Current conservative treatment of uterine fibroids. Ulipristal acetate and liver damage: contrived tragedy?

Abstract

Uterine fibroids are the most common pelvic tumor formation in women and the most common indication for hysterectomy. The effectiveness of long-term intermittent use of ulipristal acetate (UA) in patients with uterine myoma has been proven earlier. In May 2018, the ability of UA to cause a drug-induced liver injury (drug-induced liver injury, DILI) was disproved, and the European Commission approved a positive decision. According to the conclusion Expertise of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) the benefit/risk ratio remains favorable. Published recommendations are aimed at reducing the risk of liver damage. UA remains the 1st line of treatment for most myomas.

Full Text

Лейомиомы матки широко распространены, к моменту наступления менопаузы до 80% женщин имеют рентгенологические или патоморфологические признаки миомы матки (ММ) [1, 2]. Проблема ММ до настоящего времени является актуальной вследствие высокой частоты хирургического радикализма [3-5]. При этом этиология и патогенез лейомиомы матки остаются не до конца ясными [6, 7]. В зависимости от расположения и размеров ММ симптомы различаются по частоте возникновения и интенсивности и включают такие проявления, как тазовые боли и давление, болезненная менструация, анемия, вызванная сильным кровотечением, снижение качества жизни и бесплодие [3, 4]. Несмотря на то что гистерэктомия является радикальным решением в случае «симптомной» ММ, многие женщины предпочитают не удалять матку с целью сохранения фертильности или по другим причинам [8]. В течение последнего десятилетия отмечается сокращение частоты гистерэктомий при увеличении частоты альтернативных подходов к лечению ММ и маточных кровотечений [9]. Альтернативные методы лечения, такие как фокусированный ультразвук под управлением магнитно-резонансной томографии или эмболизация маточных артерий, обладают определенными преимуществами и недостатками в сравнении с хирургическими операциями. Вместе с тем существует потребность в медикаментозном лечении ММ, позволяющем отсрочить операцию или избежать ее, если это соответствует желанию пациентки. С помощью медикаментозно-регрессионного метода лечения ММ возможно добиваться сокращения размеров миоматозных узлов и матки, а также нивелировать симптомы заболевания. Актуальными терапевтическими индукторами регрессии ММ являются агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов (аГнРГ) и селективный модулятор рецепторов прогестерона (РП). Уменьшать размеры миоматозных узлов и снижать интенсивность кровотечения могут аГнРГ. При сочетанных доброкачественных поражениях матки (ММ, гиперплазия эндометрия, аденомиоз) преимуществом гормональной аблации под влиянием аГнРГ является их способность не только регрессировать ММ, но и вызывать атрофические процессы в эктопическом и эутопическом эндометрии. Однако применение данных препаратов ограничено сроком от 3 до 6 мес в связи с выраженной супрессией синтеза эстрогенов, что ведет к появлению симптомов, схожих с симптомами менопаузы, и другим нежелательным явлениям. Интерес к изучению возможности лечения ММ с использованием селективного модулятора РП был вызван тем, что натуральный прогестерон - основной гормон, стимулирующий рост ММ: клетки миомы экспрессируют функциональные РП; уровень не связанных РП в миомах выше, чем в миометрии; связывание с РП - в 3 раза выше в миомах, чем в миометрии; клетки миомы митогенно и пролиферативно чувствительны к действию прогестерона [6, 10, 14, 15]. К 2013 г. в западных странах in vitro уже было доказано селективное антипролиферативное, проапоптотическое и антифибротическое действие улипристала ацетата (УА) на миоматозные узлы [16, 17, 20, 21]. Также in vitro была продемонстрирована способность УА снижать в ММ экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), адреномедуллина и их рецепторов, повышать деградацию экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) путем увеличения матриксных металлопротеиназ и уменьшения их тканевых ингибиторов и коллагена [18, 21]. Однако исследования in vitro исключают важное значение аутокринно-паракринных патогенетических механизмов, которые являются неотъемлемыми звеньями сложных сигнальных путей, а оценка индекса апоптоза без сопоставления с уровнем митотической активности и пролиферации не вполне информативна. Именно поэтому на I этапе изучения УА целью нашего анализа стало проведение клинико-морфологического исследования с учетом основных показателей роста ММ. Нами была отобрана клинически примерно однородная группа пациенток с ММ по возрасту (37-42 года), размерам ММ (соответственно 16 нед беременности) и доминантного узла (10 см в диаметре), его локализации (интерстициальная с деформацией полости матки), симптоматике (меноррагии). Трехмесячный предоперационный курс лечения УА приводил к быстрому прекращению менометроррагий и уменьшению объема ММ без риска развития гиперплазии эндометрия. Такие же клинические результаты были отмечены в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях за рубежом. В проведенном нами исследовании были зарегистрированы индукция апоптоза и угнетение пролиферативной и митотической активности клеток ММ. Однако уменьшение только объема паренхимы ММ не позволяет объяснить значительное сокращение размеров, так как в «простых» ММ более 1/3 их объема представлено стромой - ЭЦМ [6]. Кроме этого, в росте ММ большую роль играют процессы неоангиогенеза [19]. Проведенное нами исследование показало, что, как и предполагалось по результатам работ с использованием культур тканей, УА и в клинических условиях вызывает уменьшение объема ММ не только вследствие индукции апоптоза, снижения пролиферативной и митотической активности, но и благодаря подавлению ангиогенеза, продукции факторов роста (VEGF, эпидермальный фактор роста - EGF, фактор роста фибробластов - FGF-2, трансформирующий фактор роста - TGF-b1) в сочетании с повышением продукции матриксных металлопротеиназ (MMP-2, 10, 12) и снижением их тканевых ингибиторов (TIMP-1, 2, 3). Это приводит к редукции сосудистого русла, ремоделированию и уменьшению объема ЭЦМ ММ. Одновременное подавляющее влияние на паренхиматозный компонент, ангиогенез и ЭЦМ объясняет механизм быстрого, выраженного и пролонгированного уменьшения объема ММ под влиянием УА [7]. Последующие европейские исследования механизма регрессирующего воздействия УА на ММ объясняют еще более тонкие механизмы [22]. Безусловно, ММ гормонально зависима, а прогестерон играет критическую роль в ее развитии и росте. Но стероидно зависимый рост ММ локально опосредуется цитокинами и факторами роста. В ЭЦМ ММ, в основном обеспечивающим ее рост, повышена экспрессия активина А - фактора роста из семейства TGF-b, активирующего синтез фибронектина (одной из самых значимых составляющих ЭЦМ ММ) и VEGF-A. В культуре гладкомышечных клеток ММ in vitro показана способность УА блокировать активин А, его рецепторы и VEGF-A при отсутствии подобного воздействия на неизмененный миометрий. То есть дополнительной изученной важной мишенью в сокращении объема ММ при использовании УА может быть активин А. УА не только оказывает прямое действие на миоматозные узлы: подавляет пролиферацию, гипертрофию, митотическую активность, антиапоптотические механизмы, индуцирует апоптоз, снижает экспрессию VEGF, вызывает склероз и гиалиноз, обеспечивает антифибротический эффект, - но и действует на гипоталамо-гипофизарном уровне - супрессирует гонадотропную функцию и фолликулогенез, сохраняя концентрацию эстрадиола на уровне средней фолликулярной фазы (60-150 пг/мл), не вызывая аменорею [23-25]. УА провоцирует аменорею в первые 7-10 дней применения, способствуя вместе с препаратами железа полному купированию анемии за 13 нед [26, 27]. Аменорея объясняется прямым действием на эндометрий, выраженным спазмом спиральных артерий [22], супрессией VEGF и частично связана с отсутствием овуляции [23]. Последующее наблюдение подгруппы женщин, которые не подверглись хирургическому вмешательству после 3-месячного исследования, показали, что УА оказывает сохраняющийся эффект (до 6 мес) после окончания лечения. Исследование PEARL III, проведенное в 18 исследовательских центрах в четырех странах Европы с одобрения Руководства по надлежащей клинической практике (GCP) Международной конференции по гармонизации, включало женщин репродуктивного возраста как минимум с одной ММ≥3 см в диаметре, но не более 10 см, обильными менструальными кровотечениями и размером матки менее 16 нед беременности, которые имели показания к операции по поводу ММ [13]. Пациентки в возрасте 18-48 лет (n=132) с индексом массы тела от 18 до 40 кг/м2 и регулярным менструальным циклом в 22-35 дней с уровнем фолликулостимулирующего гормона 20 МЕ/л и менее подходили для участия в исследовании с использованием интермиттирующих четырех курсов 3-месячного лечения УА. Период вне лечения между каждым курсом УА включал одно менструальное кровотечение и начало второго. Конечные точки эффективности и безопасности оценивались после первого курса лечения, после каждого последующего курса терапии и через 3 мес после завершения последнего курса лечения. Результаты III этапа многоцентровых клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность и безопасность повторных курсов терапии УА. Так, после первого 3-месячного курса терапии аменорея развивалась в среднем через 4 сут у 79% женщин, а объем ММ уменьшался на 45% (от 25 до 66%). После четырех 3-месячных курсов частота аменореи достигала 90%, а размеры ММ уменьшались на 72% объема, что позволило у части пациенток отказаться от хирургического вмешательства в связи со значительным и пролонгированным регрессом миоматозных узлов. В эндометрии у большинства женщин под влиянием УА развиваются обратимые (в течение нескольких недель даже после четырех курсов терапии) доброкачественные изменения только функционального слоя эндометрия, получившие название PAEC (PRM-Associated Endometrial Changes - изменения эндометрия, ассоциированные с применением модуляторов РП), лежащие наряду с ановуляцией в основе аменореи [24, 25]. После прекращения лечения менструация обычно возвращается через 4-5 нед, и PAEC больше не регистрируется. Кроме этого, лечение УА уменьшает боль, связанную с ММ, улучшает качество жизни [13]. По данным постмаркетинговых исследований, после регистрации препарат получали более 765 тыс. пациенток, при этом были описаны спорадические случаи повреждения печени и печеночной недостаточности. В феврале 2018 г. Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency - EMA) объявило о временных ограничительных мерах в отношении применения улипристала, после того как были зарегистрированы 5 случаев лекарственного поражения печени (drug-induced liver injury - DILI), 4 из которых завершились трансплантацией органа, связанных с приемом Эсмии. После этого Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) выступил с рекомендациями для врачей, согласно которым не следовало назначать или продолжать лечение данным препаратом. В мае 2018 г. способность УА вызывать DILI не была подтверждена. Основанием для этого послужил подробный анализ этих 4 наблюдений (рис. 1). Также было отмечено, что УА не относится к фармакотерапевтическим группам препаратов, ассоциированным с повышенным риском развития DILI; его химическая структура не схожа со структурой соединений, включенных Группой по лекарственноиндуцированному повреждению печени в список химических подгрупп/типов молекул, способных повышать риск развития DILI, особенно со структурой соединений, входящих в первые 100 позиций данного списка. Препараты, применение которых сопряжено с большим риском повреждения печени, включают комбинации амоксициллина и клавуланата, противотуберкулезные препараты, кетолиды, макролиды, производные триазола, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеинкиназы, нестероидные противовоспалительные препараты - производные фенилацетиловой кислоты, а также интерфероны. Однако в итоге PRAC выпустил рекомендации, направленные на уменьшение риска развития повреждения печени, что позволило врачам и пациенткам продолжить использование УА в качестве 1-й линии лечения ММ (рис. 2). Эти поправки соответствуют закону Хая (руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов по ведению DILI от июля 2009 г.), согласно которому маркерами DILI являются повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), что указывает на гепатоцитолиз, и подъем уровня общего билирубина в 2 раза и более по сравнению с ВГН. Закон Хая в большей степени предсказывает риск развития летального исхода/трансплантации печени [28, 29]. Повышение активности АЛТ в 3 раза по сравнению с ВГН и увеличение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2 раза по сравнению с ВГН встречаются редко в популяции пациентов без заболеваний печени (0,5%) и могут считаться тревожными сигналами [28, 29]. Билирубин сам по себе рассматривается как биохимический показатель функции печени, однако для того чтобы исключить начальные признаки холестаза, следует проверить, выполняется ли условие: АЛТ×ВГН/ЩФ×ВГН<2. Более этого, в случае своевременного (очень быстрого) прекращения приема препарата наблюдается быстрое разрешение симптомов DILI в большинстве случаев потенциального медикаментозного повреждения печени. В заключение необходимо отметить, что учитывая развитие острой печеночной недостаточности с трасплантацией печени у 4 из 765 тыс. пациентов вне Российской Федерации и отсутствие случаев развития острого повреждения печени при использовании УА у пациенток с ММ в нашей стране, в протоколе обследования которых четко прописано требование оценки биохимического анализа крови (в том числе печеночные пробы) перед любым методом лечения и в его динамике, можно утверждать, что исключение пациентов с нарушением функции или заболеваниями печени на этапе обследования и контроль активности печеночных ферментов во время курсов лечения УА способны минимизировать риски DILI. Преимущества использования УА для лечения ММ очевидны. Женщины в репродуктивном периоде желают сохранить свою репродуктивную функцию. Пациентки в перименопаузальном периоде тоже желают сохранить матку. УА представляет собой единственную интернационально (более 80 стран мира) зарегистрированную долгосрочную альтернативу гистерэктомии для женщин с симптомной ММ. Сведения об авторе
×

