The possibility of reducing the risk of developing preeclampsia (review of foreign literature)

Abstract

The article presents a review of international literature on the possibilities of prevention of pre-eclampsia in women at high risk. Given data from recent randomized trials and meta-analyses, have confirmed whether the use of low-dose antiplatelet therapy with 12 weeks of pregnancy to prevent the development of pre-eclampsia.

Full Text

П реэклампсия (ПЭ) - осложнение беременности, ко- торое развивается после 20 нед и характеризуется развитием гипертензивного синдрома и проте- инурии. ПЭ - одна из ведущих причин материнской и пери- натальной заболеваемости и смертности как в развитых, так и в развивающихся странах.Своевременная диагностика и родоразрешение являются единственными эффективными методами терапии ПЭ, но зачастую эти мероприятия проводятся при глубоко недоношенной беременности, что усугубляет прогноз для новорожденного [1, 2]. Патогенез ПЭ окончательно не выяснен. Основной теорией развития является нарушение ремоделирования спиральных артерий матки со снижением плацентарной перфузии, развитием оксидативного стресса, увеличением синтеза антиангиогенных факторов и формированием генерализованной эндотелиальной дисфункции [2]. В настоящее время доказано, что такие заболевания, как артериальная гипертензия, заболевания почек, тромбофилические состояния, ожирение и сахарный диабет, являются независимыми факторами риска развития ПЭ. Проведение профилактических мероприятий доказанно эффективно только в группах высокого риска и не может быть экстраполировано на все население. Опубликованы результаты значительного количества исследований, посвященных разработке возможностей предотвращения ПЭ, но ни одно из них не представило универсального способа. Хотя развитие ПЭ в настоящее время не может быть предотвращено, ранняя диагностика с последующим соответствующим ведением пациенток позволяет избежать развития наиболее опасных осложнений, таких как эклампсические припадки и полиорганная недостаточность [3]. Возможности антиагрегантов Установлено, что у пациенток с ПЭ увеличена скорость агрегации тромбоцитов и повышено образование тромбо­ксана. В связи с этим было предпринято несколько рандомизированных исследований по оценке эффективности применения низких доз антиагрегантов для профилактики ПЭ [1]. Установлено, что низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - АСК (от 60 до 150 мг в день) уменьшают синтез тромбоксана тромбоцитами при сохранении синтеза простациклина сосудистой стенкой [3]; а действие дипиридамола направлено на улучшение микроциркуляции, торможение тромбообразования, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, расширение сосудов, а также улучшение доставки кислорода к тканям. При угрозе ПЭ дипиридамол предупреждает дистрофические изменения в плаценте (повышается артериальный приток и нормализуется венозный отток из межворсинчатого пространства), устраняет гипоксию тканей плода, способствуя накоплению в них гликогена. Кроме того, важным преимуществом дипиридамола являются иммуномодулирующий эффект, повышение неспецифической резистентности к вирусным инфекциям и возможность применения при наличии антифосфолипидного синдрома [4, 5]. Первоначальные исследования включали от 33 до 102 больных и показали, что применение низких доз антиагрегантов эффективно, но только у 3% пролеченных пациентов [1]. Эти результаты были положены в основу более значимых работ, таких как: • итальянское исследование эффективности антиагрегантов (включило более 1100 пациентов, получавших АСК в дозе 50 мг с 16 до 32 нед беременности). Результаты показали умеренное снижение риска развития ПЭ на фоне проводимой терапии по сравнению с плацебо (7,6 и 8,4%) [1]; • исследование Национального института детского здоровья и человеческого развития сети Фетальной медицины (двойное слепое рандомизированное исследование 2539 женщин из группы риска, получавших или малые дозы АСК - 60 мг, или плацебо в сроки от 13 до 26 нед гестации). Результаты продемонстрировали отсутствие значимого снижения частоты ПЭ на фоне проводимой терапии: частота развития ПЭ была 18 и 22% среди женщин с диабетом; 26 и 25% - у женщин с хронической гипертензией; 12 и 16% - при многоплодной беременности и 17 и 19% - у пациенток с ПЭ в предыдущей беременности [2]; • сочетанное исследование эффективности применения низких доз антиагрегантов для снижения риска ПЭ и задержки роста плода включило 9364 пациентки в сроках от 12 до 32 нед беременности [3]. Критериями включения были наличие ПЭ или задержки роста плода в предыдущей беременности, хроническая гипертензия, заболевания почек, ожирение и сахарный диабет. Результаты исследования показали умеренное снижение частоты развития ПЭ на фоне применения 60 мг АСК до 6,7% (в группе сравнения - 7,6%) [6]. Полученные результаты проанализированы и суммированы в метаанализ, который подтвердил значимость применения низких доз антиагрегантов для снижения частоты развития ПЭ у женщин из группы риска [7-9]. В 2007 г. в Кохрановской базе данных опубликованы результаты оценки безопасности и эффективности применения антитромбоцитарных препаратов (низкие дозы АСК, дипиридамол) для профилактики ПЭ. В анализ было включено 59 рандомизированных исследований с более чем 37 тыс. пациенток [4]. Результаты продемонстрировали существенное сокращение риска ПЭ (относительный риск - ОР 0,83, 95% доверительный интервал - ДИ 0,77-0,89), преждевременных родов (ОР 0,92, 95% ДИ 0,88-0,97), перинатальной смертности (ОР 0,86, 95% ДИ 0,76-0,98) и не выявили различий в частоте преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. В том же году опубликованы результаты метаанализа более чем 32 тыс. женщин из 31 рандомизированного исследования, которые подтвердили эффективность первичной профилактики ПЭ с помощью применения антиагрегантной терапии (низкие дозы АСК, дипиридамол): ОР 0,90, 95% ДИ 0,84-0,97. Применение антиагрегантов не оказало существенного влияния на риск внутриутробной или неонатальной смерти, рождения маловесных детей или кровотечения у родильниц и новорожденных [10]. Последний метаанализ, опубликованный в 2013 г., представил результаты 42 рандомизированных исследований эффективности применения низких доз антиагрегантов по сравнению с плацебо для профилактики ПЭ у 27 тыс. женщин. Исследования показали, что назначение АСК в сроки до 16 нед гестации приводит к значительному сокращению частоты ПЭ (ОР 0,47, 95% ДИ 0,36-0,62; 7,6% против 17,9%), тяжелой ПЭ (ОР 0,18, 95% ДИ 0,08-0,41; 1,5% по сравнению с 12,3%), задержки внутриутробного роста плода (ОР 0,46, 95% ДИ 0,33-0,64; 8,0% против с 17,6%) и преждевременных родов (ОР 0,35, 95% ДИ 0,22-0,57; 4,8% против 13,4%) [11]. Снижение частоты ПЭ было менее значимым при начале терапии после 16 нед (ОР 0,78, 95% ДИ 0,61-0,99; 7,5% против 8,4%). Все представленные исследования включали пациенток из группы высокого риска по развитию ПЭ и доказали эффективность профилактических мероприятий в сроке от 12 нед беременности. Применение АСК у нерожавших пациенток или у женщин без факторов риска развития ПЭ доказанно неэффективно [12-16]. Остаются дискутабельными вопросы о сроках и продолжительности применения антиагрегантов в качестве профилактики ПЭ [6]. Рекомендации Специалисты Американского колледжа акушеров-гинекологов не рекомендует применение АСК (60-80 мг) для женщин с низким риском развития ПЭ [17]. В случае наличия факторов риска развития ПЭ препарат показан с 12 нед беременности. По данным Кохрановского обзора сделан вывод, что в группе женщин умеренного и высокого риска необходимо пролечить от 59 до 167 пациенток, чтобы предотвратить 1 случай ПЭ, от 44 до 200 женщин, чтобы предотвратить 1 случай преждевременных родов, и от 125 до 10 тыс. женщин - для предотвращения 1 случая перинатальной смерти [18]. Согласно последним мировым рекомендациям по ведению пациенток с гипертензивными расстройствами во время беременности рекомендовано использование низких доз АСК (75 мг) для женщин с 1 значимым фактором риска развития ПЭ (хроническая гипертензия или заболевания почек, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, гипертензия в предыдущие беременности) или как минимум с 2 второстепенными факторами риска развития ПЭ (возраст 40 лет и старше, первая беременность, многократная беременность, интергенетический интервал более 10 лет, ожирение, семейный анамнез ПЭ) [19]. Результаты анализа последних мировых публикаций свидетельствуют о том, что антиагреганты эффективны в качестве профилактики ПЭ у пациенток в группе высокого риска. Для женщин из группы среднего риска развития ПЭ применение антиагрегантов также эффективно (класс 2В). Для женщин с низким риском развития ПЭ рекомендовано избегать применения низких доз АСК (класс 1А) в связи с отсутствием доказательств о пользе данных назначений. Для лечения и профилактики ПЭ дипиридамол назначают внутрь в дозе 25 мг за 1 ч до еды 2-3 раза в день, курс терапии 4-6 нед. При выраженной агрегации тромбоцитов доза препарата может быть увеличена до 75-225 мг/сут. Применение препарата дипиридамол является безопасным и высокоэффективным, что позволяет рекомендовать его практическим врачам акушерам-гинекологам для предупреждения и медикаментозной терапии ПЭ с ранних сроков гестации [4, 10].