Current state of the problem of habitual loss of pregnancy: discussion questions of causes and risk factors, tactics of periconceptive management

Abstract

The literary review presents modern views on the problem of habitual loss of pregnancy. Questions of terminology, causes and risk factors, strategic directions of pre-survey examination and per-conceptual management of patients with this pathology are discussed. The causes of habitual loss of pregnancy are extremely diverse and, as a rule, are interrelated. These are genetic causes (chromosomal abnormalities of the embryo or one or both parents), endocrine disorders (the endpoint of which is a violation of the functional and structural state of the endometrium), immunological factors (realized at the level of local disruption of the production of various cytokines, normally providing implantation and placentation processes) and hemotaziologic disorders (the most studied of which is AFS). An important role of pre-gestational detection and correction of risk factors for pregnancy loss in a married couple is shown.

Full Text

Вопросам самопроизвольного прерывания беременности посвящено достаточное количество исследований и публикаций. Тем не менее, для реализации основной цели непрерывного профессионального образования, направленной на совершенствование профессиональных компетенций врача, авторы обзора сочли необходимым представить современное состояние этой проблемы с обсуждением терминологии, дискуссионных вопросов причин и факторов риска и стратегических направлений прегравидарного обследования и периконцепционного ведения пациенток с привычной потерей беременности. Особенности терминологии Самопроизвольное прерывание беременности - это ее завершение до достижения эмбрионом/плодом потенциально жизнеспособного срока, т.е. до срока гестации 22 нед [1]. Самопроизвольное прерывание беременности может иметь эпизодический (неповторяющийся) характер, и в этом случае можно говорить о спорадическом самопроизвольном выкидыше, или повторяющийся. В последнем случае при повторяющихся потерях беременности (более 2 или 3 раз подряд) у одной и той же женщины следует констатировать наличие привычной потери беременности. В современном профессиональном сообществе продолжаются дискуссии по поводу количества самопроизвольных потерь беременности, на основании которых пациентку с наличием такой проблемы следует отнести к категории «привычная потеря беременности». Эта дефиниция претерпевает динамические и последовательные изменения. Так, в 2006 г. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) рекомендовало использовать термин «привычный выкидыш» при трех и более последовательных выкидышах на сроках до 20 нед беременности. Королевский колледж акушеров и гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynecologists) в 2011 г. обозначил, что привычная потеря беременности - наличие трех и более потерь подряд [2]. Руководства Всемирной организации здравоохранения [3, 4] также рекомендуют определять привычный выкидыш как последовательную потерю трех и более беременностей. В 2013 г. Американское общество репродуктивной медицины (American Societe for Reproductive Medicine) позиционировало привычную потерю беременности как два и более случая неудач беременности [5]. В отечественной клинической практике также существуют разные определения проблемы. В классическом отечественном [6] монографическом руководстве (2012 г.) отмечается, что диагноз «привычное невынашивание беременности» должен ставиться уже после второго выкидыша, поскольку вероятность последующего живорождения как после двух, так и после трех самопроизвольных выкидышей сопоставима. В 2016 г. Министерство здравоохранения Российской Федерации утвердило клинические рекомендации (протокол лечения), в которых определяется понятие самопроизвольного выкидыша и формулируется определение привычного выкидыша. Под привычным выкидышем (ранее используемый термин - «привычное невынашивание беременности») подразумевается самопроизвольный выкидыш три и более раза подряд у одной и той же женщины [7]. Клинический протокол прегравидарной подготовки, разработанный и представленный (в 2016 г.) междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины и отражающий консенсус экспертов разных специальностей, к категории пациенток с привычным невынашиванием беременности относит женщин, имевших 2 и более самопроизвольных выкидыша подряд при диагностированной клинической беременности [8]. Подводя итог изложенному, следует констатировать, что о привычной потере беременности (аналогичный русскоязычный термин - «привычное невынашивание беременности») свидетельствует наличие в репродуктивном анамнезе пациентки двух и более последовательных прерываний беременности (выкидышей) в сроках до 22 нед. Причины привычной потери беременности Причины патологии крайне разнообразны и, как правило, взаимосвязаны. Это генетические причины (хромосомные аномалии эмбриона или одного/обоих родителей), эндокринные расстройства (конечной точкой приложения которых являются нарушения функционального и структурного состояния эндометрия), иммунологические факторы (которые реализуются на уровне локального нарушения выработки различных цитокинов, в норме обеспечивающих процессы имплантации и плацентации) и гемостазиологические нарушения (наиболее изученным из которых является антифосфолипидный синдром - АФС). В англоязычной литературе выделяют так называемые ранние потери беременности (early pregnancy loss) - те клинические ситуации, которые выявляются на сроках беременности до 13 нед и сопровождаются либо наличием пустого плодного яйца, либо отсутствием сердечной деятельности эмбриона/плода при его наличии [9]. В отечественной специальной литературе данный симптомокомплекс обозначается термином «неразвивающаяся беременность». Существует мнение, что в 50-80% случаев ранние потери беременности обусловлены хромосомными аномалиями эмбриона/плода и могут рассматриваться как основная причина потерь беременности на ранних сроках [10]. Так ли это по отношению к пациенткам с привычными потерями беременности? M.Srephenson и соавт. [11] провели большое исследование, заключающееся в кариотипировании 420 образцов материала, включающего в себя как преимплантационные потери беременности, так и материалы эмбрионов и плодов. Были получены данные, свидетельствующие о высокой частоте аномального кариотипа (выявлен авторами исследования в 46% случаев) продуктов зачатия у пациенток с привычными выкидышами. При этом обращает на себя внимание структура выявленных авторами аномалий: в 66,5% случаев обнаружена трисомия, 19% - полиплоидия, 9% - моносомия Х, 4% - несбалансированные транслокации, а в одном наблюдении - комбинация трисомии 21 и моносомии Х. Проведя корреляционный анализ частоты эуплоидных абортусов с возрастом пациенток основной и контрольной групп (без анамнеза потерь беременности), авторы сделали заключение, что у женщин в возрасте менее 36 лет, но с анамнезом привычных потерь беременности чаще отмечены абортусы с эуплоидным набором хромосомного материала, что подтверждает значимость других причин в генезе привычного выкидыша. Определенный интерес представляют результаты исследования группы специалистов под руководством E.Tunç [12], которые дали оценку хромосомного материала 41 абортуса и провели кариотипирование супружеских пар с анамнезом привычных потерь беременности (от 2 до 11 выкидышей). Было выявлено, что большие хромосомные аберрации и полиморфные варианты обнаружены в 51% у абортусов (в 65,1% - количественные). В 4,8% наблюдений структурные аномалии (преимущественно сбалансированные транслокации) были выявлены у супружеских пар с привычными выкидышами (этот показатель значительно выше, чем в популяции - 0,3%). Данные результаты заставляют авторов рекомендовать выполнение цитогенетического обследования супружеской пары с привычной потерей беременности. В исследовании N.Suzumori [13] приводятся данные о том, что хромосомные транслокации у одного из родителей в 50% случаев передаются потомству и большинство аномальных по кариотипу концептусов погибает в ранние сроки гестации, определяя процент неразвивающихся беременностей. В работе подчеркивается, что прогноз вынашивания последующей беременности хуже при наличии аномального кариотипа абортуса в предшествующую беременность, однако при нормальном кариотипе родителей при последующих беременностях вероятность нормального кариотипа зародыша возрастает. Одной из причин привычного выкидыша могут являться рецессивные заболевания у родителей - наличие мутации, ответственной за один ген рецессивных заболеваний у обоих супругов, особенно в тех случаях, когда брак является близкородственным. Примером может являться врожденная метгемоглобинемия, описанная P.Kedar и соавт. [14]. Другая группа расстройств, ассоциированная с привычной потерей беременности, - заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования, передающиеся потомству с высокой вероятностью (до 