Pathophysiological features of development of functional hypothalamic amenorrhea in patients with anorexia nervosa

Full Text

В настоящее время распространенность аменореи, не связанной с беременностью, лактацией и постменопаузой, составляет 3-5% [1]. Более чем в 35% случаев причиной вторичной аменореи является нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. К наиболее частой форме вторичной аменореи относят функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы, что в клинической практике принято называть функциональной гипоталамической аменореей (ФГА). По данным Американского общества репродуктивной медицины, ФГА составляет 20-35% от всех случаев вторичной аменореи и приблизительно 3% от всех случаев первичной аменореи [2]. Принято считать, что наиболее частыми причинами ФГА являются острый или хронический стресс, чрезмерные физические нагрузки и нарушение пищевого поведения. Имеются данные о том, что свыше 1% населения страдают расстройствами пищевого поведения [3]. Эти состояния, часто связанные с аменореей, по данным Руководства по психическим нарушениям IV пересмотра (DSM IV), выражаются в трех основных формах: нервная анорексия (НА), нервная булимия и неклассифицируемые пищевые нарушения [4]. Несмотря на то, что неклассифицируемые пищевые нарушения составляют 60% от всех расстройств пищевого поведения и встречаются у 80% пациенток с ФГА, самой тяжелой формой расстройств приема пищи считается НА [3]. Распространенность НА в популяции варьирует от 0,5 до 2 на 1 тыс. женщин, а смертность достигает 9% [5]. Танатогенез НА ассоциирован с уменьшением объема сердечной мускулатуры и снижением миокардиальной активности в результате электролитного дисбаланса. Более того, женщины с НА отличаются повышенной склонностью к суицидальным намерениям [6-8]. Возникновение аменореи на фоне НА обусловлено тяжелым нарушением питания, что приводит к недостаточному потреблению калорий. Энергетический дефицит, в свою очередь, стимулирует компенсаторные механизмы, такие как потеря массы тела и энергосбережение. Это приводит к подавлению функции гипоталамуса, снижению функции яичников и аменорее на фоне совокупной эндокринной и метаболической адаптации. Клинические последствия ФГА и связанные с ней эндокринные изменения включают бесплодие, снижение плотности костной ткани, увеличение риска переломов и развития сердечно-сосудистой патологии. Этот обзор направлен на обобщение имеющихся данных о психологических, генетических и патофизиологических особенностях, связанных с развитием аменореи, у женщин с НА. Изменение психологического профиля Во всем мире большое внимание уделяется изучению психического статуса пациенток с ФГА на фоне НА. Согласно исследованиям, проведенным S.Berga и соавт., пациентки с ФГА находятся в состоянии нарушенного психического равновесия. Они отличаются перфекционизмом, ждут поощрения извне, что говорит о страхе несоответствия ожиданиям окружающих. Так как перфекционизм мешает социальному одобрению и принятию, для женщин с ФГА характерен внутриличностный конфликт. Желание быть идеальной и заслуживать всеобщего одобрения - это нереалистичные ожидания от самой себя и от окружающих. Согласно данным S.Berga, пациенткам с ФГА на фоне психогенно-пищевых расстройств, сопровождающихся разной степенью ограничения пищи, потерей массы тела, присущи как перфекционизм, так и высокая доля занятий спортом [9]. Во многом стремление к физической активизации рассматривается как следствие внутриличностного конфликта, неудовлетворенности собственным телом и перфекционизма [10]. M.Carolyn и соавт. при изучении психического профиля пациенток с ФГА выявили значительные отличия от женщин с регулярным менструальным циклом (МЦ) [11]. Согласно их данным, пациентки с ФГА и НА отличаются наличием тревожных и депрессивных расстройств, которые сильно коррелируют с сексуальной дисфункцией, а именно с нарушением таких параметров, как сексуальность и удовлетворенность от взаимоотношений с половым партнером. В дополнение к симптомам депрессии у этих женщин могут присутствовать неадекватные когнитивные черты, связанные с легкой психологической дисфункцией [12, 13]. Здесь данные M.Carolyn согласуются с выводами S.Berga о том, что такие личностные черты, как