About the authors

A L Tikhomirov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pacificoff@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

  1. Day Baird D, Dunson D.B, Hill M.C et al. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. Am J Obstet Gynecol 2003; 188 (1): 100-7.
  2. Cramer S.F, Patel A. The frequency of uterine leiomyomas. Am J Clin Pathol 1990; 94 (4): 435-8.
  3. Stewart E.A, Nicholson W.K, Bradley L et al. The burden of uterine fibroids for African-American women: results of a national survey. J Womens Health (Larchmt) 2013; 22 (10): 807-16.
  4. Donnez J, Jadoul P. What are the implications of myomas on fertility? A need for a debate? Hum Reprod 2002; 17: 1424-30.
  5. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society of Reproductive Surgeons. Myomas and reproductive function. Fertil Steril 2008; 90 (5 Suppl.): S125-S130.
  6. Тихомиров А.Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения. М., 2013.
  7. Тихомиров А.Л., Манухина Е.И., Вученович Ю.Д. и др. Миома матки. Дифференцированный лечебный подход. Учебное пособие для врачей акушеров-гинекологов. М., 2015.
  8. Borah B.J, Nicholson W.K, Bradley L et al. The impact of uterine leiomyomas: a national survey of affected women. Am J Obstet Gynecol 2013; 209 (4): 319.e1-20.
  9. Wright J.D, Herzog T.J, Tsui J et al. Nationwide trends in the performance of inpatient hysterectomy in the United States. Obstet Gynecol 2013; 122 (2 Pt 1): 233-41.
  10. Kim J.J, Sefton E.C. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol Cell Endocrinol 2012; 358: 223-31.
  11. PEARL I Study Group. Donnez J, Tatarchuk T.F, Bouchard P et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012; 366: 409-20.
  12. PEARL II Study Group. Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012; 366: 421-32.
  13. PEARL III and PEARL III Extension Study Group. Donnez J, Vazquez F, Tomaszewski J et al. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril 2014; 101: 1565-73.
  14. Donnez J, Hudecek R, Donnez O et al. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril 2015; 103: 519-27.
  15. Tsigkou A, Reis F.M, Lee M.H et al. Increased progesterone receptor expression in uterine leiomyoma: correlation with age, number of leiomyomas, and clinical symptoms. Fertil Steril 2015; 104: 170-5.
  16. Xu Q, Takekida S, Ohara N et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates proliferative cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression and up-regulates caspase-3 and poly (adenosine 5′-diphosphateribose)polymerase expression in cultured human uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 953-61.
  17. Horne F.M, Blithe D.L. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences. Hum Reprod Update 2007; 13: 567-80.
  18. Koji T, Chedid M, Rubin J.S et al. Progesterone-dependent expression of keratinocyte growth factor mRNA in stromal cells of the primate endometrium: keratinocyte growth factor as a progestomedin. J Cell Biol 1994; 125: 393-401.
  19. Xu Q, Ohara N, Wei C et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Hum Reprod 2006; 21: 2408-16.
  20. Reinsch R.C, Murphy A.A, Morales A.J, Yen S.S. The effects of RU 486 and leuprolide acetate on uterine artery blood flow in the fibroid uterus: a prospective, randomized study. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1623-27.
  21. Courtoy G, Donnez J, Marbaix E, Dolmans M.M. In vivo mechanisms of uterine myoma volume reduction with ulipristal acetate treatment. Fertil Steril 2015; 104: 426-34.
  22. Chwalisz K, Larsen L, Mattia-Goldberg C et al. A randomized, controlled trial of asoprisnil, a novel selective progesterone receptor modulator, in women with uterine leiomyomata. Fertil Steril 2007; 87: 1399-412.
  23. Chabbert-Buffet N, Pintiaux-Kairis A, Bouchard P. Effects of the progesterone receptor modulator VA2914 in a continuous low-dose on the hypothalamicpituitary-ovarian axis and endometrium in normal women: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3582-9.
  24. Williams A.R, Bergeron C, Barlow D.H, Ferenczy A. Endometrial morphology after treatment of uterine fibroids with the selective progesterone receptor modulator, ulipristal acetate. Int J Gynecol Pathol 2012; 31: 556-69.
  25. Musallam K.M, Tamim H.M, Richards T et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in noncardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet 2011; 378: 1396-407.
  26. Donnez J, Donnez O, Dolmans M.M. With the advent of selective progesterone receptor modulators, what is the place of myoma surgery in current practice? Fertil Steril 2014; 102: 640-8.
  27. Islam M.S, Protic O, Giannubilo S.R et al. Uterine leiomyoma: available medical treatments and new possible therapeutic options. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 921-34.
  28. Chen M, Susuki A, Thakkar S et al. The largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016; 21: 648-53.
  29. Lammert C, Einarsson S, Saha C et al. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic druginduced liver injury: search for signals. Hepatology 2008; 47: 2003-9.

Statistics

Views

Abstract: 191

PDF (Russian): 49

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies