Current conservative treatment of uterine fibroids. Ulipristal acetate and liver damage: contrived tragedy?

全文:

Лейомиомы матки широко распространены, к моменту наступления менопаузы до 80% женщин имеют рентгенологические или патоморфологические признаки миомы матки (ММ) [1, 2]. Проблема ММ до настоящего времени является актуальной вследствие высокой частоты хирургического радикализма [3-5]. При этом этиология и патогенез лейомиомы матки остаются не до конца ясными [6, 7]. В зависимости от расположения и размеров ММ симптомы различаются по частоте возникновения и интенсивности и включают такие проявления, как тазовые боли и давление, болезненная менструация, анемия, вызванная сильным кровотечением, снижение качества жизни и бесплодие [3, 4]. Несмотря на то что гистерэктомия является радикальным решением в случае «симптомной» ММ, многие женщины предпочитают не удалять матку с целью сохранения фертильности или по другим причинам [8]. В течение последнего десятилетия отмечается сокращение частоты гистерэктомий при увеличении частоты альтернативных подходов к лечению ММ и маточных кровотечений [9]. Альтернативные методы лечения, такие как фокусированный ультразвук под управлением магнитно-резонансной томографии или эмболизация маточных артерий, обладают определенными преимуществами и недостатками в сравнении с хирургическими операциями. Вместе с тем существует потребность в медикаментозном лечении ММ, позволяющем отсрочить операцию или избежать ее, если это соответствует желанию пациентки. С помощью медикаментозно-регрессионного метода лечения ММ возможно добиваться сокращения размеров миоматозных узлов и матки, а также нивелировать симптомы заболевания. Актуальными терапевтическими индукторами регрессии ММ являются агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов (аГнРГ) и селективный модулятор рецепторов прогестерона (РП). Уменьшать размеры миоматозных узлов и снижать интенсивность кровотечения могут аГнРГ. При сочетанных доброкачественных поражениях матки (ММ, гиперплазия эндометрия, аденомиоз) преимуществом гормональной аблации под влиянием аГнРГ является их способность не только регрессировать ММ, но и вызывать атрофические процессы в эктопическом и эутопическом эндометрии. Однако применение данных препаратов ограничено сроком от 3 до 6 мес в связи с выраженной супрессией синтеза эстрогенов, что ведет к появлению симптомов, схожих с симптомами менопаузы, и другим нежелательным явлениям. Интерес к изучению возможности лечения ММ с использованием селективного модулятора РП был вызван тем, что натуральный прогестерон - основной гормон, стимулирующий рост ММ: клетки миомы экспрессируют функциональные РП; уровень не связанных РП в миомах выше, чем в миометрии; связывание с РП - в 3 раза выше в миомах, чем в миометрии; клетки миомы митогенно и пролиферативно чувствительны к действию прогестерона [6, 10, 14, 15]. К 2013 г. в западных странах in vitro уже было доказано селективное антипролиферативное, проапоптотическое и антифибротическое действие улипристала ацетата (УА) на миоматозные узлы [16, 17, 20, 21]. Также in vitro была продемонстрирована способность УА снижать в ММ экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), адреномедуллина и их рецепторов, повышать деградацию экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) путем увеличения матриксных металлопротеиназ и уменьшения их тканевых ингибиторов и коллагена [18, 21]. Однако исследования in vitro исключают важное значение аутокринно-паракринных патогенетических механизмов, которые являются неотъемлемыми звеньями сложных сигнальных путей, а оценка индекса апоптоза без сопоставления с уровнем митотической активности и пролиферации не вполне информативна. Именно поэтому на I этапе изучения УА целью нашего анализа стало проведение клинико-морфологического исследования с учетом основных показателей роста ММ. Нами была отобрана клинически примерно однородная группа пациенток с ММ по возрасту (37-42 года), размерам ММ (соответственно 16 нед беременности) и доминантного узла (10 см в диаметре), его локализации (интерстициальная с деформацией полости матки), симптоматике (меноррагии). Трехмесячный предоперационный курс лечения УА приводил к быстрому прекращению менометроррагий и уменьшению объема ММ без риска развития гиперплазии эндометрия. Такие же клинические результаты были отмечены в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях за рубежом. В проведенном нами исследовании были зарегистрированы индукция апоптоза и угнетение пролиферативной и митотической активности клеток ММ. Однако уменьшение только объема паренхимы ММ не