повышенный внутренний самоконтроль, нереалистичные ожидания и непринятие себя и других, служат прообразом психологической уязвимости к стрессу, а это является основой для развития НА и ФГА [14]. В другом исследовании была проведена оценка пищевого поведения по результатам опросника EDI-2. Он включает 11 шкал: желание похудеть, булимия, неудовлетворенность своим телом, неэффективность, перфекционизм, межличностное недоверие, недостаток интероцептивной чувствительности, страх взросления, аскетизм, недостаток в регуляции импульсов и социальная небезопасность [15]. Результаты исследования показали, что у пациенток с ФГА были значительно выше оценки в шкале желания похудеть, чем в контрольной группе. С точки зрения абсолютных значений оценки по шкалам неудовлетворенности собственным телом, межличностным недоверием и социальной небезопасности были выше, чем в группе контроля, однако статистической значимости достигнуто не было. Пациентки с ФГА имели высокие значения в шкалах неэффективности, аскетизма, недостатка в регуляции импульсов, а также общего количества набранных баллов в EDI-2 по сравнения с контрольной группой [13]. В области психосоматической медицины предполагается взаимосвязь между особенностями личности и болезнями. В настоящее время наиболее информативной психометрической методикой в оценке личности является применение опросника многофакторного исследования личности (MMPI). В исследовании N.Pop-Jordanova по результатам опросников у пациенток с НА выявлялось повышение по таким шкалам, как шкала девиантного поведения (шкала 4), измеряющая потребность человека в контроле или антиконформное поведение, и шкала психастении (шкала 7), которая определяет уровень беспокойства и тенденцию к соматизации и обсессивности [16]. Эти данные согласуются с результатами E.Cumella, где у пациенток с НА были определены психопатологические особенности, формирующие ядро личности при НА. Согласно результатам исследования, пациенткам с НА присущ особый тип личности, включающий в себя депрессивный или гипотимический компонент (шкала 2), истерический компонент (лица, склонные к невротическим реакциям конверсионного типа, что указывает на использование симптомов физического заболевания в качестве средства разрешения сложных ситуаций), а также психастенический компонент (определяет сходство обследуемого с больными, страдающими фобиями, навязчивыми действиями и мыслями) [17]. Более ранние исследования также подчеркивают важные изменения личности пациенток с НА, такие как страх сексуальных отношений, сложности в межличностном взаимодействии, жесткость, подавленное настроение, низкую самооценку и неудовлетворенность внешним видом. Проведенные исследования указывают на необходимость индивидуального подхода в терапии пациенток с НА, учитывая высокую вероятность антисоциального и неконформного поведения, что может снижать приверженность терапии. Так, согласно исследованию T.Nozaki и соавт., применение логистического регрессионного анализа опросников MMPI пациенток с НА позволило выделить повышение по шкалам шизофрении, гипомании, а также выявило особенности поведения, проявляющиеся в девиантном и антиконформном поведении. Выявление этих особенностей коррелировало с низкой приверженностью терапии или полным отказом от лечения [18]. Генетические факторы в развитии НА Исследования генов, предрасполагающих к развитию НА, в основном сосредоточены на генах, кодирующих белки, которые участвуют в регуляции питания и массы тела, а также участвующие в нейротрансмиттерных путях, регулирующих пищевое поведение. Учитывая низкую распространенность НА в популяции, проведение масштабных исследований ограничено. Анализ сцепления генов в пределах генома не обнаружил локусы для широкой диагностической категории НА, однако анализ пациенток с НА определил сцепление с хромосомой 1р34 [19]. Большинство молекулярно-генетических исследований по изучению НА сфокусированы на изучении генов, имеющих отношение к специфическим нейрохимическим факторам пищевого поведения. Одним из таких кандидатов является НТR2A-ген серотонинового рецептора 5-НТ2А. Предыдущие исследования предположили, что серотонин может играть важную роль в патофизиологии расстройств пищевого поведения, в частности для