

  1. Руководство по контрацепции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс - информ, 2010.
  2. Сотникова Л.С., Удут Е.Н., Насырова Р.Ф., Тонких О.С. Современная терапия эндометриоза: опыт применения визанны. Проблемы репродукции. 2012; 6: 34-9.
  3. Shimitsu Y, Takeuchi T, Mita S et al. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits the proliferation of immortalized human endometrial epithelial cells with suppression of cyclin DI gene expression. Mol Hum Reprod 2009; 15: 693-701.
  4. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. М.: Медицина, 2006.
  5. Рухляда Н.Н. Клинико - морфологическая диагностика и обоснование тактики эндохирургического лечения аденомиоза у женщин репродуктивного возраста. Дис. … д - ра мед. наук. Спб., 2004; с. 348.
  6. Duckitt K, Mc Cully K. Menorrhagia. Clin Evid 2005; 14: 2324-42. Cochrane Review.
  7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско - гинекологической клинике: молекулярно - генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений. Рук. для врачей. М.: МИА, 2007; с. 42.
  8. Nath S, Bhattacharya S. Benefits and Risk of Pharmacological Agents Used for the Treatment of Menorrhagia. Drug Safety 2004; 27 (2): 75-90.
  9. Плоткин Д.В., Поварихина О.А. Современные средства лекарственной гемостатической терапии. ФАРМиндекс. Практик. 2004; 6: 40-6.
  10. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Замятин М.Н. Кровосберегающий эффект транексамовой кислоты: клиническое значение. Фарматека. 2008; 16: 17-22.
  11. Bonnar J, Sheppard B.L. Treatment of menorrhagia during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ 1996; 313 (7057): 579-82.
  12. Gleeson N.C, Buggy F, Sheppard B.L, Bonnar J. The effect of tranexamic acid on measured menstrual loss and endometrial fibrinolytic enzymes in dysfunctional uterine bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73 (3): 274-7.
  13. Gultekin M, Diribas K, Buru E, Gokceoрlu M.A. Role of a non - hormonal oral anti - fibrinolytic hemostatic agent (tranexamic acid) for management of patients with dysfunctional uterine bleeding. Clin Exp Obstet Gynecol 2009; 36 (3): 163-5.
  14. Srinil S, Jaisamrarn U. Treatment of idiopathic menorrhagia with tranexamic acid. J Med Assoc Thai 2005; 88 (Suppl. 2): S1-6.

Statistics

Views

Abstract: 158

PDF (Russian): 76

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies