Modern approaches to the treatment of vulvovaginal candidiasis

Abstract

The review presents the current data on the approach to the management of vulvovaginal candidosis (VVC). It is shown that the main current trend in the management of acute VVC is the use of short courses of antifungal therapy with a local application of azole. Fenticonazole is currently the drug of choice in the treatment of VVC has a high efficiency and safety.

Full Text

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) - инфекционное поражение слизистой вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Candida аlbicans вызывает это заболевание, по данным разных авторов, в 80-92% случаев. В остальных эпизодах встречается non-albicans ВВК, вызванный Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida parapsilosis, Saccharomyces cerevisiae [1, 2]. Приблизительно 75% женщин имеют по крайней мере один эпизод ВВК в течение жизни [3]. 10-20% женщин являются бессимптомными носителями; при беременности носительство может достигать 40%. Рецидивирующий ВВК определяется как заболевание, которое имеет 4 эпизода или более в год [4]. Основные симптомы ВВК: зуд и болезненность преддверия влагалища, бели, поверхностная диспареуния, дизурия. Основные локальные клинические проявления: эритема, мелкие трещины, творожистые неприятные бели, отек, экскориация [5]. Ни один из этих симптомов или признаков не является патогномоничным для ВВК. Во всех случаях при наличии клинических симптомов необходимы проведение обследования, исключение других заболеваний, таких как дерматит, аллергические реакции, склерозирующий лишай и т.д. В исследовании D.Ferris (1996 г.) установлено, что 1/2 женщин занимаются самодиагностикой ВВК, назначают себе противогрибковые препараты сами, без лабораторного подтверждения диагноза [7]. Дифференциальная диагностика симптомов и клинических признаков ВВК, бактериального вагиноза (БВ) и трихомониаза представлена в табл. 1, 2. Диагностика ВВК. Рутинное бактериоскопическое и культуральное исследование является стандартом при обследовании симптомных женщин (уровень доказательности: IIIC). Забор материала должен производиться из переднего свода влагалища (уровень доказательности: IIIB) [5, 6, 10]. Классификация ВВК (Центры по контролю и профилактике заболеваний - Сenters for Disease Control and Prevention - CDC, 2010) [6] Неосложненный ВВК: спорадический (или нечастый ВВК), легкий умеренный ВВК, вызванный C. albicans, ВВК у иммунонекомпрометированных женщин. Осложненный ВВК: рецидивирующий ВВК, тяжелый ВВК, non-albicans ВВК, ВВК у иммунокомпрометированных женщин (неконтролируемый диабет, иммуносупрессия, ослабленность). Критерии диагностики ВВК (уровень доказательности: IIIB): отсутствие запаха; дрожжи или псевдогифы во влажном мазке из влагалища (чувствительность - 40-60%); дрожжи или псевдогифы при окраске по Граму в мазке из влагалища (чувствительность до 65%); выделение культуры Candida в вагинальном секрете (если это возможно, то должны быть выделены albicans или non-albicans); повторное выделение культуры того же вида C. non-albicans (обычно C. glabrata) может указывать на снижение противогрибковой чувствительности [4]. Показания для терапии кандидоза - наличие симптомов у женщины при установлении наличия Candida путем бактериоскопии или культуральным методом [4]. Бессимптомные женщины и бессимптомные партнеры-мужчины не требуют лечения (1-А) [4]. В настоящее время отсутствуют какие-либо доказательства в поддержку терапии бессимптомных половых партнеров как при остром, так и рецидивирующем ВВК [5]. Пациенткам с ВВК необходимы рутинные рекомендации по использованию соответствующих увлажняющих средств, ограничению ношения обтягивающего синтетического белья, парфюмерной продукции (уровень доказательности: IV) [5]. Лечение ВВК противогрибковыми препаратами может проводиться перорально или локально. Во время беременности следует использовать только препараты для местного применения [4]. Исследование, недавно проведенное в Японии, показало достаточно высокую эффективность однократного приема флуконазола 150 мг орально - 74,7% на 28-й день после окончания лечения при невысокой частоте побочных эффектов - 1,9% (тошнота, диарея) [11]. Однако многие современные исследования демонстрируют равную эффективность орального применения флуконазола и использования локальных форм азолов даже при тяжелых вариантах ВВК [12]. В частности, в работе T.Li (2015 г.) показано, что применение терконазола вагинально в течение 6 дней также эффективно, как прием 2 доз флуконазола 150 мг орально в отношении тяжелого ВВК [12]. Согласно рекомендациям CDC (2010 г.) при терапии острых неосложненных форм ВВК целесообразно использовать короткие курсы местного лечения. Применение азолов более эффективно, чем нистатина, и дает полное клиническое излечение в 80-90% случаев. Вагинальная и пероральная терапия может обеспечить одинаково действенное лечение ВК [6]. Эффективность однократного локального применения препарата сертаконазола при остром ВВК была показана в исследовании Е.Ф.Кира (2007 г.) [8]. А.В.