НА. Поскольку серотонин участвует в регуляции аппетита и пищевого поведения, проводились исследования по применению ингибиторов обратного захвата серотонина в качестве одного из компонентов лечения с положительным эффектом [20-22]. Эти данные свидетельствуют о том, что серотонинергическая дисфункция может быть биологическим маркером расстройств пищевого поведения. Имеются данные, описывающие результаты 3 исследований случай-контроль по оценке гена серотонина у пациенток с НА. Два исследования были сосредоточены на изучении полиморфизмов гена рецептора серотонина 1D, а третье - на исследовании полиморфизма гена рецептора серотонина 2A [23-25]. Согласно результатам только один полиморфизм был выявлен для гена рецептора серотонина 2A, однако, по мнению авторов, предрасположенность к развитию НА в отношении импликации этого генетического варианта маловероятна. Кроме того, есть клинические данные, описывающие возможное влияние нарушений метаболизма серотонина как на развитие НА, так и на развитие коморбидных стрессиндуцированных депрессивных расстройств. Существуют свидетельства о роли серотонинергической системы в регуляции стресса и ингибировании обратной связи гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси кортизолом. У людей ген транскрипции обратного захвата серотонина (SERT) имеет полиморфизм в регуляторном участке. Короткий вариант сокращает транскрипционную эффективность промотора SERT гена, что ведет к снижению экспрессии этого гена и снижению обратного захвата серотонина. Возникновение полиморфизма коротких вариантов связано с увеличением заболеваемости психоэмоциональными расстройствами у людей, что совпадает с активизацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на стресс. У людей полиморфизм гена SERT снижает влияние стрессовых факторов, предотвращая развитие депрессивных расстройств. Было показано, что стресс-восприимчивые обезьяны имеют меньшую экспрессию мРНК гена SERT и моноаминоксидазы А в каудальном участке дорсального ядра [27]. В то же время нет различий в экспрессии мРНК серотониновых 1А-ауторецепторов или моноаминоксидазы В у стресс-восприимчивых и стресс-резистентных обезьян. Авторы указывают на то, что факторы стрессорности у пациенток с ФГА еще не до конца понятны и требуют большего изучения. Исследования также показывают, что нарушение функции дофаминергической системы может способствовать развитию симптомов, связанных с НА [27]. Так, например, было показано, что повышенная активность дофаминергической системы в головном мозге связана с ограничением питания, потерей массы тела, гиперактивностью, искажением образа тела, обсессивно-компульсивным поведением и менструальной дисфункцией. Кроме того, снижение дофаминовых метаболитов в спинномозговой жидкости наблюдается у пациенток с НА на фоне дефицита массы тела и, как правило, сохраняется после восстановления массы тела [28]. В частности, изучение генов дофамина D2 и гена рецептора дофамина D4 в исследовании случай-контроль выявило наличие полиморфизмов этих генов и их связь с НА [29, 30]. В последние десятилетия отмечается рост исследований, посвященных роли нейропептидов, регулирующих пищевое поведение и массу тела. Клинические исследования показали отклонения в метаболизме нейропептидов, в том числе опиоидов, нейропептида Y, холецистокинина и грелина [31]. Три гена, участвующие в регуляции метаболизма нейропептидов, были протестированы с использованием ассоциативных исследований: ген препрогрелина, грелина, рецептора гипокретина и опиоидного рецептора дельта-1 [18, 23]. Не было выявлено взаимосвязи между генами рецепторов грелина или гипокретина у пациенток с НА. Таким образом, имеющиеся данные не подтверждают причастность генов препрогрелина, грелина и рецептора гипокретина в этиологии НА. Предполагается, что мозговой нейротрофический фактор (BDNF), который кодируется геном нейротрофина и играет определенную роль в синаптической пластичности, росте и развитии нервной ткани, может быть задействован как ген восприимчивости к НА. Этот белок участвует в регулировании пищевого поведения на уровне гипоталамуса, в том числе и в регулировании уровня серотонина, снижение которого вызывает депрессию. Генетическая уязвимость, вероятно, заключается в