Pathophysiological features of development of functional hypothalamic amenorrhea in patients with anorexia nervosa
- Authors: Chernukha GE1, Gusev DV1, Tabeeva GI1, Prilutskaia VY.1
-
Affiliations:
- V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 20, No 1 (2018)
- Pages: 16-22
- Section: Articles
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/30026
- DOI: https://doi.org/10.26442/2079-5696_20.1.16-22
- ID: 30026
Cite item
Full Text
Abstract
Keywords
Full Text
В настоящее время распространенность аменореи, не связанной с беременностью, лактацией и постменопаузой, составляет 3-5% [1]. Более чем в 35% случаев причиной вторичной аменореи является нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. К наиболее частой форме вторичной аменореи относят функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы, что в клинической практике принято называть функциональной гипоталамической аменореей (ФГА). По данным Американского общества репродуктивной медицины, ФГА составляет 20-35% от всех случаев вторичной аменореи и приблизительно 3% от всех случаев первичной аменореи [2]. Принято считать, что наиболее частыми причинами ФГА являются острый или хронический стресс, чрезмерные физические нагрузки и нарушение пищевого поведения. Имеются данные о том, что свыше 1% населения страдают расстройствами пищевого поведения [3]. Эти состояния, часто связанные с аменореей, по данным Руководства по психическим нарушениям IV пересмотра (DSM IV), выражаются в трех основных формах: нервная анорексия (НА), нервная булимия и неклассифицируемые пищевые нарушения [4]. Несмотря на то, что неклассифицируемые пищевые нарушения составляют 60% от всех расстройств пищевого поведения и встречаются у 80% пациенток с ФГА, самой тяжелой формой расстройств приема пищи считается НА [3]. Распространенность НА в популяции варьирует от 0,5 до 2 на 1 тыс. женщин, а смертность достигает 9% [5]. Танатогенез НА ассоциирован с уменьшением объема сердечной мускулатуры и снижением миокардиальной активности в результате электролитного дисбаланса. Более того, женщины с НА отличаются повышенной склонностью к суицидальным намерениям [6-8]. Возникновение аменореи на фоне НА обусловлено тяжелым нарушением питания, что приводит к недостаточному потреблению калорий. Энергетический дефицит, в свою очередь, стимулирует компенсаторные механизмы, такие как потеря массы тела и энергосбережение. Это приводит к подавлению функции гипоталамуса, снижению функции яичников и аменорее на фоне совокупной эндокринной и метаболической адаптации. Клинические последствия ФГА и связанные с ней эндокринные изменения включают бесплодие, снижение плотности костной ткани, увеличение риска переломов и развития сердечно-сосудистой патологии. Этот обзор направлен на обобщение имеющихся данных о психологических, генетических и патофизиологических особенностях, связанных с развитием аменореи, у женщин с НА. Изменение психологического профиля Во всем мире большое внимание уделяется изучению психического статуса пациенток с ФГА на фоне НА. Согласно исследованиям, проведенным S.Berga и соавт., пациентки с ФГА находятся в состоянии нарушенного психического равновесия. Они отличаются перфекционизмом, ждут поощрения извне, что говорит о страхе несоответствия ожиданиям окружающих. Так как перфекционизм мешает социальному одобрению и принятию, для женщин с ФГА характерен внутриличностный конфликт. Желание быть идеальной и заслуживать всеобщего одобрения - это нереалистичные ожидания от самой себя и от окружающих. Согласно данным S.Berga, пациенткам с ФГА на фоне психогенно-пищевых расстройств, сопровождающихся разной степенью ограничения пищи, потерей массы тела, присущи как перфекционизм, так и высокая доля занятий спортом [9]. Во многом стремление к физической активизации рассматривается как следствие внутриличностного конфликта, неудовлетворенности собственным телом и перфекционизма [10]. M.Carolyn и соавт. при изучении психического профиля пациенток с ФГА выявили значительные отличия от женщин с регулярным менструальным циклом (МЦ) [11]. Согласно их данным, пациентки с ФГА и НА отличаются наличием тревожных и депрессивных расстройств, которые сильно коррелируют с сексуальной дисфункцией, а именно с нарушением таких параметров, как сексуальность и удовлетворенность от взаимоотношений с половым партнером. В дополнение к симптомам депрессии у этих женщин могут присутствовать неадекватные когнитивные черты, связанные с легкой психологической дисфункцией [12, 13]. Здесь данные M.Carolyn согласуются с выводами S.Berga о том, что такие личностные черты, как повышенный внутренний самоконтроль, нереалистичные ожидания и непринятие себя и других, служат прообразом психологической уязвимости к стрессу, а это является основой для развития НА и ФГА [14]. В другом исследовании была проведена оценка пищевого поведения по результатам опросника EDI-2. Он включает 11 шкал: желание похудеть, булимия, неудовлетворенность своим телом, неэффективность, перфекционизм, межличностное недоверие, недостаток интероцептивной чувствительности, страх взросления, аскетизм, недостаток в регуляции импульсов и социальная небезопасность [15]. Результаты исследования показали, что у пациенток с ФГА были значительно выше оценки в шкале желания похудеть, чем в контрольной группе. С точки зрения абсолютных значений оценки по шкалам неудовлетворенности собственным телом, межличностным недоверием и социальной небезопасности были выше, чем в группе контроля, однако статистической значимости достигнуто не было. Пациентки с ФГА имели высокие значения в шкалах неэффективности, аскетизма, недостатка в регуляции импульсов, а также общего количества набранных баллов в EDI-2 по сравнения с контрольной группой [13]. В области психосоматической медицины предполагается взаимосвязь между особенностями личности и болезнями. В настоящее время наиболее информативной психометрической методикой в оценке личности является применение опросника многофакторного исследования личности (MMPI). В исследовании N.Pop-Jordanova по результатам опросников у пациенток с НА выявлялось повышение по таким шкалам, как шкала девиантного поведения (шкала 4), измеряющая потребность человека в контроле или антиконформное поведение, и шкала психастении (шкала 7), которая определяет уровень беспокойства и тенденцию к соматизации и обсессивности [16]. Эти данные согласуются с результатами E.Cumella, где у пациенток с НА были определены психопатологические особенности, формирующие ядро личности при НА. Согласно результатам исследования, пациенткам с НА присущ особый тип личности, включающий в себя депрессивный или гипотимический компонент (шкала 2), истерический компонент (лица, склонные к невротическим реакциям конверсионного типа, что указывает на использование симптомов физического заболевания в качестве средства разрешения сложных ситуаций), а также психастенический компонент (определяет сходство обследуемого с больными, страдающими фобиями, навязчивыми действиями и мыслями) [17]. Более ранние исследования также подчеркивают важные изменения личности пациенток с НА, такие как страх сексуальных отношений, сложности в межличностном взаимодействии, жесткость, подавленное настроение, низкую самооценку и неудовлетворенность внешним видом. Проведенные исследования указывают на необходимость индивидуального подхода в терапии пациенток с НА, учитывая высокую вероятность антисоциального и неконформного поведения, что может снижать приверженность терапии. Так, согласно исследованию T.Nozaki и соавт., применение логистического регрессионного анализа опросников MMPI пациенток с НА позволило выделить повышение по шкалам шизофрении, гипомании, а также выявило особенности поведения, проявляющиеся в девиантном и антиконформном поведении. Выявление этих особенностей коррелировало с низкой приверженностью терапии или полным отказом от лечения [18]. Генетические факторы в развитии НА Исследования генов, предрасполагающих к развитию НА, в основном сосредоточены на генах, кодирующих белки, которые участвуют в регуляции питания и массы тела, а также участвующие в нейротрансмиттерных путях, регулирующих пищевое поведение. Учитывая низкую распространенность НА в популяции, проведение масштабных исследований ограничено. Анализ сцепления генов в пределах генома не обнаружил локусы для широкой диагностической категории НА, однако анализ пациенток с НА определил сцепление с хромосомой 1р34 [19]. Большинство молекулярно-генетических исследований по изучению НА сфокусированы на изучении генов, имеющих отношение к специфическим нейрохимическим факторам пищевого поведения. Одним из таких кандидатов является НТR2A-ген серотонинового рецептора 5-НТ2А. Предыдущие исследования предположили, что серотонин может играть важную роль в патофизиологии расстройств пищевого поведения, в частности для НА. Поскольку серотонин участвует в регуляции аппетита и пищевого поведения, проводились исследования по применению ингибиторов обратного захвата серотонина в качестве одного из компонентов лечения с положительным эффектом [20-22]. Эти данные свидетельствуют о том, что серотонинергическая дисфункция может быть биологическим маркером расстройств пищевого поведения. Имеются данные, описывающие результаты 3 исследований случай-контроль по оценке гена серотонина у пациенток с НА. Два исследования были сосредоточены на изучении полиморфизмов гена рецептора серотонина 1D, а третье - на исследовании полиморфизма гена рецептора серотонина 2A [23-25]. Согласно результатам только один полиморфизм был выявлен для гена рецептора серотонина 2A, однако, по мнению авторов, предрасположенность к развитию НА в отношении импликации этого генетического варианта маловероятна. Кроме того, есть клинические данные, описывающие возможное влияние нарушений метаболизма серотонина как на развитие НА, так и на развитие коморбидных стрессиндуцированных депрессивных расстройств. Существуют свидетельства о роли серотонинергической системы в регуляции стресса и ингибировании обратной связи гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси кортизолом. У людей ген транскрипции обратного захвата серотонина (SERT) имеет полиморфизм в регуляторном участке. Короткий вариант сокращает транскрипционную эффективность промотора SERT гена, что ведет к снижению экспрессии этого гена и снижению обратного захвата серотонина. Возникновение полиморфизма коротких вариантов связано с увеличением заболеваемости психоэмоциональными расстройствами у людей, что совпадает с активизацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на стресс. У людей полиморфизм гена SERT снижает влияние стрессовых факторов, предотвращая развитие депрессивных расстройств. Было показано, что стресс-восприимчивые обезьяны имеют меньшую экспрессию мРНК гена SERT и моноаминоксидазы А в каудальном участке дорсального ядра [27]. В то же время нет различий в экспрессии мРНК серотониновых 1А-ауторецепторов или моноаминоксидазы В у стресс-восприимчивых и стресс-резистентных обезьян. Авторы указывают на то, что факторы стрессорности у пациенток с ФГА еще не до конца понятны и требуют большего изучения. Исследования также показывают, что нарушение функции дофаминергической системы может способствовать развитию симптомов, связанных с НА [27]. Так, например, было показано, что повышенная активность дофаминергической системы в головном мозге связана с ограничением питания, потерей массы тела, гиперактивностью, искажением образа тела, обсессивно-компульсивным поведением и менструальной дисфункцией. Кроме того, снижение дофаминовых метаболитов в спинномозговой жидкости наблюдается у пациенток с НА на фоне дефицита массы тела и, как правило, сохраняется после восстановления массы тела [28]. В частности, изучение генов дофамина D2 и гена рецептора дофамина D4 в исследовании случай-контроль выявило наличие полиморфизмов этих генов и их связь с НА [29, 30]. В последние десятилетия отмечается рост исследований, посвященных роли нейропептидов, регулирующих пищевое поведение и массу тела. Клинические исследования показали отклонения в метаболизме нейропептидов, в том числе опиоидов, нейропептида Y, холецистокинина и грелина [31]. Три гена, участвующие в регуляции метаболизма нейропептидов, были протестированы с использованием ассоциативных исследований: ген препрогрелина, грелина, рецептора гипокретина и опиоидного рецептора дельта-1 [18, 23]. Не было выявлено взаимосвязи между генами рецепторов грелина или гипокретина у пациенток с НА. Таким образом, имеющиеся данные не подтверждают причастность генов препрогрелина, грелина и рецептора гипокретина в этиологии НА. Предполагается, что мозговой нейротрофический фактор (BDNF), который кодируется геном нейротрофина и играет определенную роль в синаптической пластичности, росте и развитии нервной ткани, может быть задействован как ген восприимчивости к НА. Этот белок участвует в регулировании пищевого поведения на уровне гипоталамуса, в том числе и в регулировании уровня серотонина, снижение которого вызывает депрессию. Генетическая уязвимость, вероятно, заключается в предрасположенности к определенному типу личности, к психическому расстройству (аффективное расстройство или тревожное расстройство) или к дисфункции нейромедиаторных систем. Следовательно, генетическая предрасположенность и уязвимость могут проявиться в неблагоприятных условиях, например при неправильной диете или после эмоционального стресса. Роль генетических нарушений в гипоталамо-гипофизарной дисфункции Известно, что все функции человеческого организма, в том числе и репродуктивная, генетически детерминированы. В настоящее время есть данные о генах, ответственных за регуляцию репродуктивной системы. Было описано множество генов, мутации которых приводят к развитию гипогонадотропного состояния. В основе классификации лежат функции, за которые эти гены отвечают. Так, гены WDR11, FGFR1/FGF8, NELF, HS6ST1 необходимы для правильной эмбриональной дифференциации нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), в то время как гены PROK2/PROKR2, KAL1, CHD7, FGFR1 контролируют миграцию нейронов ГнРГ1 от места эмбрионального происхождения в гипоталамус. К генам, регулирующим секрецию ГнРГ, относят KISS, KISSR, LEP, LEPR, TAC3/TAC3R, которые кодируют белки, ответственные за работу ГнРГ-нейронов [32]. Ген KISS1 отвечает за синтез кисспептина, который путем связывания со своим рецептором приводит к активации внутриклеточных механизмов и увеличению синтеза ГнРГ. Известно, что для пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом, связанным с мутацией гена KISS1R, амплитуда импульсов лютеинизирующего гормона (ЛГ) резко снижена, а частота секреции остается в пределах нормы. Ген TAC3 ответственен за синтез нейрокинина B, который модулирует секрецию кисспептина посредством связывания с рецептором NK3R, синтез которого регулируется экспрессией гена TAC3R. Функционирование системы генов TAC3/TACR3 необходимо для нормальной эмбриональной секреции гонадотропинов. Механизмы, посредством которых мутации в этих генах влияют на центральную нейроэндокринную регуляцию полового созревания и репродукции у людей, плохо изучены, однако есть данные, что мутации, инактивирующие ген нейрокинина В и его рецептора NK3R, сопряжены с крайне низкими уровнями ЛГ (при нормальных уровнях фолликулостимулирующего гормона - ФСГ). Гены LEP и LEPR ответственны за синтез лептина и его рецептора. В свою очередь, лептин играет ключевую роль в регуляции функции кисспептинергической системы. Известно, что лептин, связываясь со своим рецептором, стимулирует экспрессию гена KISS1, что приводит к активации кисспептинергической системы. К генам, обеспечивающим биологическое действие ГнРГ, относятся GNRH/GNRHR, биологическое действие которых обеспечивается за счет регуляции синтеза и секреции ЛГ и ФСГ. ГнРГ, связываясь с рецептором, активирует фосфолипазу С, что приводит к мобилизации внутриклеточного кальция в гонадотрофах гипофиза и увеличению синтеза ЛГ и ФСГ. Развитие молекулярной генетики позволило выявить также другие полиморфизмы генов, ассоциированных с развитием первичного гипогонадотропного гипогонадизма, таких как ген KAL1, ген прокинетицина и его рецептора, фактора роста фибробласта и его рецептора (PROK2, PROK2R, FGF, FGFR). J.Pasquier в своих исследованиях обнаружил, что среди пациентов с первичным гипогонадотропным гипогонадизмом полиморфные мутации этих генов встречаются в 30% случаев, однако в 2011 г. L.Caronia и соавт. было проведено исследование 55 пациенток с ФГА, где изучались мутации генов KAL1, FGF1R, FGF1, PROK2, PROKR2, GNRH, GNRHR, KISS1R [33]. Контрольную группу составили 422 женщины с нормальным МЦ. При генетическом анализе ни у одной женщины из контрольной группы не было выявлено мутаций перечисленных генов, в то время как среди пациенток с ФГА у 16% были выявлены гетерозиготные мутации генов FGF1R, PROKR2, GNRHR, KAL1. Гиперкортизолемия у пациенток с ФГА Надо понимать, что в патогенезе развития ФГА есть несколько ключевых составляющих: сильный психологический стресс, метаболические нарушения и отрицательный энергетический баланс вследствие чрезмерных физических нагрузок или расстройств приема пищи. Стресс рассматривается как адаптивная реакция организма на внешние или внутренние раздражители с вовлечением гомеостатических систем и активацией специфических и неспецифических физиологических путей. Таким образом, нейроэндокринные, метаболические и поведенческие реакции на острый стресс - это адаптация, которая способствует выживанию в неблагоприятных условиях. Понятие стресса подразумевает не только психологические аспекты, но и метаболический и физический стресс. Под метаболическим стрессом подразумеваются состояния, сопровождающиеся мобилизацией имеющихся ресурсов организма. К ним относят активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с повышением уровней кортикотропин-рилизинг-гормона, адренокортикотропного гормона и кортизола [34]. В моделях на животных было показано, что активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с последующей гиперкортизолемией является адаптивным ответом на состояние низкого энергетического потребления. Это может ингибировать секрецию ГнРГ гипоталамусом [35]. Впервые явление гиперкортизолемии у пациенток с НА было описано R.Boyar и соавт. в 1977 г. [36]. Дальнейшие исследования стрессовых моделей на животных выявили, что кортизол может вызывать снижение секреции ГнРГ, а также уменьшение чувствительности гонадотропных клеток гипофиза к доступному ГнРГ [37]. Эти изменения, по-видимому, опосредованы влиянием на глюкокортикоидные рецепторы 2-го типа в передней доле гипофиза [38]. Аналогичные изменения в реакции ГнРГ наблюдаются у женщин с ФГА. S.Berga и соавт. продемонстрировали связь между повышением секреции кортизола и уменьшением секреции ГнРГ и ЛГ у пациенток с ФГА [10]. Роль жировой ткани в генезе ФГА Важность жировой ткани для репродукции была впервые описана R.Frisch в 1970-х годах. Было показано, что минимальное содержание жировой ткани, необходимое для инициации менархе, составляет 17%, для поддержания регулярного ритма менструаций - 22% [39]. Хорошо известна связь между массой тела и нормализацией ритма менструаций у пациенток с НА. Согласно исследованию R.Frisch и соавт. целевое значение массы тела, необходимое для восстановления менструальной функции, составляет 87-92% от средней медианы массы тела в популяции [40]. K.Miller и соавт. и F.Tinahones и соавт. в своих работах указывают, что показатели исходной массы тела и прибавка массы тела являются предикторами восстановления регулярного ритма менструаций у пациенток с НА [41, 42]. N.Golden и соавт. публикуют данные о том, что восстановление ритма менструаций наблюдалось у 86% пациенток с НА после набора массы тела до 90% от среднестатистических значений [43]. Следует отметить, что в последние годы для прогнозирования восстановления ритма менструаций все больше внимания уделяется не столько показателю индекса массы тела (ИМТ), сколько композиционному составу тела и содержанию жировой ткани, которые оценивают по результатам двухфотонной энергетической абсорбциометрии. Результаты исследования L.Al-Dakhiel Winkler и соавт. показали, что общая жировая масса и мышечная масса являются слабыми предикторами восстановления менструаций, в то время как процентное содержание жировой ткани имеет значительно большую значимость. Так, было установлено, что восстановления менструаций можно ожидать у 75% пациенток при повышении ИМТ до 24 кг/м2, процентного содержания жировой ткани до 36% и у 50% пациенток при достижении этих показателей до 19 кг/м2 и 23% соответственно. Более того, даже если ИМТ составляет 14 кг/м2, а содержание жировой ткани - 11%, восстановление менструаций наблюдается у 25% пациенток [44]. В исследовании F.Tinahones и соавт. приведены данные о том, что более чем 50% пациенток восстановили ритм менструаций при содержании жировой ткани менее 20% и почти 25% пациенток - при содержании жира менее 17%. Более того, авторы обращают внимание, что более чем 25% пациенток восстановили менструальную функцию при ИМТ<18,0 кг/м2 [42]. M.El Ghoch и соавт. исследовали антропометрические характеристики и композиционный состав тела пациенток с НА после восстановления менструальной функции. Оказалось, что только процентное содержание общей массы жировой ткани можно рассматривать как предиктор восстановления менструальной функции [45]. Эти данные противоречат исследованию C.Arimura и соавт., где не было выявлено статистической разницы в процентном содержании жировой ткани у пациенток с сохранением аменореи и восстановлением МЦ [46]. Роль лептина при ФГА и НА Лептин, открытый в 1994 г., является гормоном жировой ткани и играет ключевую роль в энергетическом гомеостазе [47]. Более поздние исследования по изучению физиологии лептина выявили его роль в информации об энергетической доступности при энергодефицитных состояниях. Более того, исследования на животных и людях показали, что низкие концентрации лептина ответственны за патологические изменения в нейроэндокринных осях, включая репродуктивную, при состояниях энергетического дефицита [48, 49]. Было продемонстрировано, что ФГА, обусловленная чрезмерными физическими нагрузками и НА, ассоциирована с низкими концентрациями лептина [50]. Основным патогенетическим механизмом, приводящим к гиполептинемии, считается снижение содержания жировой ткани [51]. Однако сниженный уровень лептина не может быть полностью объяснен низким содержанием жировой ткани. Так, в ряде исследований было показано снижение уровня лептина у пациенток с ФГА в сравнении с женщинами с регулярным МЦ при одинаковых показателях ИМТ и содержания жировой ткани [52-55]. Имеются данные о том, что концентрации лептина в сыворотке крови женщин с НА ниже, чем у женщин с регулярным циклом, имеющих дефицит массы тела и жировой ткани [56-59]. Кроме того, пациентки с НА имеют более низкие концентрации лептина в спинномозговой жидкости и более высокое соотношение цереброспинальной жидкости к лептину плазмы крови в сравнении со здоровыми [60]. Стоит отметить повышенную экспресию растворимого рецептора лептина, который является основным связывающим белком для лептина у пациенток с НА. Это приводит к еще более низкому индексу свободного лептина и указывает на роль лептинсвязывающих белков в регуляции энергетического гомеостаза [61]. Был проведен ряд исследований, подтверждающих гипотезу о том, что гиполептинемия может быть ответственна за репродуктивные и нейроэндокринные нарушения у пациенток с ФГА. Показано, что введение рекомбинантного лептина в замещающих дозах женщинам с ФГА на фоне физических нагрузок или НА приводило к нормализации концентрации лептина в сыворотке, восстановлению регулярного МЦ, созреванию фолликулов и овуляции [62]. Более того, были отмечены улучшение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси и увеличение маркеров костеобразования. Однако авторы указывают, что несмотря на описанные положительные эффекты от введения рекомбинантного лептина не было отмечено динамики в уровнях кортизола, адренокортикотропного гормона и маркеров костной резорбции [63]. Важно отметить, что при введении низких физиологических доз рекомбинантного лептина не наблюдалось большой потери массы тела в сравнении с плацебо, однако использование более высоких фармакологических доз сопровождалось значительной потерей массы тела (около 2 кг) и аппетита. Поскольку данный подход представляется перспективным в лечении пациенток с ФГА на фоне энергодефицитных состояний, в настоящее время проводятся исследования по разработке оптимальных доз и схем введения рекомбинантного лептина для восстановления репродуктивной функции без нежелательной потери массы тела. Значимость лептина в генезе ФГА и НА описывается и в ряде других исследований. Лептин рассматривается в качестве даже более чувствительного предиктора развития ФГА, чем ИМТ и содержание жировой ткани. W.Kopp и соавт. установили, что значение лептина, равное 1,85 нг/мл, следует рассматривать как критическое для развития ФГА [64]. Согласно данным L.Audi и соавт., повышение лептина более 1,2 нг/мл приводит к увеличению уровня ЛГ [65]. По результатам F.Tinahones и соавт. было зафиксировано, что восстановление менструаций наблюдалось у 20% пациенток при повышении уровня лептина более 1,85 нг/мл [42]. Помимо лептина в регуляции пищевого поведения важная роль принадлежит грелину - пептидному гормону, состоящему из 28 аминокислот, который синтезируется преимущественно в париетальных клетках желудка и в меньшей степени в центральной нервной системе. Грелинпродуцирующие нейроны обнаружены также в аркуатном ядре гипоталамуса и гипофиза [66]. Известно, что эффекты грелина в регуляции пищевого поведения и репродуктивной системы антагонистичны лептину [67]. У женщин с ФГА и НА отмечается значительное повышение уровня грелина [68, 69]. Предполагают, что сохранение высоких концентраций грелина способствует аменорее даже после восстановления массы тела до нормативных значений. В исследовании L.Schneider и соавт. проводилось сравнение содержание лептина в сыворотке крови и пищевого поведения у женщин при ФГА с регулярным МЦ [70]. Показано, что уровень грелина значительно повышен, а лептин снижен у пациенток с ФГА. Более высокой была и общая сумма баллов по нарушению пищевого поведения. Авторы делают вывод, что высокое содержание грелина может быть связано с аномальным пищевым поведением. Грелин может выступать в качестве сигнала, сдерживающего восстановление метаболического профиля, необходимого для возврата к регулярному МЦ. Изучение метаболического профиля пациенток с НА показало, что, несмотря на восстановление массы тела и нормализацию уровней грелина и лептина до нормативных значений, аменорея может сохраняться. Авторы предполагают, что уровень грелина зависит не только от содержания жировой ткани в организме, но и от пищевого поведения. Из этого следует вывод, что помимо восстановления исходной массы тела необходима коррекция пищевого поведения у пациенток с ФГА [71]. Дисрегуляция аппетита В течение последних лет все большее внимание уделяется изучению регуляции аппетита у пациенток с НА. Для НА характерны повышение сывороточных уровней анорексигенных и подавление орексигенных гормонов. Однако не у всех пациенток с НА прослеживается подобная связь. Согласно данным S.Grinspoon и соавт., J.Hebebrand и соавт., у пациенток с НА сывороточные уровни лептина ввиду низкой жировой массы действительно снижены, однако одновременно наблюдается повышение анорексигенного пептида YY (PYY), который секретируется клетками кишечника в ответ на прием пищи [72, 73]. Другим медиатором действия лептина является нейропептид Y (NPY). Посредством влияния на центр питания гипоталамуса NPY стимулирует пищевое поведение. Чувство голода сигнализирует об отрицательном энергетическом балансе в организме, в ответ увеличивается уровень нейропептида Y [74]. B.Meczekalski и соавт. обнаружили низкие уровни NPY в сыворотке крови пациенток с ФГА на фоне снижения массы тела по сравнению с такой у женщин, имеющих нормальный ритм менструаций и нормальный ИМТ. Авторы указывают также на возможность спонтанных эпизодических выбросов NPY при ФГА [75]. Количество пиков NPY и ЛГ было выше у пациенток с ФГА в сравнении с группой контроля, что указывает на влияние NPY на секрецию ГнРГ гипоталамусом. Подобная особенность может указывать, что дисрегуляция NPY-PYY-аппетит-системы может играть важную роль в развитии НА у некоторых пациенток [76]. Уровни PYY связаны с расстройствами пищевого поведения независимо от массы тела. Это предполагает возможную связь между психологическими особенностями НА и PYY [77]. Заключение Возникновение аменореи на фоне НА может быть следствием глубокого энергетического дефицита, обусловленного расстройствами пищевого поведения, в частности преднамеренным ограничением приема пищи. Предполагают, что в генезе НА играют роль как эпигенетические, так и генетические факторы. Исследования последних лет демонстрируют тесную взаимосвязь между энергетическим дефицитом и нейроэндокринными нарушениями в виде подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, возникающими в результате метаболической адаптации. Нормализацию пищевого поведения с последующим восстановлением положительного энергетического баланса можно рассматривать в качестве необходимого условия для коррекции эндокринно-метаболического статуса и возобновления ритма менструаций у пациенток с ФГА на фоне НАAbout the authors
G E Chernukha
V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: c-galina1@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4
D V Gusev
V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: doctor.dgusev@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4
G I Tabeeva
V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: doctor.gtab@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4
V Yu Prilutskaia
V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: anturiumvika@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4
References
- Pettersson F, Fries H, Nillius S.J. Epidemiology of secondary amenorrhea. I. Incidence and prevalence rates. Am J Obstet Gynecol 1973; 117 (1): 80-6.
- Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2006; 86: S148.
- Hoek H.W, van Hoeken D. Review of the prevalence and incidence of eating disorders. Int J Eat Disord 2003; 34 (4): 383-96.
- Wakeling A. Epidemiology of anorexia nervosa. Psychiatry Res 1996; 62 (1): 3-9.
- Stoving R.K, Hangaard J, Hansen-Nord M, Hagen C. A review of endocrine changes in anorexia nervosa. J Psychiatr Res 1999; 33: 139-52.
- Franko D.L, Keshaviah A, Eddy K.T. et al. A longitudinal investigation of mortality in anorexia nervosa and bulimia nervosa. Am J Psychiatry 2013; 170: 917-25.
- Roux H, Blanchet C, Stheneur C. et al. Somatic outcome among patients hospitalised for anorexia nervosa in adolescence: disorders reported and links with global outcome. Eat Weight Disord 2013; 18: 175-82.
- Roux H, Chapelon E, Godart N. Epidemiology of anorexia nervosa: a review. Encephale 2013; 39: 85-93.
- Giles D.E, Berga S.L. Cognitive and psychiatric correlates of functional hypothalamic amenorrhea: a controlled comparison. Fertil Steril 1993; 60: 486-92.
- Berga S.L, Girton L.G. The psychoneuroendocrinology of functional hypothalamic amenorrhea. Psychiatr Clin North Am 1989; 12: 105-16.
- Dundon C.M, Rellini A.H, Tonani S. et al. Mood disorders and sexual functioning in women with functional hypothalamic amenorrhea. Fertil Steril 2010; 94 (6): 2239-43.
- Berga S, Loucks T. Use of cognitive behavior therapy for functional hypothalamic amenorrhea. Ann N Y Acad Sci 2006; 1092: 114-29.
- Bomba M, Gambera A, Bonini L. et al. Endocrine profiles and neuropsychologic correlates of functional hypothalamic amenorrhea in adolescents. Fertil Steril 2007; 87: 876-85.
- Nappi R, Facchinetti F. Psychoneuroendocrine correlates of secondary amenorrhea. Arch Womens Ment Health 2003; 6: 83-9.
- Garner D.M, Olmsted M.P, Polivy J. Development and validation of a multidimensional eating disorder inventory for anorexia nervosa and bulimia. Int J Eat Disord 1983; 2: 15-34.
- Pop-Jordanova N. MMPI for personality characteristics of patients with different diseases. Pril (Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki) 2015; 36 (1): 153-64.
- Cumella E.J., Wall A.D, Kerr-Almeida N. MMPI-2 in the inpatient assessment of women with eating disorders. J Pers Assess 2000; 75 (3): 387-403.
- Nozaki T, Motoyama S, Arimura T. et al. Psychopathological features of anorectic patients who dropped out of inpatient treatment as assessed by the Minnesota multiphasic personality inventory. Biopsychosoc Med 2007; 1: 15.
- Grice D.E., Halmi K.A, Fichter M.M. et al. Evidence for a susceptibility gene for anorexia nervosa on chromosome 1. Am J Hum Genet 2002; 70 (3): 787-92.
- Kaye W.H, Weltzin T.E, Hsu L.K, Bulik C.M. An open trial of fluoxetine in patients with anorexia nervosa. J Clin Psychiatry 1991; 52 (11): 464-71.
- Kaye W.H, Nagata T, Weltzin T.E et al. Double-blind placebo-controlled administration of fluoxetine in restricting- and restricting-purging-type anorexia nervosa. Biol Psychiatry 2001; 49 (7): 644-52.
- Walsh B.T, Kaplan A.S, Attia E. et al. Fluoxetine after weight restoration in anorexia nervosa: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295 (22): 2605.
- Bergen A.W, van den Bree M.B, Yeager M. et al. Candidate genes for anorexia nervosa in the 1p33-36 linkage region: serotonin 1D and delta opioid receptor loci exhibit significant association to anorexia nervosa. Mol Psychiatry 2003; 8 (4): 397-406.
- Brown K.M, Bujac S.R, Mann E.T. Further evidence of association of OPRD1 & HTR1D polymorphisms with susceptibility to anorexia nervosa. Biol Psychiatry 2007; 61 (3): 367-73.
- Gorwood P, Ades J, Bellodi L. et al. The 5-HT(2A) -1438G/A polymorphism in anorexia nervosa: a combined analysis of 316 trios from six European centres. Mol Psychiatry 2002; 7 (1): 90-4.
- Gutiérrez B, Bellón J.Á, Rivera M. et al. The risk for major depression conferred by childhood maltreatment is multiplied by BDNF and SERT genetic vulnerability: a replication study. J Psy Neurosci 2015; 40 (3): 187-96.
- Kaye W. Neurobiology of anorexia and bulimia nervosa. Physiol Behav 2007.
- Kaye W.H, Frank G.K, McConaha C. Altered dopamine activity after recovery from restricting-type anorexia nervosa. Neuropsychopharmacology 1999; 21 (4): 503-6.
- Bergen A.W, Yeager M, Welch R.A .et al. Association of multiple DRD2 polymorphisms with anorexia nervosa. Neuropsychopharmacology 2005; 30 (9): 1703-10.
- Bachner-Melman R, Lerer E, Zohar A.H. et al. Anorexia nervosa, perfectionism, and dopamine D4 receptor (DRD4). Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007.
- Ando T, Komaki G, Naruo T. et al. Possible role of preproghrelin gene polymorphisms in susceptibility to bulimia nervosa. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2006; 141 (8): 929-34.
- Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Гусев Д.В. Кисспептин и репродуктивная система. Гинекология и эндокринология. 2017; 3 (132): 72-7.
- Caronia L et al. A Genetic Basis for Functional Hypothalamic Amenorrhea. N Engl J Med 2011; 364: 215-25.
- Gunnar M, Quevedo K. The neurobiology of stress and development. Annu Rev Psychol 2007; 58: 145-73.
- Luo E, Stephens S.B, Chaing S. et al. Corticosterone blocks ovarian cyclicity and the LH surge via decreased kisspeptin neuron activation in female mice. Endocrinology 2016; 157 (3): 1187-99.
- Boyar R.M, Hellman L.D, Roffwarg H. et al. Cortisol secretion and metabolism in anorexia nervosa. N Engl J Med 1977; 296 (4): 190-3.
- Breen K.M, Davis T.L, Doro L.C.et al. Insight into the neuroendocrine site and cellular mechanism by which cortisol suppresses pituitary responsiveness to gonadotropin-releasing hormone. Endocrinology 2008; 149: 767-73.
- Oakley A.E, Breen K.M, Clarke I.J. et al. Cortisol reduces gonadotropin-releasing hormone pulse frequency in follicular phase ewes: in uence of ovarian steroids. Endocrinology 2009; 150: 341-9.
- Frisch R.E. Fatness, menarche, and female fertility. Perspect Biol Med 1985; 28: 611-33.
- Frisch R.E, McArthur J.W. Menstrual cycles: Fatness as a determinant of mini- mum weight for height necessary for their maintenance or onset. Science 1974; 185: 949-51.
- Miller K.K, Grinspoon S, Gleysteen S et al. Preservation of neuroendocrine control of reproductive function despite severe undernutrition. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4434-8.
- Tinahones F.J, Martinez-Alfaro B, Gonzalo-Marin M et al. Recovery of menstrual cycle after therapy for anorexia nervosa. Eat Weight Disord 2005; 10: e52-e55.
- Golden N.H, Jacobson M.S, Schebendach J et al. Resumption of menses in anorexia nervosa. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151: 16-21.
- Al-Dakhiel Winkler L, Stampe Frølich J, Schulpen M, Klinkby Støving R, Body Composition and Menstrual Status in Adults With a History of Anorexia Nervosa - At What Fat Percentage is the Menstrual Cycle Restored? Int J Eat Disord 2016.
- El Ghoch M, Calugi S, Chignola E. et al. Body fat and menstrual resumption in adult females with anorexia nervosa: a 1-year longitudinal study. 2016 J Hum Nutr.
- Arimura C, Nozaki T., Takakura S. et al. Predictors of menstrual resumption by patients with anorexia nervosa. Eat Weight Disord 2010; 15, e226-e233.
- Zhang Y, Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425-32.
- Jin L, Zhang S, Burguera B.G. et al. Leptin and leptin receptor expression in rat and mouse pituitary cells. Endocrinology 2000; 141: 333-9.
- Chan J.L, Heist K, DePaoli A.M et al. The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term starvation in healthy men. J Clin Invest 2003; 111: 1409-21.
- Thong F.S, McLean C, Graham T.E. Plasma leptin in female athletes: relationship with body fat, reproductive, nutritional, and endocrine factors. J Appl Physiol 2000; 88: 2037-44.
- Kyle U.G, Schutz Y, Dupertuis Y.M, Pichard C. Body composition interpretation. Contributions of the fat-free mass index and the body fat mass index. Nutrition 2003; 19: 597-604.
- Laughlin G.A, Yen S.S. Hypoleptinemia in women athletes: absence of a diurnal rhythm with amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 318-21.
- Couzinet B, Young J, Brailly S. et al. Functional hypothalamic amenorrhoea: a partial and reversible gonadotrophin deficiency of nutritional origin. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50: 229-35.
- Warren M.P, Voussoughian F, Geer E. et al. Functional hypothalamic amenorrhea: hypoleptinemia and disordered eating. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 873-7.
- Miller K.K, Parulekar M.S, Schoenfeld E. et al. Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2309-12.
- Hebebrand J, van der Heyden J, Devos R et al. Plasma concentrations of obese protein in anorexia nervosa. Lancet 1995; 346: 1624-5.
- Stoving R., Vinten J, Handberg A et al. Diurnal variation of the serum leptin concentration in patients with anorexia nervosa. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 761-8.
- Balligand J.L, Brichard S.M, Brichard V. et al. Hypoleptinemia in patients with anorexia nervosa: loss of circadian rhythm and unresponsiveness to short-term refeeding. Eur J Endocrinol 1998; 138: 415-20.
- Calandra C, Musso F, Musso R. The role of leptin in the etiopathogenesis of anorexia nervosa and bulimia. Eat Weight Disord 2003; 8: 130-37.
- Mantzoros C, Flier J.S, Lesem M.D et al. Cerebrospinal fluid leptin in anorexia nervosa: correlation with nutritional status and potential role in resistance to weight gain. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1845-51.
- Monteleone P, Fabrazzo M, Tortorella A.et al. Opposite modifications in circulating leptin and soluble leptin receptor across the eating disorder spectrum. Mol Psychiatry 2002; 7: 641-46.
- Welt C.K, Chan J.L, Bullen J. et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 2004; 351: 987-97.
- Mantzoros C.S, Flier J.S, Rogol A.D. A longuitudinal assessment of hormonal and physical alterations during normal puberty in boys. V: Rising leptin levels may signal the onset of puberty. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1065-70.
- Kopp W, Blum W.F, Von Prittwitz S. et al. Low leptin levels predict amenorrhea in underweght and eating disordered females. Mol Psychiatry 1997; 2: 335-40.
- Audi L, Mantzoros C.S, Vidal-Puign A et al. Leptin in relation to resumption of menses in women with anorexia nervosa. Mol Psychiatry 1998; 3: 544-7.
- Tena-Sempere M. Ghrelin as a pleotrophic modulator of gonadal function and reproduction. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 666-74.
- Messini C.I, Dafopoulos K, Chalvatzas N. et al. Effect of ghrelin on gonadotrophin secre- tion in women during the menstrual cycle. Hum Reprod 2009; 24: 976-81.
- Schneider L.F, Warren M.P. Functional hypothalamic amenorrhea is associated with elevated ghrelin and disordered eating. Fertil Steril 2006; 86: 1744-9.
- De Souza M.J, Leidy H.J, O'Donnell E, Lasley B. Fasting ghrelin levels in physically active women: relationship with menstrual disturbances and metabolic hormones. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (7): 3536-42.
- Schneider L.F, Monaco S.E, Warren M.P. Elevated ghrelin level in women of normal weight with amenorrhea is related to disordered eating. Fertil Steril 2008; 90: 121-8.
- Tolle V, Kadem M, Bluet-Pajot M.T. et al. Balance in ghrelin and leptin plasma levels in anorexia nervosa patients and constitutionally thin women. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 109-16.
- Grinspoon S, Gulick T, Askari H. et al. Serum leptin levels in women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (11): 3861-3.
- Hebebrand J, Blum W.F, Barth N. et al. Leptin levels in patients with anorexia nervosa are reduced in the acute stage and elevated upon short-term weight restoration. Mol Psychiatry 1997; 2 (4): 330-4.
- Pedrazzini T, Pralong F, Grouzmann E. Neuropeptide Y. the universal soldier. Cell Mol Life Sci 2003; 60: 350-77.
- Meczekalski B. et al. Clinical evaluation of patients with weight loss-related amenorrhea: Neuropeptide Y and luteinizing hormone pulsatility. Gynecol Endocrinol 2006; 22 (5): 239-43.
- Pfluger P.T, Kampe J, Castaneda T.R. et al. Effect of human body weight changes on circulating levels of peptide YY and peptide YY3-36. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (2): 583-8.
- Lawson E.A, Eddy K.T, Donoho D. et al. Appetite-regulating hormones cortisol and peptide YY are associated with disordered eating psychopathology, independent of body mass index. Eur J Endocrinol 2011; 164 (2): 253-61.