Melatonin in treatment of climacteric symptoms

Full Text

Менопаузальный переход, знаменующий окончание репродуктивной жизни женщины, и следующий за ним период постменопаузы по мере роста средней продолжительности жизни захватывают все большую и большую ее часть. Процессы старения репродуктивной системы инициируются в женском организме уже после 37 лет и представляют собой прогрессирующее, необратимое угнетение ее биологических функций, сопровождающееся снижением фертильности. В общем контексте старения организма инволюционные процессы в репродуктивной системе нередко служат пусковым фактором развития многочисленных проблем со здоровьем, обусловленных несовершенной адаптацией организма к физиологическому выключению функции яичников. Внешним проявлением такого дезадаптивного ответа становятся вазомоторные (приливы жара, ночная потливость) и психосоматические (раздражительность, вялость, утомляемость, депрессия, головные боли, нарушение памяти, расстройства сна, суставные боли, сердцебиение, истерические припадки, снижение либидо и др.) симптомы, снижающие качество жизни и вынуждающие обращаться за медицинской помощью [1-3]. Развитие вазомоторной и психосоматической симптоматики опережает возникновение обменных и урогенитальных менопаузальных нарушений [4], характеризует 35-80% женщин, находящихся в периодах менопаузального перехода и постменопаузы, и от 50 до 70% пациенток обращаются за медицинской помощью по поводу климактерических нарушений. Долгое время бытовала точка зрения, что приливы длятся в течение 0,5-2 лет [5], но Мельбурнское исследование здоровья женщин определило большую, до 5 лет, продолжительность приливов [6], а в метаанализе, включившем 10 исследований приливов жара, медиана продолжительности равнялась 4 годам [7]. В том же метаанализе было установлено, что у 10% пациенток приливы сохраняются по истечении 12 лет после менопаузы. Наконец, завершившееся в 2011 г. 13-летнее проспективное когортное исследование [8] уточнило медиану продолжительности умеренно тяжелых и тяжелых приливов, которая составила 10,2 года, причем при включении в анализ лиц, испытывающих легкие приливы, медиана возросла до 11,6 года. Патогенез клинических проявлений Приливы жара являются классическим примером нарушения адаптации, но их патогенез, несмотря на длительное изучение, остается неясным [9]. Симптом возникает в результате неспособности центра терморегуляции стареющего гипоталамуса поддерживать температуру тела в нормальном диапазоне в условиях снижения уровня эстрогенов. Женщины с приливами жара имеют суженную терморегуляторную зону [10], в результате чего даже незначительный выход температуры за верхний или нижний пределы приводит к развитию прилива или озноба. Уменьшение терморегуляторной зоны, в свою очередь, связывают с повышением содержания норадреналина и снижением серотонина в головном мозгу, а эти отклонения, как и альтерации уровней других нейрогормонов, объясняют дефицитом эстрогенов, аргументируя данное положение частой ассоциацией вазомоторных симптомов со снижением уровня эстрадиола, а также успехами менопаузальной гормональной терапии (МГТ). В качестве контраргументов этого утверждения выдвигаются такие факты, как отсутствие корреляции между уровнем эстрогенов и наличием приливов, возникновение вазомоторных жалоб при нормальной секреции эстрогенов даже на фоне овуляторного менструального цикла [11]. Показательно, что лучшим предиктором вазомоторных симптомов в периоде менопаузального перехода являются не гормональные маркеры, а предшествующая история приливов жара и ночной потливости в репродуктивном периоде. Таким образом, одного снижения эстрогенов для развития вазомоторных симптомов недостаточно, и необходимо иначе взглянуть на происхождение вазомоторных симптомов, в котором становится очевидна роль гипоталамуса и/или других компонентов центральной нервной системы, постепенно утрачивающих чувствительность к эстрогенам в результате физиологического старения или пережитых стрессов [12, 13]. Учитывая тесную ассоциацию приливов с расстройствами нейрогормональной регуляции, не стоит удивляться их связи с нарушениями психической сферы. Одним из предикторов вазомоторных симптомов считается тревожность, и женщины с повышенным уровнем тревожности склонны к более тяжелым приливам [14]. Однако существенное увеличение тревожности в связи с приливами обнаруживается только у пациенток в пери- и постменопаузе, но не в пременопаузе [15], что указывает на вовлеченность флуктуаций и дефицита эстрогенов в формирование аффективных расстройств. Терапевтические стратегии Современная стратегия ведения женщин в периодах менопаузального перехода и постменопаузы предусматривает коррекцию вазомоторных и психосоматических расстройств главным образом с помощью восполнения дефицита эстрогенов [16, 17]. МГТ эффективно облегчает менопаузальные симптомы, но существует ряд противопоказаний и ограничений к ее назначению и продолжительности применения [18, 19]. Публикации результатов исследований Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), Women`s Health Initiative (WHI), Million Women Study (MWS) в средствах массовой информации стали причиной массового отказа женщин по всему миру от приема МГТ, что еще больше актуализировало интерес к альтернативным способам облегчения приливов жара [20, 21]. Фитоэстрогены, психотропные препараты, средства, действующие на вегетативную нервную систему, мультивитаминные комплексы, растительные экстракты с бόльшим или меньшим успехом используются в клинической практике. Некоторые из них, например, антидепрессанты (преимущественно, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и противосудорожные средства (габапентин), не уступают по эффективности эстрогенам [22]. Препараты мелатонина В этом ряду особый интерес представляют препараты мелатонина - аналоги одного из главных эндогенных адаптогенов, потенциально способного смягчить болезненный уход эстрогенов из структур головного мозга. Молекула мелатонина (n-ацетил-5-гидрокситриптамин) вырабатывается эпифизом и имеет ярко выраженный суточный ритм. В отличие от других гормонов, уровень которых регулируется в основном петлями обратной связи, секреция мелатонина связана с интенсивностью освещения. Управляющий сигнал передается от сетчатки по ретиногипоталамическому тракту и далее в эпифиз. Яркий свет, особенно голубого спектра, подавляет секрецию мелатонина. Концентрация гормона постепенно нарастает вечером, достигает своего пика после 02:00 и снижается утром, в то время, когда нарастают уровни кортизола, аденокортикотропного гормона и других гормонов бодрствования [23]. В последние годы представления о мелатонине активно пересматривают. Кроме своего хронобиологического действия, его молекула также обладает высоким антиоксидантным потенциалом. Доказано, что мелатонин принимает активное участие в защите генетического материала в фолликулах от окислительного стресса, сопряженного с овуляцией [24]. Также есть данные о влиянии мелатонина на взаимодействие гормонов с рецепторами эстрогенов [25]. Наконец, гипоталамический центр регуляции женской репродуктивной системы также находится под воздействием мелатонина [26]. С возрастом уровень мелатонина постепенно снижается, при этом наиболее острое падение происходит в перименопаузе. Поскольку синтез и секреция мелатонина модулируются эстрогенами и прогестероном, E.Toffol и соавт. [27] предположили, что снижение уровня мелатонина может быть связано с климактерическими симптомами. Целью настоящего исследования стало изучение эффективности лечения вазомоторных и психосоматических жалоб у женщин в пери- и постменопаузе с помощью мелатонина - лекарственный препарат Мелаксен, 3 мг («Юнифарм, Инк.»). Объект и методы исследования В проспективное исследование были включены 55 пациенток пери- и постменопаузального возраста от 45 до 65 лет с симптомами климактерического синдрома. Критерии включения: • возраст от 45 до 65 лет; • поздняя фаза менопаузального перехода («пропущенные» циклы) или постменопауза; • наличие вазомоторных и/или психосоматических симптомов климактерического синдрома; • информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: • заболевания или состояния, требующие лекарственного или оперативного вмешательства на момент включения или в процессе проведения терапии; • индекс массы тела более 29,9 кг/м2; • применение гормональной терапии в пределах 4 мес до начала исследования; • применение негормональной терапии, влияющей на симптомы климактерического синдрома, в течение 3 мес до начала исследования; • использование препаратов, влияющих на уровень мелатонина (в частности, b-адреноблокаторы), а также седативных, снотворных средств и антидепрессантов; • преждевременная менопауза; • злокачественные опухоли, в том числе в анамнезе, установленные или подозреваемые; • заболевания, сопровождающиеся нарушением функции печени или почек на текущий момент; • злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами или наличие значимых социальных трудностей, которые могли помешать участию в исследовании; • отказ от участия в исследовании. В процессе опроса уточнялось количество приливов в течение суток. Для оценки тяжести климактерического синдрома использовали Климактерическую шкалу Грина, состоящую из 21 вопроса, затрагивающих психологическое и соматическое состояние женщины, а также вазомоторные симптомы и снижение сексуального влечения [28]. Испытуемые отмечали разные симптомы, беспокоившие их в течение последнего месяца, и обозначали их наличие и степень тяжести по 3-балльной шкале. В исследование включались пациентки, набравшие более 21 балла по Шкале Грина. Одновременно на этапе скрининга мы оценивали результаты анкетирования с применением Опросника женского здоровья (Women Health Questionnaire - WHQ), который разработан для изучения качества жизни женщин фертильного возраста и с некоторыми модификациями может применяться для оценки качества жизни в пери- и постменопаузе. Опросник состоит из 37 вопросов, на основе которых формируются 9 шкал, в том числе шкалы депрессии, качества сна, физического здоровья и др. Перевод и валидация WHQ на русском языке сделаны О.Ф.Кусмарцевой. Состояние сомнической функции в процессе терапии мы оценивали с помощью Питтсбургского опросника качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index - PSQI). Он состоит из 19 вопросов, оценивающих по 4-балльной шкале субъективное качество сна, эффективность сна и другие параметры. Глобальное значение PSQI варьирует от 0 до 21 балла. Значение 5 и более расценивается как показатель плохого сна. PSQI широко используется в клинических исследованиях, в частности, и для оценки эффективности лечения мелатонином [29]. Исследуемые заполняли опросник самостоятельно на 1 и 3-м визитах. Проводился также общий физикальный осмотр с оценкой основных показателей жизнедеятельности. Определяли наличие артериальной гипертензии при трехкратном измерении артериального давления по методу Короткова. Гипертензией считали повышение систолического артериального давления от 140 мм рт. ст. и более, диастолического артериального давления - от 90 мм рт. ст. и более; принимался во внимание ранее установленный диагноз при текущей антигипертензивной терапии. Измеряли окружность талии, индекс массы тела по формуле: масса тела (кг)/рост (м2). Чтобы исключить возможное влияние нарушений дыхания во сне, распространенность которых у женщин резко возрастает в перименопаузе [30], мы «убирали» из исследования больных ожирением. Проводили гинекологический осмотр с цитологическим исследования мазков из шейки матки. Исследовали общеклинические анализы крови и мочи, а также биохимический анализ крови. Лабораторно-инструментальное обследование включало ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез, маммографию. Все женщины подписали информированное согласие на участие в исследовании. После начального обследования всем включенным в исследование пациенткам был назначен мелатонин (лекарственный препарат Мелаксен, производимый компанией «Юнифарм, Инк.» (США) в дозе 3 мг за 30 мин до отхода ко сну ежедневно на протяжении 3 мес. Женщинам также было рекомендовано воздержаться от просмотра телевизора и работы с источниками яркого света (компьютеры, планшеты) после 22:00. Оценка эффективности лечения проводилась через 45 и 90 дней от начала приема мелатонина с помощью уточнения количества приливов в течение суток, для чего участницы ежедневно фиксировали количество приливов, и оценки результатов тестирования с использованием Шкалы Грина. Шкала Грина разработана для количественной оценки психологических, вазомоторных, соматических симптомов, а также уровня депрессии и тревожности, испытываемых женщинами. Оценка теста является признанным способом оценки влияния разных вмешательств на климактерические симптомы. Результаты исследования обрабатывались с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров MS Office 2010 и статистической программы Statistica 12. Для каждого показателя, измеряемого по количественной шкале, определялись среднее значение (М), стандартная ошибка (m) и отклонение (s), интервал вариации (минимум и максимум). Для качественных параметров частоту выявления определяли показателем, выраженным в процентах. Результаты первоначально обрабатывались с помощью одномерного дисперсионного анализа. Все измеряемые в исследовании параметры оценивались на соответствие нормальному распределению по критериям Шапиро-Уилка, Лиллифорса, Колмогорова-Смирнова. При описании количественных параметров, имеющих непараметрический характер, применяли следующие величины: объем выборки, медиана и среднее значение выборки, максимальное значение, минимальное значение, 95% доверительный интервал. Сравнительный анализ показателей эффективности (количественные переменные) проводился путем сравнения средних величин. Сравнение средних значений каждого параметра проводилось с применением U-критерия Манна-Уитни (непараметрическая статистика) или t-критерия Стьюдента (при нормальном распределении). Расчет данных теста Грина осуществлялся методом c2, рекомендованным для оценки дискретных выборок. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95% уровень значимости). Результаты В исследование были включены 55 женщин, завершили исследование 53 участницы. Две пациентки выбыли из исследования в связи с несоблюдением режима терапии. Возраст участниц, завершивших исследование, составил 45-62 года, в среднем 50,02±4,47 года. В периоде перименопаузы (продолжительность аменореи от 3 до 12 мес) находились 41,51% женщин и в периоде постменопаузы (продолжительность аменореи более 12 мес) - 58,49% женщин, у двух из них была хирургическая менопауза. Клиническое обследование выявило отклонения у 35 (67,04%) пациенток: болезни сердечно-сосудистой системы (30,19%), гинекологические заболевания (24,53%), болезни желудочно-кишечного тракта (18,87%), костного аппарата (6,4%). Состояние молочных желез характеризовалось фиброзно-жировой инволюцией (17%) и наличием фиброзно-кистозной мастопатии (5,66%). При проведении ультразвукового исследования органов малого таза у 11 (20,75%) пациенток была обнаружена миома матки разной величины, а у 5 (9,43%) - признаки аденомиоза. Среднее количество приливов в течение суток исходно составило 8,9±1,2, исходное значение Климактерической шкалы Грина - 40,96 балла. По данным опросника WHQ, у испытуемых наблюдались отклонения качества жизни (рис. 1). Наиболее проблемными оказались сферы сна (74/100), памяти/внимания (77/100). В процессе лечения препаратом Мелаксен была отмечена положительная динамика самочувствия пациенток. Через 3 мес среднее количество приливов снизилось на 57,3% с 8,9±1,2 до 3,8±1,5, при отмеченном уменьшении их интенсивности (р<0,0001). На 2-м визите, через 45 дней терапии, было зафиксировано статистически значимое уменьшение общего показателя по Шкале Грина на 47,92%, до 21,36 балла (рис. 1). Еще через 45 дней снижение продолжилось, но уже значительно менее выражено, до 17,3 балла, составив в итоге 57,76%. Анализ распределения симптомов по степени тяжести между 1 и 3-м визитом показал значимые изменения. Так, среднее количество симптомов тяжелой степени сократилось с 7,46 до 0,30. На этом фоне более чем в 2 раза, с 3,23 до 6,61, возросло количество симптомов, которые не беспокоили респонденток. Часть симптомов не исчезла полностью, но стала беспокоить пациенток лишь в легкой степени. При анализе отдельных показателей Шкалы Грина получены следующие результаты. Частота жалоб на нарушения сна снизилась с 90,57 до 45,28% (p<0,0001), полностью исчезли тяжелые формы проявления симптома. Симптом «трудно сосредоточиться», исходно отмеченный у 62,26% женщин, сократился до 35,85% (p=0,0055) соответственно. Значительное улучшение было достигнуто в группе исследования по частоте и выраженности симптомов психических нарушений, в том числе частота жалоб на чувство усталости или отсутствия энергии снизилась с 88,68 до 45,28% (p<0,0001), при полном исчезновении тяжелой степени нарушения. Частота вазомоторных симптомов также значительно снизилась к концу исследования: приливов жара - от 92,45 до 45,98% (p<0,0001), ночной потливости - от 83,2 до 41,5% (p<0,0001), причем тяжелые проявления симптомов полностью купировались (рис. 2). В ходе исследования большинство участниц отмечали улучшение субъективного качества сна и уменьшение количества пробуждений. Глобальное значение PSQI в начале исследования составило в среднем 16,60±4,03 балла. На 3-м визите этот показатель уменьшился до 7,33±1,95 балла. Таким образом, среднее значение снижения составило 9,26 балла. При оценке качества жизни по WHQ после 3 мес терапии мы не обнаружили статистически значимых изменений на фоне терапии мелатонином. Однако в течение периода лечения наметились тенденции к улучшению, в частности, по шкале сна - до 64/100, памяти/внимания - до 61/100. В общей сложности 44 (83,02%) испытуемых были удовлетворены приемом препарата; 38 (71,69%) женщин пожелали продолжить терапию после окончания исследования. За время приема препарата у 4 (7,54%) пациенток возникла умеренная дневная сонливость, не нарушающая функционирование в дневное время. Еще у 3 (5,66%) возникли преходящие нарушения стула. Обсуждение В нашем исследовании мелатонин - лекарственный препарат Мелаксен в дозе 3 мг, производимый компанией «Юнифарм, Инк.» (США), продемонстрировал свою эффективность в терапии климактерических симптомов. Ряд авторов, получивших сходные данные, предполагают, что мелатонин участвует в процессах старения яичников и может замедлять этот процесс за счет своих антиоксидантных свойств [31]. С нашей точки зрения, более значимы центральные эффекты мелатонина, а также его взаимодействие с эстрогенами и прогестероном. Терапия мелатонином не достигает такой же результативности, как МГТ, но при этом безопасна и при необходимости может быть включена в состав комплексной терапии. С точки зрения нарушений сна, лекарственный препарат Мелаксен в пери- и постменопаузе оказывается значительно более эффективным, чем в другие периоды жизни. Вероятнее всего эти нарушения вторичны по отношению к климактерическому синдрому, и мелатонин действует не как гипнотик, а как системный адаптоген женской репродуктивной системы. Это позволяет избежать назначения других гипнотиков пациенткам среднего возраста и снизить риск возникновения в будущем зависимости, особенно бензодиазепиновой. Отметим, что в нашем исследовании значимые нарушения сна по PSQI были зафиксированы у всех участниц, в том числе у тех, которые не предъявляли жалоб в этой сфере. Постепенное прогрессирование симптомов эстрогенной депривации приводит к тому, что больные воспринимают нарушенный сон как нормальный. Похожий процесс возникает при инсомниях, вторичных по отношению к синдрому апноэ во сне. В клинической деятельности необходимо обращать большее внимание на состояние сна пациенток и начинать их лечение, не дожидаясь хронизации расстройства. Одно из ограничений нашего исследования заключается в том, что мы не оценивали состояние женщин в динамике после 3 мес терапии, не измеряли уровень мелатонина у испытуемых. Мелатонин - это достаточно лабильный гормон, и поэтому однократные или двукратные заборы малоинформативны. Для точной оценки его профиля рекомендуются многочисленные заборы крови, предпочтительно в условиях стационара с ночным пребыванием. Альтернативный метод измерения эндогенного мелатонина - анализ мочи на его метаболиты. Таким образом, лекарственный препарат Мелаксен («Юнифарм, Инк.») в дозе 3 мг является эффективным средством терапии климактерических симптомов и оказывает благотворное воздействие на параметры сна в пери- и постменопаузе.

About the authors

I V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

D I Burchakov

Endocrinology research center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dr.burchakov@yandex.ru
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11

References

Supplementary files