предрасположенности к определенному типу личности, к психическому расстройству (аффективное расстройство или тревожное расстройство) или к дисфункции нейромедиаторных систем. Следовательно, генетическая предрасположенность и уязвимость могут проявиться в неблагоприятных условиях, например при неправильной диете или после эмоционального стресса. Роль генетических нарушений в гипоталамо-гипофизарной дисфункции Известно, что все функции человеческого организма, в том числе и репродуктивная, генетически детерминированы. В настоящее время есть данные о генах, ответственных за регуляцию репродуктивной системы. Было описано множество генов, мутации которых приводят к развитию гипогонадотропного состояния. В основе классификации лежат функции, за которые эти гены отвечают. Так, гены WDR11, FGFR1/FGF8, NELF, HS6ST1 необходимы для правильной эмбриональной дифференциации нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), в то время как гены PROK2/PROKR2, KAL1, CHD7, FGFR1 контролируют миграцию нейронов ГнРГ1 от места эмбрионального происхождения в гипоталамус. К генам, регулирующим секрецию ГнРГ, относят KISS, KISSR, LEP, LEPR, TAC3/TAC3R, которые кодируют белки, ответственные за работу ГнРГ-нейронов [32]. Ген KISS1 отвечает за синтез кисспептина, который путем связывания со своим рецептором приводит к активации внутриклеточных механизмов и увеличению синтеза ГнРГ. Известно, что для пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом, связанным с мутацией гена KISS1R, амплитуда импульсов лютеинизирующего гормона (ЛГ) резко снижена, а частота секреции остается в пределах нормы. Ген TAC3 ответственен за синтез нейрокинина B, который модулирует секрецию кисспептина посредством связывания с рецептором NK3R, синтез которого регулируется экспрессией гена TAC3R. Функционирование системы генов TAC3/TACR3 необходимо для нормальной эмбриональной секреции гонадотропинов. Механизмы, посредством которых мутации в этих генах влияют на центральную нейроэндокринную регуляцию полового созревания и репродукции у людей, плохо изучены, однако есть данные, что мутации, инактивирующие ген нейрокинина В и его рецептора NK3R, сопряжены с крайне низкими уровнями ЛГ (при нормальных уровнях фолликулостимулирующего гормона - ФСГ). Гены LEP и LEPR ответственны за синтез лептина и его рецептора. В свою очередь, лептин играет ключевую роль в регуляции функции кисспептинергической системы. Известно, что лептин, связываясь со своим рецептором, стимулирует экспрессию гена KISS1, что приводит к активации кисспептинергической системы. К генам, обеспечивающим биологическое действие ГнРГ, относятся GNRH/GNRHR, биологическое действие которых обеспечивается за счет регуляции синтеза и секреции ЛГ и ФСГ. ГнРГ, связываясь с рецептором, активирует фосфолипазу С, что приводит к мобилизации внутриклеточного кальция в гонадотрофах гипофиза и увеличению синтеза ЛГ и ФСГ. Развитие молекулярной генетики позволило выявить также другие полиморфизмы генов, ассоциированных с развитием первичного гипогонадотропного гипогонадизма, таких как ген KAL1, ген прокинетицина и его рецептора, фактора роста фибробласта и его рецептора (PROK2, PROK2R, FGF, FGFR). J.Pasquier в своих исследованиях обнаружил, что среди пациентов с первичным гипогонадотропным гипогонадизмом полиморфные мутации этих генов встречаются в 30% случаев, однако в 2011 г. L.Caronia и соавт. было проведено исследование 55 пациенток с ФГА, где изучались мутации генов KAL1, FGF1R, FGF1, PROK2, PROKR2, GNRH, GNRHR, KISS1R [33]. Контрольную группу составили 422 женщины с нормальным МЦ. При генетическом анализе ни у одной женщины из контрольной группы не было выявлено мутаций перечисленных генов, в то время как среди пациенток с ФГА у 16% были выявлены гетерозиготные мутации генов FGF1R, PROKR2, GNRHR, KAL1. Гиперкортизолемия у пациенток с ФГА Надо понимать, что в патогенезе развития ФГА есть несколько ключевых составляющих: сильный психологический стресс, метаболические нарушения и отрицательный энергетический баланс вследствие чрезмерных физических нагрузок или расстройств приема пищи. Стресс рассматривается как адаптивная реакция организма на внешние или внутренние раздражители с вовлечением гомеостатических систем и активацией специфических и неспецифических физиологических путей. Таким образом, нейроэндокринные, метаболические и поведенческие реакции на острый стресс - это адаптация, которая способствует выживанию в неблагоприятных условиях. Понятие стресса подразумевает не только психологические аспекты, но и метаболический и физический стресс. Под метаболическим стрессом подразумеваются состояния, сопровождающиеся мобилизацией имеющихся ресурсов организма. К ним относят активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с повышением уровней кортикотропин-рилизинг-гормона, адренокортикотропного гормона и кортизола [34]. В моделях на животных было показано, что активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с последующей гиперкортизолемией является адаптивным ответом на состояние низкого энергетического потребления. Это может ингибировать секрецию ГнРГ гипоталамусом [35]. Впервые явление гиперкортизолемии у пациенток с НА было описано R.Boyar и соавт. в 1977 г. [36]. Дальнейшие исследования стрессовых моделей на животных выявили, что кортизол может вызывать снижение секреции ГнРГ, а также уменьшение чувствительности гонадотропных клеток гипофиза к доступному ГнРГ [37]. Эти изменения, по-видимому, опосредованы влиянием на глюкокортикоидные рецепторы 2-го типа в передней доле гипофиза [38]. Аналогичные изменения в реакции ГнРГ наблюдаются у женщин с ФГА. S.Berga и соавт. продемонстрировали связь между повышением секреции кортизола и уменьшением секреции ГнРГ и ЛГ у пациенток с ФГА [10]. Роль жировой ткани в генезе ФГА Важность жировой ткани для репродукции была впервые описана R.Frisch в 1970-х годах. Было показано, что минимальное содержание жировой ткани, необходимое для инициации менархе, составляет 17%, для поддержания регулярного ритма менструаций - 22% [39]. Хорошо известна связь между массой тела и нормализацией ритма менструаций у пациенток с НА. Согласно исследованию R.Frisch и соавт. целевое значение массы тела, необходимое для восстановления менструальной функции, составляет 87-92% от средней медианы массы тела в популяции [40]. K.Miller и соавт. и F.Tinahones и соавт. в своих работах указывают, что показатели исходной массы тела и прибавка массы тела являются предикторами восстановления регулярного ритма менструаций у пациенток с НА [41, 42]. N.Golden и соавт. публикуют данные о том, что восстановление ритма менструаций наблюдалось у 86% пациенток с НА после набора массы тела до 90% от среднестатистических значений [43]. Следует отметить, что в последние годы для прогнозирования восстановления ритма менструаций все больше внимания уделяется не столько показателю индекса массы тела (ИМТ), сколько композиционному составу тела и содержанию жировой ткани, которые оценивают по результатам двухфотонной энергетической абсорбциометрии. Результаты исследования L.Al-Dakhiel Winkler и соавт. показали, что общая жировая масса и мышечная масса являются слабыми предикторами восстановления менструаций, в то время как процентное содержание жировой ткани имеет значительно большую значимость. Так, было установлено, что восстановления менструаций можно ожидать у 75% пациенток при повышении ИМТ до 24 кг/м2, процентного содержания жировой ткани до 36% и у 50% пациенток при достижении этих показателей до 19 кг/м2 и 23% соответственно. Более того, даже если ИМТ составляет 14 кг/м2, а содержание жировой ткани - 11%, восстановление менструаций наблюдается у 25% пациенток [44]. В исследовании F.Tinahones и соавт. приведены данные о том, что более чем 50% пациенток восстановили ритм менструаций при содержании жировой ткани менее 20% и почти 25% пациенток - при содержании жира менее 17%. Более того, авторы обращают внимание, что более чем 25% пациенток восстановили менструальную функцию при ИМТ<18,0 кг/м2 [42]. M.El Ghoch и соавт. исследовали антропометрические характеристики и композиционный состав тела пациенток с НА после восстановления менструальной функции. Оказалось, что только процентное содержание общей массы жировой ткани можно рассматривать как предиктор восстановления менструальной функции [45]. Эти данные противоречат исследованию C.Arimura и соавт., где не было выявлено статистической разницы в процентном содержании жировой ткани у пациенток