Current state of the problem of habitual loss of pregnancy: discussion questions of causes and risk factors, tactics of periconceptive management

Full Text

Вопросам самопроизвольного прерывания беременности посвящено достаточное количество исследований и публикаций. Тем не менее, для реализации основной цели непрерывного профессионального образования, направленной на совершенствование профессиональных компетенций врача, авторы обзора сочли необходимым представить современное состояние этой проблемы с обсуждением терминологии, дискуссионных вопросов причин и факторов риска и стратегических направлений прегравидарного обследования и периконцепционного ведения пациенток с привычной потерей беременности. Особенности терминологии Самопроизвольное прерывание беременности - это ее завершение до достижения эмбрионом/плодом потенциально жизнеспособного срока, т.е. до срока гестации 22 нед [1]. Самопроизвольное прерывание беременности может иметь эпизодический (неповторяющийся) характер, и в этом случае можно говорить о спорадическом самопроизвольном выкидыше, или повторяющийся. В последнем случае при повторяющихся потерях беременности (более 2 или 3 раз подряд) у одной и той же женщины следует констатировать наличие привычной потери беременности. В современном профессиональном сообществе продолжаются дискуссии по поводу количества самопроизвольных потерь беременности, на основании которых пациентку с наличием такой проблемы следует отнести к категории «привычная потеря беременности». Эта дефиниция претерпевает динамические и последовательные изменения. Так, в 2006 г. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) рекомендовало использовать термин «привычный выкидыш» при трех и более последовательных выкидышах на сроках до 20 нед беременности. Королевский колледж акушеров и гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynecologists) в 2011 г. обозначил, что привычная потеря беременности - наличие трех и более потерь подряд [2]. Руководства Всемирной организации здравоохранения [3, 4] также рекомендуют определять привычный выкидыш как последовательную потерю трех и более беременностей. В 2013 г. Американское общество репродуктивной медицины (American Societe for Reproductive Medicine) позиционировало привычную потерю беременности как два и более случая неудач беременности [5]. В отечественной клинической практике также существуют разные определения проблемы. В классическом отечественном [6] монографическом руководстве (2012 г.) отмечается, что диагноз «привычное невынашивание беременности» должен ставиться уже после второго выкидыша, поскольку вероятность последующего живорождения как после двух, так и после трех самопроизвольных выкидышей сопоставима. В 2016 г. Министерство здравоохранения Российской Федерации утвердило клинические рекомендации (протокол лечения), в которых определяется понятие самопроизвольного выкидыша и формулируется определение привычного выкидыша. Под привычным выкидышем (ранее используемый термин - «привычное невынашивание беременности») подразумевается самопроизвольный выкидыш три и более раза подряд у одной и той же женщины [7]. Клинический протокол прегравидарной подготовки, разработанный и представленный (в 2016 г.) междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины и отражающий консенсус экспертов разных специальностей, к категории пациенток с привычным невынашиванием беременности относит женщин, имевших 2 и более самопроизвольных выкидыша подряд при диагностированной клинической беременности [8]. Подводя итог изложенному, следует констатировать, что о привычной потере беременности (аналогичный русскоязычный термин - «привычное невынашивание беременности») свидетельствует наличие в репродуктивном анамнезе пациентки двух и более последовательных прерываний беременности (выкидышей) в сроках до 22 нед. Причины привычной потери беременности Причины патологии крайне разнообразны и, как правило, взаимосвязаны. Это генетические причины (хромосомные аномалии эмбриона или одного/обоих родителей), эндокринные расстройства (конечной точкой приложения которых являются нарушения функционального и структурного состояния эндометрия), иммунологические факторы (которые реализуются на уровне локального нарушения выработки различных цитокинов, в норме обеспечивающих процессы имплантации и плацентации) и гемостазиологические нарушения (наиболее изученным из которых является антифосфолипидный синдром - АФС). В англоязычной литературе выделяют так называемые ранние потери беременности (early pregnancy loss) - те клинические ситуации, которые выявляются на сроках беременности до 13 нед и сопровождаются либо наличием пустого плодного яйца, либо отсутствием сердечной деятельности эмбриона/плода при его наличии [9]. В отечественной специальной литературе данный симптомокомплекс обозначается термином «неразвивающаяся беременность». Существует мнение, что в 50-80% случаев ранние потери беременности обусловлены хромосомными аномалиями эмбриона/плода и могут рассматриваться как основная причина потерь беременности на ранних сроках [10]. Так ли это по отношению к пациенткам с привычными потерями беременности? M.Srephenson и соавт. [11] провели большое исследование, заключающееся в кариотипировании 420 образцов материала, включающего в себя как преимплантационные потери беременности, так и материалы эмбрионов и плодов. Были получены данные, свидетельствующие о высокой частоте аномального кариотипа (выявлен авторами исследования в 46% случаев) продуктов зачатия у пациенток с привычными выкидышами. При этом обращает на себя внимание структура выявленных авторами аномалий: в 66,5% случаев обнаружена трисомия, 19% - полиплоидия, 9% - моносомия Х, 4% - несбалансированные транслокации, а в одном наблюдении - комбинация трисомии 21 и моносомии Х. Проведя корреляционный анализ частоты эуплоидных абортусов с возрастом пациенток основной и контрольной групп (без анамнеза потерь беременности), авторы сделали заключение, что у женщин в возрасте менее 36 лет, но с анамнезом привычных потерь беременности чаще отмечены абортусы с эуплоидным набором хромосомного материала, что подтверждает значимость других причин в генезе привычного выкидыша. Определенный интерес представляют результаты исследования группы специалистов под руководством E.Tunç [12], которые дали оценку хромосомного материала 41 абортуса и провели кариотипирование супружеских пар с анамнезом привычных потерь беременности (от 2 до 11 выкидышей). Было выявлено, что большие хромосомные аберрации и полиморфные варианты обнаружены в 51% у абортусов (в 65,1% - количественные). В 4,8% наблюдений структурные аномалии (преимущественно сбалансированные транслокации) были выявлены у супружеских пар с привычными выкидышами (этот показатель значительно выше, чем в популяции - 0,3%). Данные результаты заставляют авторов рекомендовать выполнение цитогенетического обследования супружеской пары с привычной потерей беременности. В исследовании N.Suzumori [13] приводятся данные о том, что хромосомные транслокации у одного из родителей в 50% случаев передаются потомству и большинство аномальных по кариотипу концептусов погибает в ранние сроки гестации, определяя процент неразвивающихся беременностей. В работе подчеркивается, что прогноз вынашивания последующей беременности хуже при наличии аномального кариотипа абортуса в предшествующую беременность, однако при нормальном кариотипе родителей при последующих беременностях вероятность нормального кариотипа зародыша возрастает. Одной из причин привычного выкидыша могут являться рецессивные заболевания у родителей - наличие мутации, ответственной за один ген рецессивных заболеваний у обоих супругов, особенно в тех случаях, когда брак является близкородственным. Примером может являться врожденная метгемоглобинемия, описанная P.Kedar и соавт. [14]. Другая группа расстройств, ассоциированная с привычной потерей беременности, - заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования, передающиеся потомству с высокой вероятностью (до 50%). Например, миотоническая дистрофия - заболевание с преимущественным поражением мышечной системы, но способное привести к акушерским осложнениям, в частности привычным выкидышам, преждевременным родам, дородовым и послеродовым кровотечениям [15]. Однако в большинстве случаев [16] хромосомные мутации эмбриона во время беременностей возникают de novo, что означает - риск подобной ситуации во время следующей беременности низок. Подтверждением этому являются результаты исследования B.Kwinecka-Dmitriew и соавт., которые подтвердили снижение процента хромосомных аберраций в материале последующих выкидышей у пациенток с привычной потерей беременности [17]. Таким образом, принимая во внимание значимость генетических причин в генезе привычной потери беременности, следует согласиться с мнением профессиональных сообществ [8, 18] и подчеркнуть целесообразность выполнения кариотипирования эмбрионального материала и необходимость проведения цитогенетического исследования супружеской пары с привычной потерей беременности с консультацией профильного специалиста (клинического генетика) в процессе прегравидарного обследования. Без всякого сомнения, ряд эндокринно-метаболических причин, влияющих на состояние эндометрия, может являться неблагоприятным фоном или вносить существенный вклад в генез привычной потери беременности. Исследования последних лет, проведенные в этой области, либо подтверждают, либо не исключают влияния на привычные выкидыши таких факторов, как нарушение функции щитовидной железы [19-21], гиперпролактинемия [20, 22, 23], прегестационный сахарный диабет [24-27], ожирение [27, 28], синдром поликистозных яичников [29, 30], недостаточность лютеиновой фазы [31], и диктуют необходимость их коррекции в преконцепционном периоде [1, 6, 8, 20, 24]. Следует также подчеркнуть, что недостаточность лютеиновой фазы ассоциирована с потерями беременности, но диагностические критерии ее недостаточно стандартизованы, что не позволяет рекомендовать рутинное выполнение биопсии эндометрия [31, 32]. Однако дальнейшие исследования в области молекулярных маркеров развития и состояния эндометрия, возможно, позволят изменить ситуацию. American Society for Reproductive Medicine [32] придерживается мнения о целесообразности назначения прогестинов пациенткам с привычной потерей беременности в целях улучшения прогноза вынашивания. Аналогичное мнение представлено отечественными профессиональными сообществами [8]. Следует отметить, что систематический обзор 2015 г. [33], основанный на анализе 5 рандомизированных клинических исследованиях общей мощностью 660 наблюдений, также демонстрирует увеличение шанса сохранения беременности при превентивном использовании прогестиновой терапии. Еще одной серьезной проблемой, являющейся причиной привычных потерь беременности, остаются нарушения свертывающей системы крови у женщины [1]. Приобретенное тромбофилическое состояние, определяемое как АФС [35, 36], ассоциировано с привычными выкидышами и имеет строго определенные на сегодняшний день критерии диагностики (одним из которых, клиническим, и является привычная потеря беременности). Возможности лекарственного воздействия на систему плазменного гемостаза при АФС у пациенток с привычными выкидышами предпринимались давно. Так, в систематическом обзоре M.Empson и соавт. была проанализирована эффективность разных режимов антитромботической терапии и убедительно доказано преимущество использования комбинации нефракционированного гепарина и аспирина, что проявлялось в снижении потерь беременности на 54% [37]. Аналогичные результаты при анализе эффективности использования гепаринотерапии при АФС у пациенток с привычными выкидышами были получены и освещены в публикациях 2010-2014 гг. [38, 39]. Врожденные тромбофилии, представляющие собой носительство полиморфизма определенных генов гемостаза как причины привычных потерь беременности, также могут обсуждаться в рамках прегравидарного обследования такой категории пациенток [1, 8]. Речь идет о так называемых тромбогенных мутациях высокого риска, ассоциированных (при наличии дополнительных факторов риска тромбозов, к которым относят сам факт беременности) с осложненным течением гестации. К таким тромбогенным мутациям, как правило, относят мутации генов G1691A (фактора V, лейденская мутация) и G20210A (фактора II, протромбина) либо их сочетание, а также дефицит естественных коагулянтов - антитромбина, протеинов C и S [41]. Учитывая изложенное, у пациенток с привычными выкидышами целесообразно не только прегравидарное исследование системы плазменного гемостаза (для исключения гиперкоагуляционного синдрома), но и оценка носительства генов тромбогенности высокого риска, а при наступлении беременности - использование непрямых антикоагулянтов в профилактических дозах для улучшения прогноза вынашивания. Современные представления о роли генетической предрасположенности к сосудистым расстройствам и фундаментальные представления о повреждающем действии на сосудистую стенку повышенной концентрации гомоцистеина (ГЦ) способствовали изучению его уровня у пациенток с привычным выкидышем. Полученные данные in vitro свидетельствуют, что высокий уровень ГЦ (гипергомоцистеинемия) оказывает прямое повреждающее действие на внутреннюю выстилку сосудов - эндотелий, что усиливает адгезию тромбоцитов, отложение липопротеидов низкой плотности в артериальной стенке, активацию коагуляционного каскада и нарушение баланса окислительно-восстановительных реакций в эндотелиоцитах [42]. Одним из важных факторов, способствующих увеличению уровня ГЦ в крови, является (помимо повышения потребности в фолатах во время беременности или нарушения их всасывания) наследственная предрасположенность [43]. На сегодняшний день в литературе описаны не менее 8 генов фолатного обмена. Наиболее изучен полиморфизм двух генов: метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и метионинсистетазредуктазы (MTRR). Следует подчеркнуть, что только несколько аллелей гена MTHFR приводят к нарушению функциональной активности фермента. Наиболее изучен полиморфизм С677Т, следствием которого является замена в молекуле фермента аминокислоты аланина на валин, что приводит к снижению его активности на 60-30% в зависимости от гомо- или гетерозиготности пациентки. Следовательно, оценка уровня ГЦ и коррекция гипергомоцистеинемии на этапе прегравидарной подготовки логична у пациенток с привычным выкидышем. Влияние адекватного поступления витаминов и микроэлементов в организм матери на течение и прогноз исхода беременности В ряде отечественных и зарубежных исследований убедительно продемонстрирована роль недостаточной обеспеченности организма беременной витаминами и микроэлементами в генезе различных акушерских осложнений [44], в том числе и репродуктивных потерь [45]. Нарушение усвоения целого ряда витаминов, в первую очередь фолиевой кислоты, ассоциировано не только с врожденным пороком развития эмбриона/плода [46-50], но и с нарушениями формирования хориона/плаценты [51], соответственно - с риском развития плацентарной недостаточности [52], а также с преэклампсией [53]. Представляют определенный интерес результаты российской неинтервенционной (наблюдательной) программы «ПРОГНОСТИК» по назначению витаминно-минерального комплекса Витрум® Пренатал Форте, специально разработанного для обеспечения физиологического течения беременности и профилактики как материнских, так и перинатальных осложнений. Витрум® Пренатал Форте рекомендуют для профилактики гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ у беременных [54]. Мощность проведенного исследования (с участием 5421 женщины) достаточна для обоснованных выводов. В ходе проведенных клинических исследований были получены данные, свидетельствующие об эффективности регулярного применения витаминно-минерального комплекса Витрум® Пренатал Форте как средства профилактики токсикозов беременных, анемии, задержки роста плода и угрозы прерывания беременности (по результатам анализа данных клинического исследования, преждевременные роды у пациенток, использующих препарат, развивались в 1,5 раза, а аборты - в 16,8 раза реже, чем в популяции). Благодаря составу (йод, антиоксиданты, железо, фолиевая кислота и другие витамины и микроэлементы) препарат Витрум® Пренатал Форте не только обеспечивает физиологическое течение гестации, но и способствует снижению риска развития перинатальных осложнений (гипоксические и респираторые нарушения), врожденных пороков развития (обеспечивает правильное формирование центральной нервной системы плода); уменьшает частоту и тяжесть токсикозов в период беременности; снижает риск возникновения плацентарной недостаточности; предотвращает развитие анемии; и, влияя на иммунитет, защищает организм беременной от вирусных инфекций, а также способствует выработке достаточного количества полноценного грудного молока [61-64]. Помимо этого, Витрум® Пренатал Форте обладает хорошей переносимостью и низким риском возникновения аллергических реакций, что было отмечено при применении данного витаминно-минерального комплекса на протяжении всей беременности [54]. Наряду с другими мероприятиями, периконцепционное назначение женщинам современных витаминно-минеральных комплексов, в состав которых входят жизненно важные витамины, микро- и макроэлементы (например, Витрум® Пренатал Форте), позволит улучшить течение и прогноз исхода беременности [55-57]. Другие факторы риска репродуктивных потерь Попытки выявить причину «необъяснимых» привычных потерь беременности привели к формированию гипотезы о толерантности иммунной системы матери в отношении генетически несовместимого с ней эмбриона, которая определяется взаимодействием ряда цитокинов, вырабатываемых в месте имплантации организмом женщины [6]. В результате этого была представлена парадигма о преобладании цитокинов Тh1 перед Тh2, дополненная в последующем фундаментальными исследованиями, свидетельствующими о сложной, до конца не изученной (и пока не регулируемой) роли в физиологии развития ранних сроков беременности децидуальной оболочки матки [58]. Эффективность предпринимавшихся лечебных мероприятий с целью повлиять на иммунологические аспекты ранних привычных потерь беременности была проанализирована и представлена в систематическом обзоре L.Wong и соавт., которые отметили в резюме, что ни один вид иммунотерапии не сопровождается увеличением процента живорожденных [59]. В связи с отсутствием доказанной эффективности профессиональные сообщества и комитеты не рекомендуют использование любого вида иммунизации пациентки (введение смеси лейкоцитов доноров, внутривенное использование иммуноглобулина), поскольку имеющихся на сегодняшний момент данных недостаточно для принятия обоснованного решения. Еще один фактор риска привычной потери беременности - изменение качественных и количественных характеристик спермы, повреждение генетического материала (фрагментация ДНК) сперматозоидов [60]. Этому могут способствовать поздний возраст партнера, варикоцеле, инфекции мочеполовых путей, образ жизни, профессиональные вредности, оксидативный стресс. В связи с этим обследование и лечение полового партнера является необходимым условием преконцепционной подготовки супружеской пары к зачатию. Заключение Итак, что же врач должен и может сделать сегодня для пациенток с привычной потерей беременности? Во-первых, необходимо понять самим и объяснить супружеской паре, что в отсутствие современных методов контрацепции у каждой фертильной женщины возможно наступление незапланированной беременности. Беременность, наступившая на фоне отсутствия прегравидарной подготовки, - это фактор высокого риска осложнений. Необходимо рекомендовать витаминно-минеральные комплексы, содержащие все необходимые витамины и микроэлементы для поддержания здоровья беременной и правильного развития плода (например, Витрум® Пренатал Форте). Во-вторых, модифицируемые факторы риска (нарушения жирового обмена, недостаточность питания, сахарный диабет, гипотиреоз и т.д.) должны быть выявлены и скорригированы еще до беременности. В-третьих, нужно выполнить обоснованные обследования и консультации профильных специалистов обоим участникам планируемого зачатия; адекватно скорректировать выявленные отклонения (инфекционно-воспалительные процессы, дотацию эффективных витаминно-минеральных комплексов), а женщине (после исключения других эндокринно-метаболических отклонений) провести превентивную дотацию прогестинов. В-четвертых, продолжить изучение и критически анализировать результаты современных исследований в области привычной потери беременности.

About the authors

M Yu Skvortsova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: margodus@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

S G Prilutskaia

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files