Савичева и соавт. (2010 г.) показали равную результативность клиническую - 89% и микробиологическую - 100% при назначении кетоконазола в течение 5 дней и сертаконазола однократно [9]. Терапия ВВК зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения ВВК становится прежде всего эрадикация возбудителя. Существует большое количество препаратов для лечения ВВК. Согласно JUSTI (2011 г.) рекомендуемыми схемами для терапии ВВК (уровень доказательности: IIА) является назначение пероральных препаратов: флуконазола 150 мг в виде однократной дозы или итраконазола 200 мг 2 раза в день в течение 1 дня, а также интравагинальных препаратов: клотримазола 500 мг однократно или 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней; миконазола 1200 мг однократно или 400 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней; эконазола 150 мг однократно [4]. Согласно Национальным британским рекомендациям (2007 г.) фентиконазол (Ломексин) является препаратом выбора и может назначаться пациенткам с ВВК как в дозе 600 мг однократно, так и в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней [5]. Фентиконазол (Ломексин) - противогрибковое средство, производное имидазола, ингибирует синтез эргостерола, нарушая проницаемость клеточной стенки гриба. Фентиконазол прошел все необходимые стадии доклинических и клинических исследований. Первоначально препарат был хорошо исследован на доклиническом этапе in vitro [13-15]. Отсутствие токсичности фентиконазола показано в доклинических исследованиях на животных (крысах) [16-20]. В клинических исследованиях оценка эффективности препарата проводилась в нескольких работах [21, 24-30]. Эффективность препарата в разных исследованиях составляла при монотерапии от 59 до 100% [21-24]. При его комбинированном применении со 150 мг флуконазола орально эффективность в отношении C. albicans составила 95,5%, C. glabrata - 83,3%, не была обнаружена эффективность при ВВК, обусловленном C. krusei [21]. Отсутствие эффекта от терапии в настоящее время связывают в первую очередь с формированием биопленок [22, 23]. Действенность однократного применения 600 мг Ломексина - 83,6% при ВВК была показана ранее в исследовании A.Lawrence (1990 г.) [24], однако в работе J.Studd (1989 г.) [25] она составила только 59%, а в исследовании J.Muñoz Reyes (2002 г.) [26] клиническая эффективность достигает 100%, микробиологическая - 97,5%. Проводилась сравнительная оценка эффективности фентиконазола при кандидозе, трихомониазе и БВ, показаны 100% результативность препарата при кандидозе и трихомониазе и высокая частота рецидивов при наличии Gardnerella vaginalis - 27% и смешанной инфекции - 23% [27]. Проводилась оценка эффективности 1000 мг фентиконазола при приеме 2 раза через 3 сут [11], а также однократного интравагинального приема дозы 600 мг [21, 22]. В исследовании F.Gorlero (1988 г.) было проведено сравнение концентрации препарата в слизистой влагалища во время оперативного лечения после употребления пациенткой фентиконазола в дозе 200, 600 и 1000 мг. Показано, что концентрация препарата в тканях выше после использования 1000 мг, отличия концентраций при употреблении 200 и 600 мг установлено не было [28]. Только в одном исследовании проводилось сравнение эффективности фентиконазола при применении 600 мг (по 200 мг ежедневно в течение 3 дней), 600 мг однократно и 1000 мг однократно, показано отсутствие достоверных различий в эффективности (75-85%) [29]. В рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном В.Е.Радзинским и соавт. (2014 г.), была сформулирована позитивная гипотеза: применение дозы препарата Ломексин однократно 600 мг так же эффективно, как 1200 мг (2 раза по 600 мг с промежутком в 3 дня), и определена цель исследования - оценить результативность применения препарата Ломексин у женщин репродуктивного возраста с кандидозным вульвовагинитом в дозах 1200 мг (2 раза по 600 мг с промежутком в 3 дня) и 600 мг однократно. Показана достаточно высокая действенность Ломексина при ВВК у женщин репродуктивного возраста в режиме приема 1200 и 600 мг - при объективной - 93,9 и 87,9% (р=0,198) и субъективной оценке - 97,0 и 84,8% (р=0,045). Таким образом, результаты проведенного исследования показали высокую эффективность обоих режимов приема фентиконазола для терапии ВВК, однако микробиологическая действенность лечения, результативность терапии при субъективной оценке пациенткой и полное излечение при объективной оценке врачом достоверно чаще регистрировались при использовании Ломексина в дозе 1200 мг (600 мг 2 раза через 3 дня) относительно однократной дозы 600 мг интравагинально [30]. Фентиконазол (Ломексин) показал хорошую безопасность: только у одной пациентки из 66; в исследовании В.Е.Радзинского (2014 г.) наблюдались незначительная гиперемия, зуд и жжение после введения фентиконазола [30]. Хорошая переносимость фентиконазола (единичные незначительные побочные эффекты в виде гиперемии слизистой) отмечалась ранее другими авторами [25, 26]. Отсутствие зависимости побочных эффектов от дозы препарата было показано в исследовании F.Gorlero (1988 г.) на примере 200, 600 и 1000 мг фентиконазола [28]. Таким образом, проведенный обзор литературы показал, что основной современной тенденцией в управлении острым ВВК становится применение коротких курсов противогрибковой терапии с локальным использованием препаратов азольной группы. Фентиконазол (Ломексин) в настоящее время является препаратом выбора в лечении ВВК, обладает высокой эффективностью и безопасностью.