с сохранением аменореи и восстановлением МЦ [46]. Роль лептина при ФГА и НА Лептин, открытый в 1994 г., является гормоном жировой ткани и играет ключевую роль в энергетическом гомеостазе [47]. Более поздние исследования по изучению физиологии лептина выявили его роль в информации об энергетической доступности при энергодефицитных состояниях. Более того, исследования на животных и людях показали, что низкие концентрации лептина ответственны за патологические изменения в нейроэндокринных осях, включая репродуктивную, при состояниях энергетического дефицита [48, 49]. Было продемонстрировано, что ФГА, обусловленная чрезмерными физическими нагрузками и НА, ассоциирована с низкими концентрациями лептина [50]. Основным патогенетическим механизмом, приводящим к гиполептинемии, считается снижение содержания жировой ткани [51]. Однако сниженный уровень лептина не может быть полностью объяснен низким содержанием жировой ткани. Так, в ряде исследований было показано снижение уровня лептина у пациенток с ФГА в сравнении с женщинами с регулярным МЦ при одинаковых показателях ИМТ и содержания жировой ткани [52-55]. Имеются данные о том, что концентрации лептина в сыворотке крови женщин с НА ниже, чем у женщин с регулярным циклом, имеющих дефицит массы тела и жировой ткани [56-59]. Кроме того, пациентки с НА имеют более низкие концентрации лептина в спинномозговой жидкости и более высокое соотношение цереброспинальной жидкости к лептину плазмы крови в сравнении со здоровыми [60]. Стоит отметить повышенную экспресию растворимого рецептора лептина, который является основным связывающим белком для лептина у пациенток с НА. Это приводит к еще более низкому индексу свободного лептина и указывает на роль лептинсвязывающих белков в регуляции энергетического гомеостаза [61]. Был проведен ряд исследований, подтверждающих гипотезу о том, что гиполептинемия может быть ответственна за репродуктивные и нейроэндокринные нарушения у пациенток с ФГА. Показано, что введение рекомбинантного лептина в замещающих дозах женщинам с ФГА на фоне физических нагрузок или НА приводило к нормализации концентрации лептина в сыворотке, восстановлению регулярного МЦ, созреванию фолликулов и овуляции [62]. Более того, были отмечены улучшение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси и увеличение маркеров костеобразования. Однако авторы указывают, что несмотря на описанные положительные эффекты от введения рекомбинантного лептина не было отмечено динамики в уровнях кортизола, адренокортикотропного гормона и маркеров костной резорбции [63]. Важно отметить, что при введении низких физиологических доз рекомбинантного лептина не наблюдалось большой потери массы тела в сравнении с плацебо, однако использование более высоких фармакологических доз сопровождалось значительной потерей массы тела (около 2 кг) и аппетита. Поскольку данный подход представляется перспективным в лечении пациенток с ФГА на фоне энергодефицитных состояний, в настоящее время проводятся исследования по разработке оптимальных доз и схем введения рекомбинантного лептина для восстановления репродуктивной функции без нежелательной потери массы тела. Значимость лептина в генезе ФГА и НА описывается и в ряде других исследований. Лептин рассматривается в качестве даже более чувствительного предиктора развития ФГА, чем ИМТ и содержание жировой ткани. W.Kopp и соавт. установили, что значение лептина, равное 1,85 нг/мл, следует рассматривать как критическое для развития ФГА [64]. Согласно данным L.Audi и соавт., повышение лептина более 1,2 нг/мл приводит к увеличению уровня ЛГ [65]. По результатам F.Tinahones и соавт. было зафиксировано, что восстановление менструаций наблюдалось у 20% пациенток при повышении уровня лептина более 1,85 нг/мл [42]. Помимо лептина в регуляции пищевого поведения важная роль принадлежит грелину - пептидному гормону, состоящему из 28 аминокислот, который синтезируется преимущественно в париетальных клетках желудка и в меньшей степени в центральной нервной системе. Грелинпродуцирующие нейроны обнаружены также в аркуатном ядре гипоталамуса и гипофиза [66]. Известно, что эффекты грелина в регуляции пищевого поведения и репродуктивной системы антагонистичны лептину [67]. У женщин с ФГА и НА отмечается значительное повышение уровня грелина [68, 69]. Предполагают, что сохранение высоких концентраций грелина способствует аменорее даже после восстановления массы тела до нормативных значений. В исследовании L.Schneider и соавт. проводилось сравнение содержание лептина в сыворотке крови и пищевого поведения у женщин при ФГА с регулярным МЦ [70]. Показано, что уровень грелина значительно повышен, а лептин снижен у пациенток с ФГА. Более высокой была и общая сумма баллов по нарушению пищевого поведения. Авторы делают вывод, что высокое содержание грелина может быть связано с аномальным пищевым поведением. Грелин может выступать в качестве сигнала, сдерживающего восстановление метаболического профиля, необходимого для возврата к регулярному МЦ. Изучение метаболического профиля пациенток с НА показало, что, несмотря на восстановление массы тела и нормализацию уровней грелина и лептина до нормативных значений, аменорея может сохраняться. Авторы предполагают, что уровень грелина зависит не только от содержания жировой ткани в организме, но и от пищевого поведения. Из этого следует вывод, что помимо восстановления исходной массы тела необходима коррекция пищевого поведения у пациенток с ФГА [71]. Дисрегуляция аппетита В течение последних лет все большее внимание уделяется изучению регуляции аппетита у пациенток с НА. Для НА характерны повышение сывороточных уровней анорексигенных и подавление орексигенных гормонов. Однако не у всех пациенток с НА прослеживается подобная связь. Согласно данным S.Grinspoon и соавт., J.Hebebrand и соавт., у пациенток с НА сывороточные уровни лептина ввиду низкой жировой массы действительно снижены, однако одновременно наблюдается повышение анорексигенного пептида YY (PYY), который секретируется клетками кишечника в ответ на прием пищи [72, 73]. Другим медиатором действия лептина является нейропептид Y (NPY). Посредством влияния на центр питания гипоталамуса NPY стимулирует пищевое поведение. Чувство голода сигнализирует об отрицательном энергетическом балансе в организме, в ответ увеличивается уровень нейропептида Y [74]. B.Meczekalski и соавт. обнаружили низкие уровни NPY в сыворотке крови пациенток с ФГА на фоне снижения массы тела по сравнению с такой у женщин, имеющих нормальный ритм менструаций и нормальный ИМТ. Авторы указывают также на возможность спонтанных эпизодических выбросов NPY при ФГА [75]. Количество пиков NPY и ЛГ было выше у пациенток с ФГА в сравнении с группой контроля, что указывает на влияние NPY на секрецию ГнРГ гипоталамусом. Подобная особенность может указывать, что дисрегуляция NPY-PYY-аппетит-системы может играть важную роль в развитии НА у некоторых пациенток [76]. Уровни PYY связаны с расстройствами пищевого поведения независимо от массы тела. Это предполагает возможную связь между психологическими особенностями НА и PYY [77]. Заключение Возникновение аменореи на фоне НА может быть следствием глубокого энергетического дефицита, обусловленного расстройствами пищевого поведения, в частности преднамеренным ограничением приема пищи. Предполагают, что в генезе НА играют роль как эпигенетические, так и генетические факторы. Исследования последних лет демонстрируют тесную взаимосвязь между энергетическим дефицитом и нейроэндокринными нарушениями в виде подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, возникающими в результате метаболической адаптации. Нормализацию пищевого поведения с последующим восстановлением положительного энергетического баланса можно рассматривать в качестве необходимого условия для коррекции эндокринно-метаболического статуса и возобновления ритма менструаций у пациенток с ФГА на фоне НА

About the authors

G E Chernukha

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: c-galina1@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

D V Gusev

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: doctor.dgusev@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

G I Tabeeva

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: doctor.gtab@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

V Yu Prilutskaia

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: anturiumvika@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files