50%). Например, миотоническая дистрофия - заболевание с преимущественным поражением мышечной системы, но способное привести к акушерским осложнениям, в частности привычным выкидышам, преждевременным родам, дородовым и послеродовым кровотечениям [15]. Однако в большинстве случаев [16] хромосомные мутации эмбриона во время беременностей возникают de novo, что означает - риск подобной ситуации во время следующей беременности низок. Подтверждением этому являются результаты исследования B.Kwinecka-Dmitriew и соавт., которые подтвердили снижение процента хромосомных аберраций в материале последующих выкидышей у пациенток с привычной потерей беременности [17]. Таким образом, принимая во внимание значимость генетических причин в генезе привычной потери беременности, следует согласиться с мнением профессиональных сообществ [8, 18] и подчеркнуть целесообразность выполнения кариотипирования эмбрионального материала и необходимость проведения цитогенетического исследования супружеской пары с привычной потерей беременности с консультацией профильного специалиста (клинического генетика) в процессе прегравидарного обследования. Без всякого сомнения, ряд эндокринно-метаболических причин, влияющих на состояние эндометрия, может являться неблагоприятным фоном или вносить существенный вклад в генез привычной потери беременности. Исследования последних лет, проведенные в этой области, либо подтверждают, либо не исключают влияния на привычные выкидыши таких факторов, как нарушение функции щитовидной железы [19-21], гиперпролактинемия [20, 22, 23], прегестационный сахарный диабет [24-27], ожирение [27, 28], синдром поликистозных яичников [29, 30], недостаточность лютеиновой фазы [31], и диктуют необходимость их коррекции в преконцепционном периоде [1, 6, 8, 20, 24]. Следует также подчеркнуть, что недостаточность лютеиновой фазы ассоциирована с потерями беременности, но диагностические критерии ее недостаточно стандартизованы, что не позволяет рекомендовать рутинное выполнение биопсии эндометрия [31, 32]. Однако дальнейшие исследования в области молекулярных маркеров развития и состояния эндометрия, возможно, позволят изменить ситуацию. American Society for Reproductive Medicine [32] придерживается мнения о целесообразности назначения прогестинов пациенткам с привычной потерей беременности в целях улучшения прогноза вынашивания. Аналогичное мнение представлено отечественными профессиональными сообществами [8]. Следует отметить, что систематический обзор 2015 г. [33], основанный на анализе 5 рандомизированных клинических исследованиях общей мощностью 660 наблюдений, также демонстрирует увеличение шанса сохранения беременности при превентивном использовании прогестиновой терапии. Еще одной серьезной проблемой, являющейся причиной привычных потерь беременности, остаются нарушения свертывающей системы крови у женщины [1]. Приобретенное тромбофилическое состояние, определяемое как АФС [35, 36], ассоциировано с привычными выкидышами и имеет строго определенные на сегодняшний день критерии диагностики (одним из которых, клиническим, и является привычная потеря беременности). Возможности лекарственного воздействия на систему плазменного гемостаза при АФС у пациенток с привычными выкидышами предпринимались давно. Так, в систематическом обзоре M.Empson и соавт. была проанализирована эффективность разных режимов антитромботической терапии и убедительно доказано преимущество использования комбинации нефракционированного гепарина и аспирина, что проявлялось в снижении потерь беременности на 54% [37]. Аналогичные результаты при анализе эффективности использования гепаринотерапии при АФС у пациенток с привычными выкидышами были получены и освещены в публикациях 2010-2014 гг. [38, 39]. Врожденные тромбофилии, представляющие собой носительство полиморфизма определенных генов гемостаза как причины привычных потерь беременности, также могут обсуждаться в рамках прегравидарного обследования такой категории пациенток [1, 8]. Речь идет о так называемых тромбогенных мутациях высокого риска, ассоциированных (при наличии дополнительных факторов риска тромбозов, к которым относят сам факт беременности) с осложненным течением гестации. К таким тромбогенным мутациям, как правило, относят мутации генов G1691A (фактора V, лейденская мутация) и G20210A (фактора II, протромбина) либо их сочетание, а также дефицит естественных коагулянтов - антитромбина, протеинов C и S [41]. Учитывая изложенное, у пациенток с привычными выкидышами целесообразно не только прегравидарное исследование системы плазменного гемостаза (для исключения гиперкоагуляционного синдрома), но и оценка носительства генов тромбогенности высокого риска, а при наступлении беременности - использование непрямых антикоагулянтов в профилактических дозах для улучшения прогноза вынашивания. Современные представления о роли генетической предрасположенности к сосудистым расстройствам и фундаментальные представления о повреждающем действии на сосудистую стенку повышенной концентрации гомоцистеина (ГЦ) способствовали изучению его уровня у пациенток с привычным выкидышем. Полученные данные in vitro свидетельствуют, что высокий уровень ГЦ (гипергомоцистеинемия) оказывает прямое повреждающее действие на внутреннюю выстилку сосудов - эндотелий, что усиливает адгезию тромбоцитов, отложение липопротеидов низкой плотности в артериальной стенке, активацию коагуляционного каскада и нарушение баланса окислительно-восстановительных реакций в эндотелиоцитах [42]. Одним из важных факторов, способствующих увеличению уровня ГЦ в крови, является (помимо повышения потребности в фолатах во время беременности или нарушения их всасывания) наследственная предрасположенность [43]. На сегодняшний день в литературе описаны не менее 8 генов фолатного обмена. Наиболее изучен полиморфизм двух генов: метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и метионинсистетазредуктазы (MTRR). Следует подчеркнуть, что только несколько аллелей гена MTHFR приводят к нарушению функциональной активности фермента. Наиболее изучен полиморфизм С677Т, следствием которого является замена в молекуле фермента аминокислоты аланина на валин, что приводит к снижению его активности на 60-30% в зависимости от гомо- или гетерозиготности пациентки. Следовательно, оценка уровня ГЦ и коррекция гипергомоцистеинемии на этапе прегравидарной подготовки логична у пациенток с привычным выкидышем. Влияние адекватного поступления витаминов и микроэлементов в организм матери на течение и прогноз исхода беременности В ряде отечественных и зарубежных исследований убедительно продемонстрирована роль недостаточной обеспеченности организма беременной витаминами и микроэлементами в генезе различных акушерских осложнений [44], в том числе и репродуктивных потерь [45]. Нарушение усвоения целого ряда витаминов, в первую очередь фолиевой кислоты, ассоциировано не только с врожденным пороком развития эмбриона/плода [46-50], но и с нарушениями формирования хориона/плаценты [51], соответственно - с риском развития плацентарной недостаточности [52], а также с преэклампсией [53]. Представляют определенный интерес результаты российской неинтервенционной (наблюдательной) программы «ПРОГНОСТИК» по назначению витаминно-минерального комплекса Витрум® Пренатал Форте, специально разработанного для обеспечения физиологического течения беременности и профилактики как материнских, так и перинатальных осложнений. Витрум® Пренатал Форте рекомендуют для профилактики гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ у беременных [54]. Мощность проведенного исследования (с участием 5421 женщины) достаточна для обоснованных выводов. В ходе проведенных клинических исследований были получены данные, свидетельствующие об эффективности регулярного применения витаминно-минерального комплекса Витрум® Пренатал Форте как средства профилактики токсикозов беременных, анемии, задержки роста плода и угрозы прерывания беременности (по результатам анализа данных клинического исследования, преждевременные роды у пациенток, использующих препарат, развивались в 1,5 раза, а аборты - в 16,8 раза реже, чем в популяции). Благодаря составу (йод, антиоксиданты, железо, фолиевая кислота и другие витамины и микроэлементы) препарат Витрум® Пренатал Форте не только обеспечивает физиологическое течение гестации, но и способствует снижению риска развития перинатальных осложнений (гипоксические и респираторые нарушения), врожденных пороков развития (обеспечивает правильное формирование центральной нервной системы плода); уменьшает частоту и тяжесть токсикозов в период беременности; снижает риск возникновения плацентарной недостаточности; предотвращает развитие анемии; и, влияя на иммунитет, защищает организм беременной от вирусных инфекций, а также способствует выработке достаточного количества полноценного грудного молока [61-64]. Помимо этого, Витрум® Пренатал Форте обладает хорошей переносимостью и низким риском возникновения аллергических реакций, что было отмечено при применении данного витаминно-минерального комплекса на протяжении всей беременности [54]. Наряду с другими мероприятиями, периконцепционное назначение женщинам современных витаминно-минеральных комплексов, в состав которых входят жизненно важные витамины, микро- и макроэлементы (например, Витрум® Пренатал Форте), позволит улучшить течение и прогноз исхода беременности [55-57]. Другие факторы риска репродуктивных потерь Попытки выявить причину «необъяснимых» привычных потерь беременности привели к формированию гипотезы о толерантности иммунной системы матери в отношении генетически несовместимого с ней эмбриона, которая определяется взаимодействием ряда цитокинов, вырабатываемых в месте имплантации организмом женщины [6]. В результате этого была представлена парадигма о преобладании цитокинов Тh1 перед Тh2, дополненная в последующем фундаментальными исследованиями, свидетельствующими о сложной, до конца не изученной (и пока не регулируемой) роли в физиологии развития ранних сроков беременности децидуальной оболочки матки [58]. Эффективность предпринимавшихся лечебных мероприятий с целью повлиять на иммунологические аспекты ранних привычных потерь беременности была проанализирована и представлена в систематическом обзоре L.Wong и соавт., которые отметили в резюме, что ни один вид иммунотерапии не сопровождается увеличением процента живорожденных [59]. В связи с отсутствием доказанной эффективности профессиональные сообщества и комитеты не рекомендуют использование любого вида иммунизации пациентки (введение смеси лейкоцитов доноров, внутривенное использование иммуноглобулина), поскольку имеющихся на сегодняшний момент данных недостаточно для принятия обоснованного решения. Еще один фактор риска привычной потери беременности - изменение качественных и количественных характеристик спермы, повреждение генетического материала (фрагментация ДНК) сперматозоидов [60]. Этому могут способствовать поздний возраст партнера, варикоцеле, инфекции мочеполовых путей, образ жизни, профессиональные вредности, оксидативный стресс. В связи с этим обследование и лечение полового партнера является необходимым условием преконцепционной подготовки супружеской пары к зачатию. Заключение Итак, что же врач должен и может сделать сегодня для пациенток с привычной потерей беременности? Во-первых, необходимо понять самим и объяснить супружеской паре, что в отсутствие современных методов контрацепции у каждой фертильной женщины возможно наступление незапланированной беременности. Беременность, наступившая на фоне отсутствия прегравидарной подготовки, - это фактор высокого риска осложнений. Необходимо рекомендовать витаминно-минеральные комплексы, содержащие все необходимые витамины и микроэлементы для поддержания здоровья беременной и правильного развития плода (например, Витрум® Пренатал Форте). Во-вторых, модифицируемые факторы риска (нарушения жирового обмена, недостаточность питания, сахарный диабет, гипотиреоз и т.д.) должны быть выявлены и скорригированы еще до беременности. В-третьих, нужно выполнить обоснованные обследования и консультации профильных специалистов обоим участникам планируемого зачатия; адекватно скорректировать выявленные отклонения (инфекционно-воспалительные процессы, дотацию эффективных витаминно-минеральных комплексов), а женщине (после исключения других эндокринно-метаболических отклонений) провести превентивную дотацию прогестинов. В-четвертых, продолжить изучение и критически анализировать результаты современных исследований в области привычной потери беременности.
×

About the authors

M Yu Skvortsova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: margodus@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

S G Prilutskaia

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

  1. Акушерство: национальное руководство. Под ред. Э.К.Айламазяна, В.И.Кулакова, В.Е.Радзинского, Г.М.Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.
  2. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First - trimester and Second - trimester Miscarriage. Green - top Guideline №17. 2011. Apr. Available from: http://www.rcog.org.uk/globalassets/ documents/ guidelines/gtg_17.pdf
  3. WHO Library Cataloguing in Publication. Good clinical diagnostic practice: a guide for clinicians in developing countries to the clinical diagnosis of disease and to making proper use of clinical diagnostic services. By Jane Carter et al. WHO Regional Publications, Eastern Mediterranean Series, 27).
  4. Management of pregnancy, childbirth and the postpartum period in the presence of female genital mutilation Department of Gender, Women and Health Department of Reproductive Health and Research Family and Community Health World Health Organization 2001 from: htpp://www.who.intentitygenderother_healthmanageofpregnan.pdf
  5. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril 2013; 99 (1): 63. PMID: 23095139.
  6. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей. М.: МИА; 2010.
  7. Клинические рекомендации (протокол лечения). Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения, 2016 год. htpp://mz.mosreg.ru/upload/iblock /vykydish-v-rannie-sroki-beremennosti-diagnostika-i-taktika-vedenya.pdf
  8. Прегравидарная подготовка: клинический протокол. Авт. - разраб. В.Е.Радзинский и др. М.: StatusPraesens, 2016. (Утвержден Протоколом №4П-16 Президиума Правления Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины - МАРС от 28.06.2016, Москва). https://praesens.ru/pregravidarnaya-podgotovka-klinicheskiy-protokol-mezhdistsiplinarnoy-assotsiatsi..
  9. National Institute for Health and Clinical Excellence. Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management in early pregnancy of ectopic pregnancy and miscarriage. NICE Clinical Guideline 154. Manchester (UK): NICE, 2012. htpp://www.nice.org.uk/ guidance/cg154/resources/guidance-ectopis-pregnancy-and-miscarriage-pdf
  10. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Сичинава Л.Г. и др. Акушерство. Учебник для вузов. М., 2009.
  11. Stephenson M.D, Awartani K.A, Robinson W.P. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscagiage: a case - control study. Hum Reprod 2002; 17 (2): 446-51.
  12. Tunç E, Demirhan O, Demir C, Tastemir D. Cytogenetic study of recurrent miscarriages and their parents. Genetika 2007; 43 (4): 545-52. PMID: 17555132.
  13. Suzumori N, Sugiura-Ogasawara M. Genetic factors as a cause of miscarriage. Curr Med Chem 2010; 17 (29): 3431-7. PMID: 20712563.
  14. Kedar P, Warang P, Ghosh K. Recessive congenital mrthemoglobinemia due to NADH-cytochrome b5 reductase deficiency associated with recurrent early pregnancy loss (REPL) in an Indian family. Ann Hematol 2012; 91: 1985-6.
  15. Argov Z, de Visser M. What we do know about pregnancy in hereditary neuromuscular disorders. Neuromuscul Disord 2009; 19: 675-9.
  16. Carvalho B, Dória S, Ramalhob C et al. Aneuploidies detection inmiscarriages and fetal deaths using multiplex ligation - depentent probeamplification: an alternative for speeding up results? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 153: 151-5.
  17. Kwinecka-Dmitriew B, Zakrzewska M, Latos-Bieleńska A et al. Częst ość wystę powania aberracji chromosomowych w materiale z poronień. Ginekol Pol 2010; 81: 896-901.
  18. Berghella V. Early pregnancy loss: in book Obstetric Evidence Based Guidelines. 2nd ed. 2012; p. 142-9.
  19. Reid S.M, Middleton P, Cossich M.C et al. Interventions for clinical and subclinical hypothyroidism pre - pregnancy and during pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. Issue 5. Art. No.: CD007752. doi: 10.1002/14651858.CD007752.pub3.
  20. Эндокринология. Российские клинические рекомендации. Под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.
  21. Benhadi N, Wiersinga W.M, Reitsma J.B et al. Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage, fetal or neonatal death. Eur J Endocrinol 2009; 160: 985-91. PMID: 19273570.
  22. Hengxi Chen, Jing Fu, Wei Huang. Dopamine agonists for preventing future miscarriage in women with idiopathic hyperprolactinemia and recurrent miscarriage history. Cochrane Pregnancy and Childbirth Group from: http:// onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/14651858. CD008883.pub2/full. doi: 10.1002/14651858.CD008883.pub2.
  23. Melmed F et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline JCEM, 2013. PMID: 21296991.
  24. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации. 7-й вып. Под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой. Сахарный диабет. 2015; 18 (1S): 1-112.
  25. Melamed N, Hod M. Perinatal mortality in pregestationaldiabetes. Int J Gynaecol Obstet 2009; 104: 20-4. PMID: 19155005.
  26. Gutaj P, Zawiejska A, Wender-Ożegowska E et al. Maternal factors predictive of first trimester pregnancy loss in women with pregestational diabetes. Pol Arch Med Wewn 2013; 123: 21-8. PMID: 23302725.
  27. Furber C.M, Mc Gowan L, Bower P et al. Antenatal interventions for reducing weight in obese women for improving pregnancy outcome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. Issue 1. CD009334. doi: 10.1002/14651858.CD009334.pub2.
  28. Opray N, Grivell R.M, Deussen A.R, Dodd J.M. Directed preconception health programs and interventions for improving pregnancy outcomes for women who are overweight or obese. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. Issue 7. CD010932. doi: 10.1002/14651858.CD010932.pub2.
  29. Franik S, Kremer J.A.M, Nelen W.L.D.M, Farquhar C. Aromatase inhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. Issue 2. CD010287. doi: 10.1002/14651858.CD010287.pub2.
  30. Sinawat S, Buppasiri P, Lumbiganon P, Pattanittum P. Long versus short course treatment withmetformin and clomiphene citrate for ovulation induction in women with PCOS. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012. Issue 10. CD006226. doi: 10.1002/14651858.CD006226.pub3.
  31. Van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. Issue 7. CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3.
  32. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Evaluation and Treatment of Recurrent Pregnancy Loss A Committee Opinion. Fertil Steril 2012; 98: 1103-11. Issue 5.
  33. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrence miscarriage. http://informahealthcare.com/gye. doi: 10.3109/09513590.2015.1006618.
  34. Investigation and treatment of couples with recurrent miscarriage - clinical guideline. Royal Cornwall hospitals. http://www.rcht.nhs.uk/Documents Library/RoyalCornwall HospitalsTrust /Clinical/Gynaecology/InvestigationAndTreatmentOfCouplesWithRecurrentMiscarraigeJune 2014.pdf
  35. Alijotas-Reig J, Garrido-Gimenez C. Current concepts and new trends in the diagnosis and management of recurrent miscarriage. Obstet Gynecol Surv 2013; 68 (6): 445-66. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23942472
  36. Miyakis S, Lockshin M.D, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4 (2): 295-306. PMID: 16420554.
  37. Empson M.B, Lassere M, Craig J.C, Scott J.R. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. doi: 10.1002/14651858.CD002859.pub2.
  38. Ziakas P.D, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: A systematic review and meta - analysis. Obstet Gynecol 2010; 115: 1256-62. PMID: 20502298.
  39. De Jong P.G, Kaandorp S, di Nisio M et al. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. Issue 7. CD004734. doi: 10.1002/14651858.CD004734.pub4.
  40. ACOG, WHCP, ACOG Practice Bulletin №138: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122 (3): 706-17. PMID: 23963422.
  41. Virkus R.A, Lökkegaard E, Lidegaard Ŏ et al. Risk Factors for Venous Thromboembolism in 1,3 Million Pregnancies: A Nationwide Prospective Cohort. PLoS ONE 2014; 9 (5): e96495. PMID: 24788753.
  42. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.Н., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М.: Триада-Х, 2005.
  43. Беспалова О.В. Генетические факторы риска невынашивания беременности. Автореф. дис … д - ра мед. наук. СПб., 2009.
  44. Mujawar S.A, Patil V.W, Daver R.G. Study of serum homocysteine, folic acid and vitamin B12 in patients with preeclampsia. Indian J Clin Biochem 2011; 26 (3): 257-60.
  45. Rodriguez-Guillen M.R, Torres-Sanchez L, Chen J et al. Dietary consumption of B vitamins, maternalMTHFR polymorphisms and risk for spontaneous abortion. Salud Publica Mex 2009; 51 (1): 19-25.
  46. De-Regil L.M, Fernández-Gaxiola A.C, Dowswell T, Peña-Rosas J.P. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birthdefects. Cochrane Database Syst Rev 2010; 10: CD007950.
  47. Imbard A, Benoist J-F, Blom H.J. Neural Tube Defects, Folic Acid and Methylation. Int J Environ Res Public Health 2013; 10 (9): 4352-89.
  48. Mosley B.S, Cleves M.A, Siega-Riz A.M et al. Neural tube defects and maternalfolate intake among pregnancies conceived after folic acid fortificationin the United States. Am J Epidemiol 2009; 169: 9-17.
  49. Oyama K. Folic acid prevents congenital malformations in the offspringdiabetic mice. Endocr J 2009; 56 (1): 29-37.
  50. Zhang T, Xin R, Gu X, Wang F. Maternal serum vitamin B12, folate and homocysteine and the risk of neural tube defects in the offspring in a highеriskarea of China. Public Health Nutr 2009; 12 (5): 680-6.
  51. Макаров О.В., Козлов П.В., Насырова Д.В. Синдром задержки развития плода: современные подходы к фармакотерапии. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2003; 3 (6): 18-22.
  52. Озолиня Л.А., Кажечева А.З. Прегравидарная подготовка женщин с гипергомоцистеинемией // Гинекология. 2013; 15 (2): 100-3.
  53. Klemmensen A, Tabor A, Osterdal M.L. Intake of vitamin C and E in pregnancyand risk of pre - eclampsia: prospective study among 57346 women. BJOG 2009; 116 (7): 964-74.
  54. Прилепская В.Н., Кутуева Ф.Р., Кулешов В.М. и др. Результаты Российской неинтервенционной (наблюдательной) программы по назначению витаминно - минерального комплекса для профилактики гиповитаминозов и дефицита минеральных веществ ПРОГНОСТИК у беременных женщин. Гинекология. 2016; 18 (4): 5-12.
  55. Прилепская В.Н., Короткова Н.А. Применение витаминно - минеральных комплексов при подготовке к зачатию, во время беременности и после родов. Эффективная фармакотерапия. 2013; 51: 24-8.
  56. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Степанян А.В. Рациональная витаминотерапия в группах риска по развитию акушерских осложнений // Гинекология. 2011; 13 (1): 50-3.
  57. Громова О.А., Торшин И.Ю., Серов В.Н. и др. Хром, селен, молибден: значимость в нутрициальной поддержке беременности // Гинекология. 2015; 17 (5).
  58. Mori M, Bogdan A, Balassa T et al. The deciduas - the maternal bed embracing the embryo - maintains the pregnancy. Semin Immunopathol 2016; 38: 635-49. doi: 10.1007/s00281-016-0574-0.
  59. Wong L.F, Porter T.F, Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. Issue 10. CD000112. DOI: 10.1002/ 14651858.CD000112. pub3.
  60. Овчинников Р.И., Гамидов С.И., Попова А.Ю. и др. Привычное невынашивание беременности - что зависит от мужчины? Акуш. и гинекол. 2016; 12: 15-23.
  61. Буштырева И.О. Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата Витрум Пренатал Форте у пациенток с угрозой преждевременных родов на сроке 28-32 недели беременности. ФУВ РГМУ.
  62. Дашкевич В.Е., Давыдова Ю.В. Применение Витрум Пренатал Форте у беременных группы высокого перинатального риска. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины.
  63. Курбанов Д.Д. Отчет о Клиническом исследовании Витрум Пренатал Форте у беременных женщин с преэклампсией. 2007.
  64. Кузьмин В.Н. Открытое сравнительное клиническое исследование эффективности, безопасности применения ВПФ у беременных женщин с цитомегаловирусной инфекцией. Центр перинатальных инфекций МГМСУ, 2007-2008.

Statistics

Views

Abstract: 118

PDF (Russian): 23

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies