Modern methods of prevention and treatment of intrauterine adhesions (literature review)

Full Text

В современных условиях улучшение состояния репродуктивного здоровья является приоритетным направлением государственной политики в области народонаселения. По данным Всемирной организации здравоохранения, частота бесплодного брака составляет 10-15% и не имеет тенденции к снижению, в России - превышает 15%, что считается критическим уровнем. В 54% случаев женское бесплодие сопровождается патологическими изменениями в матке, при этом нарушения функции эндометрия диагностируются у 41% женщин [1-3]. Внутриматочные синехии представляют собой патологию эндометрия, при которой происходит нарушение анатомической целостности полости матки за счет образования фибринозных спаек разной степени выраженности. Частота внутриматочных синехий, по данным разных авторов, колеблется от 0,3 до 21,5% [4, 5, 67, 68]. На сегодняшний день вопросы профилактики и лечения внутриматочных синехий остаются актуальными и требуют внимания с точки зрения репродуктивных перспектив у пациенток с данной нозологией. Первоначально расширение цервикального канала и диагностическое выскабливание полости матки длительное время являлись методами выбора при лечении внутриматочных синехий, однако вероятность перфорации матки при данной процедуре и неудовлетворительные исходы позволяют отнести их к устаревшим способам [6, 7]. Известно несколько cлучаев лечения внутриматочных синехий открытым хирургическим доступом с положительным эффектом, однако процедура гистеротомии оказалась малоэффективной и с появлением гистероскопии практически не используется в лечении внутриматочных синехий [8]. На сегодняшний день основным методом лечения внутриматочных синехий является гистероскопический адгезиолизис [1, 2]. Гистероскопическая хирургия считается революционной при терапии внутриматочных синехий. Многократное увеличение и угол обзора обеспечивают точное и безопасное лечение. При умеренных синехиях достаточно манипулировать тубусом гистероскопа без предварительного расширения цервикального канала, что сказывается на длительности операции и минимизирует затраты на анестезиологическое обеспечение [9-11]. Для проведения гистероскопического адгезиолизиса используются разные хирургические энергии: механическая, электрическая, лазерная. Механическое рассечение синехий при хирургической гистероскопии достаточно широко применяется при внутриматочных вмешательствах. Существует мнение, что по сравнению с электровоздействием такие вмешательства предупреждают термическое повреждение остаточного эндометрия, что благоприятно сказывается на исходах, а также снижает вероятность перфорации матки во время процедуры [9, 12-16]. Результаты использования электроэнергии в монополярном режиме оказались схожими с таковыми при биполярной резектоскопии. Тем не менее преимуществом биполярной энергии является более сфокусированное воздействие электрического тока на ткань, а также использование для растяжения полости матки электролитного раствора, что не сказывается на состоянии пациентки при перегрузке жидкостью [17]. Для внутриматочной хирургии используются Nd-YAG (неодимовый иттрий-алюминиевый гранат) и калий-фосфатный титанил лазеры [18, 19]. Они характеризуются более высокой стоимостью и увеличением повреждающего воздействия на матку, не показывают значительных преимуществ по сравнению с использованием других энергий. В связи с этим для гистероскопического адгезиолизиса лазеры в настоящее время широко не применяются. Самыми трудными и дискуссионными случаями для лечения являются тяжелые степени внутриматочных синехий, которые характеризуются полной облитерацией полости матки без четкой визуализации эндометрия при гистероскопии. В таких случаях достаточно трудоемко производить адгезиолизис общепринятыми методиками, поэтому было предложено несколько инновационных гистероскопических стратегий. По мнению многих авторов, удаление спаек должно производиться начиная с нижней трети полости с постепенным переходом на дно матки. Любые центральные синехии должны быть рассечены изначально для того, чтобы обеспечить адекватное растяжение полости матки. Плотные и пристеночные спайки должны рассекаться в конце ввиду высокого риска перфорации матки и кровотечения [16]. P.McComb и B.Wagner в 1997 г. предложили гистероскопический метод лечения внутриматочных синехий тяжелой степени под лапароскопическим контролем, основанный на разделении полости матки на две гемиполости путем введения в шейку матки расширителя. Впоследствии остаточная фиброзная «перегородка» рассекалась вплоть до дна матки гистероскопическими ножницами. Регулярные менструации возобновились во всех 6 случаях, 5 женщин из 6 забеременели и 4 из них родили. Перфорация матки произошла в 3 случаях, но только в 1 случае возникла необходимость дальнейшего гистероскопического адгезиолизиса [20]. Другой инновационный метод был назван его создателем техникой плуга [21]: техника заключается в проведении от 6 до 8 разрезов от дна матки к перешейку с помощью электроножа с целью увеличения полости матки и, возможно, «раскрытия» функционального эндометрия. Процедура дополняется расширением шейки матки до №12 для предотвращения стеноза шейки. Среди 7 женщин, пролеченных этой техникой, у 5 возобновился менструальный цикл и 3 забеременели. Кроме того, значительное снижение болевого синдрома было достигнуто в 2 из 4 симптоматических случаев. Трансцервикальная резектоскопия после дилатации шейки матки с использованием ламинариев также была предложена для лечения тяжелой степени внутриматочных синехий [22]. Первый этап процедуры состоял во введении в шейку матки одного или двух ламинариев, которых оставляли на 24 ч. По прошествии указанного времени их заменяли на три или четыре ламинария, введенных до дна матки, и оставляли на 24 ч. Наконец, гистерорезектоскопическое разделение спаек проводили под контролем лапароскопии. У всех пациенток, включенных в данное исследование (n=7), возобновился нормальный менструальный цикл, и 3 забеременели (2 родов и 1 выкидыш). Послеоперационная оценка Оценка полости матки после адгезиолизиса является важным шагом в лечении женщин с внутриматочными синехиями. Полное их разрушение не всегда возможно в ходе одной процедуры гистероскопии, особенно в тяжелых стадиях, где отмечен высокий уровень рецидивов. R.Valle и J.Sciarra сообщили о 50 и 21,6% случаев рецидивов при тяжелой и умеренной степени внутриматочных синехий соответственно [23]. По этой причине большинство протоколов лечения включают в себя последующую оценку восстановления эндометрия после хирургического адгезиолизиса. В настоящее время нет консенсуса в отношении послеоперационного ведения пациентов. Как правило, после терапии оценка полости матки рекомендуется через 1-2 мес после начальной операции [24]. Гистероскопия остается единственным способом, который позволяет произвести точную оценку рецидива и адгезиолизис непосредственно при выявлении факта рецидива. Данные о репродуктивных исходах получены в большинстве случаев с помощью нерандомизированных или проспективных исследований. Кроме того, важно отметить, что критическая оценка чаще всего необъективна из-за различных критериев классификации и стратегий лечения. Общая частота наступления беременности составляет от 40 до 63% в описанных ранее публикациях [10, 15, 17, 60] и зависит от нескольких факторов, таких как состояние менструальной функции до и после операции, тяжести спаечного процесса и рецидива внутриматочных синехий после лечения [61]. Профилактика рецидива адгезий Рецидив внутриматочных синехий после операции является одним из наиболее важных факторов, который может влиять на эффективность лечения. Несмотря на использование различных методов, рецидив внутриматочных синехий возникает в 3,1-23,5% случаев, в 20-62,5% - при тяжелой степени. Внутриматочные контрацептивы и внутриматочные синехии Одной из первых методик предотвращения рецидивов внутриматочных синехий являлось использование внутриматочной спирали [25]. Механизм действия основывается на предположении, что внутриматочный контрацептив (ВМК) может помочь физиологической регенерации эндометрия благодаря разобщению передней и задней стенок матки. Хотя многие авторы сообщали о хороших результатах [26, 27], полученные данные противоречивы ввиду неопределенности в отношении размера и вида используемых ВМК. F.Vesce и соавт. использовали ВМК с медью с хорошими результатами у 48 женщин с функциональной аменореей. В короткий период наблюдения после введения ВМК у значительного числа женщин восстановились регулярные менструации [28]. Тем не менее некоторые авторы считают, что инфекционный риск, связанный с дополнительным выделением меди, может усугубить травму эндометрия [29]. Левоноргестрел-рилизинг ВМК не рекомендуется использовать из-за его подавляющего эффекта на эндометрий [30]. Т-образный ВМК оказался слишком мал, чтобы гарантировать стабильное разобщение стенок матки. Наиболее адекватной для предотвращения повторного образования внутриматочных синехий является спираль трапециевидной формы, однако она больше не доступна на мировом рынке [31]. Несмотря на достаточно продолжительный опыт использования ВМК в качестве профилактики рецидива синехий, данных о безопасности и эффективности такого метода по-прежнему недостаточно. Внутриматочный баллонный стент Новый внутриматочный баллонный стент был также описан как механический способ предупреждения рецидивов внутриматочных синехий [31]. Это силиконовое треугольной формы устройство, которое соответствует нормальной треугольной форме полости матки. По данным C.March и соавт., среди 1240 пациентов, пролеченных с использованием внутриматочного баллонного стента, частота наступления беременности составила 61,6%, при частоте самопроизвольного выкидыша 15,6% [31]. В недавнем ретроспективном исследовании когорты 107 пациентов с синдромом Ашермана использование внутриматочных баллонных стентов по сравнению с применением ВМК и гиалуроновой кислоты дало в результате значительно более высокое снижение частоты рецидивов [32]. Катетер Фолея Катетер Фолея был одним из первых механических устройств, используемых для разобщения стенок матки и предотвращения рецидива внутриматочных синехий [33-35]. В исследовании, включавшем 25 случаев с умеренными и тяжелыми синехиями, в полость матки был введен катетер Фолея на 2 нед после гистероскопического адгезиолизиса. Было выявлено значительное расширение полости матки при отсутствии реформирования адгезий при умеренной степени тяжести синехий [36]. Несмотря на это, перфорация матки произошла в 2 случаях, что подтверждает относительно высокий риск осложнений данного метода. В исследовании A.Orhue было показано, что использование катетера Фолея сравнимо по эффективности с применением внутриматочной спирали в качестве вспомогательной терапии при синдроме Ашермана. Длительность использования внутриматочной спирали была ограничена ввиду возможного кровотечения, тогда как катетер устанавливали в полость матки на 10 дней. Частота наступления беременности в группе с использованием катетера Фолея была выше по сравнению с частотой наступления беременности в группе с внутриматочной спиралью (33,9% против 22,5%). Кроме того, 81% женщин восстановили нормальный менструальный цикл [37]. Однако нет рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствующих об эффективности катетера Фолея в предотвращении внутриматочных синехий. Основные опасения в использовании этого метода связаны с возможностью перфорации матки, восходящей инфекции из влагалища и дискомфорта. Гиалуроновая кислота и другие антиадгезионные барьеры Гиалуроновая кислота является одним из наиболее распространенных компонентов в ткани человека и участвует во многих биологических функциях, таких как механическая поддержка, миграция и пролиферация клеток. В последние десятилетия продукты, полученные из гиалуроновой кислоты, используются в гинекологической хирургии, чтобы предотвратить как внутрибрюшинные спайки, так и внутриматочные синехии [38-40]. Механизм действия препаратов на основе гиалуроновой кислоты изучен не полностью. Гиалуроновая кислота создает временный барьер между органами, который механически препятствует формированию спаек. Кроме того, установлено, что эти продукты влияют на восстановление брюшины за счет увеличения скорости распространения мезотелиальных клеток [41]. Среди продуктов на основе гиалуроновой кислоты железа гиалуронат был удален с рынка в 2003 г. из-за его токсичности [40]. Разрешенный к использованию аутокросс гиалуроновой кислоты представляет собой очень вязкий гель, образованный конденсацией гиалуроновой кислоты, и является новым антиадгезионным барьером, способным предотвратить образование спаек после гинекологических операций [42]. Систематический обзор эффективности этого препарата подтвердил, что он может предотвратить внутрибрюшинную адгезию после лапароскопической миомэктомии и образование внутриматочных синехий после гистероскопических операций [43]. Для предотвращения рецидива внутриматочных синехий используются другие антиадгезионные барьеры - химически модифицированная гиалуроновая кислота (натрия гиалуронат) и карбоксиметилцеллюлоза. В рандомизированном контролируемом слепом исследовании с участием 150 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство или кюретаж после неполного аборта, скорость формирования внутриматочных синехий в группе, использовавшей гиалуроновую кислоту, была более низкой по сравнению с контрольной группой [44]. Еще недостаточно данных о долгосрочных клинических исходах, в том числе относительно реализации репродуктивной функции [45]. В проспективном рандомизированном исследовании T.Kim и соавт., включавшем описание 187 случаев, был использован новый дериват гиалуроновой кислоты - альгинат карбоксиметилцеллюлозы. Через 4 нед после операции и введения препарата частота рецидива внутриматочных синехий была значительно ниже по сравнению с использованием карбоксиметилцеллюлозы [46]. В работе A. di Spiezio Sardo и соавт. проведен систематический обзор данных литературы о профилактике внутриматочных синехий после хирургического лечения, который показал высокое клиническое значение гелей-барьеров из-за высокой адгезионной способности и длительности соприкосновения с поврежденной поверхностью [65]. Медикаментозная терапия Гормональная терапия с целью восстановления слизистой оболочки полости матки после разрушения внутриматочных синехий используется достаточно давно [31, 47, 48]. Предложено много различных вариантов лечения, однако нет общего мнения о времени введения (перед и/или после операции) и сочетании препаратов (эстрадиол либо сочетание эстрадиола и гестагенов). Принцип терапии заключается в возобновлении роста любого остаточного эндометрия сразу после операции с двойной целью: для предупреждения возникновения новых синехий и восстановления нормальной полости матки. Предполагается, что эта цель может быть достигнута только при получении супрафизиологических уровней гормонов. Эксперименты, проведенные на мышах, показали, что введение эстрогенов в физиологических дозах снижает степень фиброза эндометрия. Несмотря на то что проадгезионные и профибротические факторы представлены в низких концентрациях, терапия низкими дозами эстрогенов не всегда эффективна для восстановления полости матки. Если повреждение эндометрия незначительно, эстрогены в соответствующей дозе способствуют дифференцировке базального слоя в функциональный, который в последующем покрывает поврежденный эндометрий и способствует восстановлению морфологической структуры. При выраженном повреждении эндометрия базальный слой теряет способность к регенерации; в месте повреждения скапливается большое количество нейтрофилов, мононуклеарных макрофагов, лимфоцитов и фибробластов, инициирующих хроническое воспаление и секретирующих различные медиаторы воспаления. В такой ситуации назначение больших количеств эстрогенов индуцирует фиброз эндометрия, обусловленный вовлечением других цитокинов, в том числе трансформирующего фактора роста b. В то же время назначение низких доз эстрогенов является причиной атрофии эндометрия ввиду недостаточности гормональной поддержки и как следствие - фиброз эндометрия, обусловленный пролиферацией фибробластов [69]. E.Myers и соавт. предложили длительное пред- и послеоперационное лечение эстрогенами у 12 женщин с тяжелой аменореей. У всех возобновился нормальный менструальный цикл, и 6 из них забеременели [49]. C.Маrch и соавт. проводили лечение микронизированным эстрадиолом 2 мг 2 раза в день в течение 30-60 дней и медроксипрогестерона ацетатом 10 мг в день в последние 5 дней терапии эстрогенами [31]. Другие авторы (D.Yu и соавт.) рекомендовали эстрадиола валерат 4 мг в день в течение 4 нед и медроксипрогестерона ацетат 10 мг в день в последние 2 нед лечения [16]. В работе A.Liu и соавт. проведена оценка терапии эстрогенами до гистерорезектоскопического этапа: в группе женщин, получавших эстрадиола валерат в дозе 9 мг, скорость возобновления менструаций была значительно выше, чем в контрольной группе [66]. Оценка эстроген-гестагенной терапии женщин после выскабливания в I триместре, проведенная в работе J.Farhi и соавт. [62], выявила, что у пациенток, получавших гормональное лечение, объем эндометрия увеличивался на 95% в течение месяца по сравнению с женщинами группы контроля. Терапия эстрогенами до и после хирургического лечения имеет несколько преимуществ. Гормональная терапия до операции способствует максимальному росту эндометрия, а оперативное вмешательство выполняется в пролиферативную фазу. Пролонгированное применение эстрогенов позволяет достичь максимальной толщины эндометрия, улучшая тем самым ультразвуковую визуализацию, проводимую для контроля гистероскопического этапа. В послеоперационном периоде пролиферация под гормональным воздействием необходима, чтобы покрыть участки «оголенного» эндометрия. Таким образом, по мнению авторов, гормональная терапия необходима на каждом этапе лечения как важное дополнение хирургического метода. В литературе имеются сообщения об использовании силденафила цитрата для восстановления толщины эндометрия. Этот препарат представляет собой ингибитор специфической фосфодиэстеразы 5-го типа, который усиливает сосудорасширяющий эффект оксида азота, чьи изоформы синтазы были обнаружены в матке [50]. В проспективном клиническом исследовании силденафила цитрат улучшал толщину эндометрия, составлявшую до лечения менее 8 мм, в 92% случаев [51]. Другие обнадеживающие результаты пришли из практики вспомогательных репродуктивных технологий, где сочетание эстрадиола и силденафила цитрата улучшало кровоснабжение и толщину эндометрия у женщин с ранее неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения из-за плохой восприимчивости эндометрия [50]. Есть только два сообщения, касающихся использования силденафила цитрата при лечении внутриматочных синехий. После терапии толщина эндометрия значительно увеличилась, и обе женщины забеременели после первого цикла лечения [52]. Стволовые клетки и регенерация эндометрия Известно, что эндометриальная ткань обладает достаточно высоким регенераторным потенциалом. Регенерация эндометрия происходит, как правило, после менструации и родов. Исследования C.Gargett и соавт. подтверждают наличие в ткани эндометрия клеток-предшественников в виде мезенхимальных стромальных клеток [53]. Существование стволовых клеток эндометрия постулировалось много лет назад, но первые доказательства были опубликованы в 2004 г. Открытие специфических маркеров эндометриальных/прогениторных клеток позволило изучить их роль в нарушениях пролиферации эндометрия при синдроме Ашермана. Эти клетки могут быть мишенью специфической терапии для того, чтобы восстановить эндометрий в случаях его дисфункции или атрофии. При внутриматочных синехиях, которые представляют собой своеобразный «континуум» между синдромом Ашермана и тонким эндометрием, допускается наличие достаточного количества эндометриальных/прогениторных клеток, необходимого для восстановления эндометрия. Богатая эстрогенами среда - важное условие активации пула эндометриальных/прогениторных клеток, в то время как наличие инфекции приводит к повреждению, критически снижая их количество и ограничивая способность к регенерации. В нескольких работах в ходе экспериментов, проведенных на животных, отмечено положительное влияние субэндометриального введения стволовых клеток: гистологически подтвержденное уменьшение фиброза стромы с наступлением беременности в 90% случаев при введении эмбриональных стволовых клеток, а также повышение сосудистой и клеточной пролиферации при введении мезенхимальных стволовых клеток (МСК) без влияния на процессы фиброзирования, тогда как при совместном назначении с оральными эстрогенами МСК снижали степень фиброза. В ряде исследований сообщалось о введении свежих CD34+ клеток в субэндометриальную зону у женщин с синдромом Ашермана и внутриматочными синехиями: авторы отметили умеренное увеличение толщины эндометрия и возобновление менструаций с последующим наступлением беременности [53, 54, 70]. Первое описание случая использования аутологичных стволовых клеток, выделенных изолированно из собственной костной ткани женщины, для лечения тяжелых форм синдрома Ашермана было очень важным с клинической точки зрения [54]. Женщина имела в анамнезе гипоменоррею и бесплодие после диагностического выскабливания в 2005 г. Перенесла гистероскопию по поводу тяжелой степени внутриматочных синехий, и в полость матки была помещена Т-образная внутриматочная спираль на 6 мес. В течение этого времени она также получала гормональную терапию: этинилэстрадиол 0,05 мг с 5 по 25-й день цикла и медроксипрогестерона ацетат 10 мг с 20 по 25-й день. Наконец, после отказа от гормональной терапии для восстановления эндометрия в полость матки были имплантированы стволовые клетки после выскабливания на 2-й день менструального цикла. Беременность была получена после гетерологичного переноса эмбриона. Пилотное исследование, проведенное X.Santamaria и соавт. [55] с использованием аутологичных CD133+ стволовых клеток костного мозга периферической крови в сочетании с гормональной заместительной терапией, дало многообещающие результаты. Отмечено увеличение длительности менструаций, толщины эндометрия, а также активация процессов ангиогенеза при одновременном уменьшении клинических симптомов. В работе Y.Zhang и соавт. сообщается об ускорении восстановления травмы эндометрия мышей на 7-е сутки после введения МСК, усилении неоангиогенеза, что отражалось на частоте наступления беременности: 53,57% против 14,29% группы контроля [64]. Эти пионерские открытия могут явиться новым сценарием в терапии синдрома Ашермана. Tu Chun-Hua и соавт. предложен инновационный метод профилактики и лечения внутриматочных синехий. Устройство, состоящее из двух взаимодополняющих систем: гормональной, содержащей эстрогены, и цитокиновой для стимуляции роста клеток - выполняет функцию восстановления нормальной анатомии полости матки и способствует процессам регенерации за счет воздействия на эндометриальные стволовые клетки. Петля внутриматочного устройства фиксируется гибкой биологически совместимой и нетоксичной мембраной, изготовленной из гиалуроновой кислоты. Авторы предполагают хорошие репродуктивные исходы после использования данного устройства за счет максимальной поверхности применения как физического барьера, локальности гормональной терапии, несмотря на низкие дозы эстрогенов, и активации стволовых клеток [63]. Также в недавнем исследовании A.Liu и соавт. [66] было установлено, что в развитии внутриматочных синехий играют роль дезинтегрины и трансмембранные металлопротеиназы семейства Adams, а именно Adam-15 Adam-17, принимающие участие в клеточной адгезии и протеолитической обработке эктодоменов разнообразных рецепторов клеточной поверхности и сигнальных молекул, причем экспрессия их выше при 3-й степени тяжести спаечного процесса. Изучение этой группы белков может привести к разработке новых средств прицельной терапии для предупреждения развития и рецидива внутриматочных синехий. Выводы Внутриматочные синехии представляют собой значимую патологию женской репродуктивной системы. Частота рецидивов заболевания после хирургического адгезиолизиса остается высокой, в связи с чем продолжается поиск новых методов профилактики и лечения. Недостаточное количество экспериментальных данных о молекулярных механизмах развития и прогрессирования внутриматочных синехий диктует необходимость дальнейшего изучения патогенеза данного заболевания. Изменение медицинской стратегии в отношении лечения острого послеродового эндометрита, медицинского аборта с целью снижения частоты внутриматочных вмешательств, так же как изучение новых методов терапии и профилактики, может представлять основу для будущих исследований в этой области.

About the authors

P M Khirieva

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dr.khirieva@rambler.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

L V Adamyan

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: l_adamyan@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

S A Martynov

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: s_martynov@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files