позволяет объяснить значительное сокращение размеров, так как в «простых» ММ более 1/3 их объема представлено стромой - ЭЦМ [6]. Кроме этого, в росте ММ большую роль играют процессы неоангиогенеза [19]. Проведенное нами исследование показало, что, как и предполагалось по результатам работ с использованием культур тканей, УА и в клинических условиях вызывает уменьшение объема ММ не только вследствие индукции апоптоза, снижения пролиферативной и митотической активности, но и благодаря подавлению ангиогенеза, продукции факторов роста (VEGF, эпидермальный фактор роста - EGF, фактор роста фибробластов - FGF-2, трансформирующий фактор роста - TGF-b1) в сочетании с повышением продукции матриксных металлопротеиназ (MMP-2, 10, 12) и снижением их тканевых ингибиторов (TIMP-1, 2, 3). Это приводит к редукции сосудистого русла, ремоделированию и уменьшению объема ЭЦМ ММ. Одновременное подавляющее влияние на паренхиматозный компонент, ангиогенез и ЭЦМ объясняет механизм быстрого, выраженного и пролонгированного уменьшения объема ММ под влиянием УА [7]. Последующие европейские исследования механизма регрессирующего воздействия УА на ММ объясняют еще более тонкие механизмы [22]. Безусловно, ММ гормонально зависима, а прогестерон играет критическую роль в ее развитии и росте. Но стероидно зависимый рост ММ локально опосредуется цитокинами и факторами роста. В ЭЦМ ММ, в основном обеспечивающим ее рост, повышена экспрессия активина А - фактора роста из семейства TGF-b, активирующего синтез фибронектина (одной из самых значимых составляющих ЭЦМ ММ) и VEGF-A. В культуре гладкомышечных клеток ММ in vitro показана способность УА блокировать активин А, его рецепторы и VEGF-A при отсутствии подобного воздействия на неизмененный миометрий. То есть дополнительной изученной важной мишенью в сокращении объема ММ при использовании УА может быть активин А. УА не только оказывает прямое действие на миоматозные узлы: подавляет пролиферацию, гипертрофию, митотическую активность, антиапоптотические механизмы, индуцирует апоптоз, снижает экспрессию VEGF, вызывает склероз и гиалиноз, обеспечивает антифибротический эффект, - но и действует на гипоталамо-гипофизарном уровне - супрессирует гонадотропную функцию и фолликулогенез, сохраняя концентрацию эстрадиола на уровне средней фолликулярной фазы (60-150 пг/мл), не вызывая аменорею [23-25]. УА провоцирует аменорею в первые 7-10 дней применения, способствуя вместе с препаратами железа полному купированию анемии за 13 нед [26, 27]. Аменорея объясняется прямым действием на эндометрий, выраженным спазмом спиральных артерий [22], супрессией VEGF и частично связана с отсутствием овуляции [23]. Последующее наблюдение подгруппы женщин, которые не подверглись хирургическому вмешательству после 3-месячного исследования, показали, что УА оказывает сохраняющийся эффект (до 6 мес) после окончания лечения. Исследование PEARL III, проведенное в 18 исследовательских центрах в четырех странах Европы с одобрения Руководства по надлежащей клинической практике (GCP) Международной конференции по гармонизации, включало женщин репродуктивного возраста как минимум с одной ММ≥3 см в диаметре, но не более 10 см, обильными менструальными кровотечениями и размером матки менее 16 нед беременности, которые имели показания к операции по поводу ММ [13]. Пациентки в возрасте 18-48 лет (n=132) с индексом массы тела от 18 до 40 кг/м2 и регулярным менструальным циклом в 22-35 дней с уровнем фолликулостимулирующего гормона 20 МЕ/л и менее подходили для участия в исследовании с использованием интермиттирующих четырех курсов 3-месячного лечения УА. Период вне лечения между каждым курсом УА включал одно менструальное кровотечение и начало второго. Конечные точки эффективности и безопасности оценивались после первого курса лечения, после каждого последующего курса терапии и через 3 мес после завершения последнего курса лечения. Результаты III этапа многоцентровых клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность и безопасность повторных курсов терапии УА. Так, после первого 3-месячного курса терапии аменорея развивалась в среднем через 4 сут у 79% женщин, а объем ММ уменьшался на 45% (от 25 до 66%). После четырех 3-месячных курсов частота аменореи достигала 90%, а размеры ММ уменьшались на 72% объема, что позволило у части пациенток отказаться от хирургического вмешательства в связи со значительным и пролонгированным регрессом миоматозных узлов. В эндометрии у большинства женщин под влиянием УА развиваются обратимые (в течение нескольких недель даже после четырех курсов терапии) доброкачественные изменения только функционального слоя эндометрия, получившие название PAEC (PRM-Associated Endometrial Changes - изменения эндометрия, ассоциированные с применением модуляторов РП), лежащие наряду с ановуляцией в основе аменореи [24, 25]. После прекращения лечения менструация обычно возвращается через 4-5 нед, и PAEC больше не регистрируется. Кроме этого, лечение УА уменьшает боль, связанную с ММ, улучшает качество жизни [13]. По данным постмаркетинговых исследований, после регистрации препарат получали более 765 тыс. пациенток, при этом были описаны спорадические случаи повреждения печени и печеночной недостаточности. В феврале 2018 г. Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency - EMA) объявило о временных ограничительных мерах в отношении применения улипристала, после того как были зарегистрированы 5 случаев лекарственного поражения печени (drug-induced liver injury - DILI), 4 из которых завершились трансплантацией органа, связанных с приемом Эсмии. После этого Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) выступил с рекомендациями для врачей, согласно которым не следовало назначать или продолжать лечение данным препаратом. В мае 2018 г. способность УА вызывать DILI не была подтверждена. Основанием для этого послужил подробный анализ этих 4 наблюдений (рис. 1). Также было отмечено, что УА не относится к фармакотерапевтическим группам препаратов, ассоциированным с повышенным риском развития DILI; его химическая структура не схожа со структурой соединений, включенных Группой по лекарственноиндуцированному повреждению печени в список химических подгрупп/типов молекул, способных повышать риск развития DILI, особенно со структурой соединений, входящих в первые 100 позиций данного списка. Препараты, применение которых сопряжено с большим риском повреждения печени, включают комбинации амоксициллина и клавуланата, противотуберкулезные препараты, кетолиды, макролиды, производные триазола, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеинкиназы, нестероидные противовоспалительные препараты - производные фенилацетиловой кислоты, а также интерфероны. Однако в итоге PRAC выпустил рекомендации, направленные на уменьшение риска развития повреждения печени, что позволило врачам и пациенткам продолжить использование УА в качестве 1-й линии лечения ММ (рис. 2). Эти поправки соответствуют закону Хая (руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов по ведению DILI от июля 2009 г.), согласно которому маркерами DILI являются повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), что указывает на гепатоцитолиз, и подъем уровня общего билирубина в 2 раза и более по сравнению с ВГН. Закон Хая в большей степени предсказывает риск развития летального исхода/трансплантации печени [28, 29]. Повышение активности АЛТ в 3 раза по сравнению с ВГН и увеличение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2 раза по сравнению с ВГН встречаются редко в популяции пациентов без заболеваний печени (0,5%) и могут считаться тревожными сигналами [28, 29]. Билирубин сам по себе рассматривается как биохимический показатель функции печени, однако для того чтобы исключить начальные признаки холестаза, следует проверить, выполняется ли условие: АЛТ×ВГН/ЩФ×ВГН<2. Более этого, в случае своевременного (очень быстрого) прекращения приема препарата наблюдается быстрое разрешение симптомов DILI в большинстве случаев потенциального медикаментозного повреждения печени. В заключение необходимо отметить, что учитывая развитие острой печеночной недостаточности с трасплантацией печени у 4 из 765 тыс. пациентов вне Российской Федерации и отсутствие случаев развития острого повреждения печени при использовании УА у пациенток с ММ в нашей стране, в протоколе обследования которых четко прописано требование оценки биохимического анализа крови (в том числе печеночные пробы) перед любым методом лечения и в его динамике, можно утверждать, что исключение пациентов с нарушением функции или заболеваниями печени на этапе обследования и контроль активности печеночных ферментов во время курсов лечения УА способны минимизировать риски DILI. Преимущества использования УА для лечения ММ очевидны. Женщины в репродуктивном периоде желают сохранить свою репродуктивную функцию. Пациентки в перименопаузальном периоде тоже желают сохранить матку. УА представляет собой единственную интернационально (более 80 стран мира) зарегистрированную долгосрочную альтернативу гистерэктомии для женщин с симптомной ММ. Сведения об авторе

作者简介

A Tikhomirov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pacificoff@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

参考

补充文件