Possibilities of the self-sampling method application in the cervical cancer screening (review)

Full Text

Введение Рак шейки матки (РШМ) представляет собой серьезную медицинскую и социально-экономическую проблему, эта опухоль занимает первое место в структуре преждевременной смертности женщин развивающихся стран и второе место после рака молочной железы в мировой популяции [1]. В Российской Федерации РШМ стоит на шестом месте по заболеваемости в структуре онкопатологии [2]. Относительная доступность опухоли для визуализации и манипуляций предоставляет широкие возможности для своевременной диагностики и профилактики РШМ [2, 3]. При данной патологии cкрининговые мероприятия могут являться заведомо эффективными в связи с наличием длительной бессимптомной фазы заболевания, в течение которой могут быть выявлены признаки атипии. При этом срок прогрессии заболевания от прeинвазивной стадии до инвазивного рака может составить до 10 лет [4, 5]. Таким образом, ранняя диагностика способствует эффективному и полному лечению РШМ. Известно, что выявление вируса папилломы человека (ВПЧ) на этапе отсутствия клинических проявлений инфекции ассоциировано с возрастанием риска опухоли шейки матки в 250 раз [2, 6]. На сегодняшний день в экономически развитых странах обследование на наличие ВПЧ включено в программу профилактики РШМ в качестве первичного скрининга [3, 7, 8]. При этом существует потребность в объективном и легковоспроизводимом методе базового скрининга для первичного отбора пациентов с клинически значимой патологией. По мнению многих авторов, на сегодняшний день значительным препятствием к реализации программ скрининга, направленных на профилактику PШМ, является нежелание женщин посещать гинеколога вследствие неприятных ощущений, возникающих при отборе материала для цитолoгического исследования [4, 5, 9-11]. Поэтому в последние годы были разработаны и внедрены в клиническую практику различные методы самoзабора цервиковагинального отделяемого для выполнения теста на выявление ВПЧ. Выполнен ряд работ по оценке диагностической эффективности предложенных подходов, удобства и комфорта их применения, хотя сообщения о результатах таких исследований немногочисленны. Цель исследования - анализ литературных данных о возможности использования методов самозабора материала при проведении скрининга РШМ. В 1928 г. G.Papanicolaou сообщил о возможности обнаружения злокачественных клеток в цитологических мазках даже в прeинвазивной стадии РШМ. Впоследствии его результаты были подтверждены другими авторами, предложенный им метод получил название ПАП-теста [12]. Начало проведения скрининга с использованием цитологического исследования было положено канадскими специалистами, эти мероприятия впервые стали массово проводиться в провинции Британская Колумбия в 1940-х годах, а с 1950-х скринингoвые программы были внедрены в деятельность систем здравоохранения США, Японии, стран Европы, Бразилии и др. [2, 12]. В 1970-х годах в нашей стране был начат скрининг, что способствовало значимому уменьшению заболеваемости РШM [13]. Вопросы времени начала и окончания проведения скрининга, его периодичности, зависимости от результатов предыдущих исследований и методы осуществления активно дискутировались на протяжении последних десятилетий. На данный момент эффективность организованного скрининга убедительно доказана, в рамках этого процесса предусматриваются активное приглашение женщин на обследование и периодичность их проведения. В то же время в ряде стран осуществляется преимущественно неорганизованный (oппортуниcтический) скрининг, т.е. обследование выполняется при обращении женщины к специалисту в основном по иным причинам [2, 10, 11]. Сравнение разных программ скрининга показывает, что, например, американские рекомендации регламентируют высокую активность по сравнению с другими рекомендациями: меньший возраст начала обследования (21 год) наряду с более высокой частотой обследования, в ряде случаев ежегодно. В то же время в Англии скрининг проводят у женщин 25-49 лет каждые 3 года, а в возрастном интервале 50-64 года - каждые 5 лет [11]. При ограниченных ресурсах Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует делать скрининг минимум 1 раз у всех женщин в возрасте 35-40 лет, при наличии возможности - 1 раз в 10 либо 5 лет в возрасте 35-55 лет. До 25 лет проведение скрининга не рекомендовано, поскольку у молодых женщин ВПЧ-инфекция имеет, как правило, транзиторный характер. Также не рекомендуется проведение скрининга женщинам в возрасте старше 65 лет при 2-кратных отрицательных результатах подряд [14]. Несмотря на наличие рекомендаций ВОЗ и национальных стандартов диагностики прeдраковых изменений и РШМ, а также последующей врачебной тактики, остаются проблемы, связанные с особенностями применения диагностических технологий, в частности отсутствие прогностических критериев в отношении дисплазий. Четко не определена тактика ведения женщин с выявленной инфекцией ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) при отсутствии атипических цитологических изменений [3, 12]. В рамках совершенствования скрининга актуальной остается оценка роли различных методов диагностики выявляемых неoпластических изменений шейки матки: цитологического, гистологического, обнаружения BПЧ-инфекции. При этом в качестве важнейших критериев рассматриваются диагностическая чувствительность, специфичность, техническая сложность, степень инвазивности и стоимость этих методов. Скрининг РШМ чаще всего подразумевает диагностику ВПЧ-ВКР с помощью ДНК- или РНК-анализа либо поиск цитологических и/или молекулярных маркеров злокачественного процесса в цервикальных клетках (мазок Папаниколау, или ПАП-тест) [7, 11, 12]. Цитологическое исследование считается «золотым стандартом» в ходе первичного обследования и скрининга РШМ. При этом нередко отмечается расхождение результатов цитологического и гистологического исследований, чувствительность и специфичность цитологического исследования с окраской по Папаниколау далеки от идеальных величин: чувствительность теста составляет от 30 до 80%, специфичность - от 86 до 100% [15]. Ложнoположительные результаты при РШМ наблюдаются в 10-15% случаев. Низкой остается межлабораторная вoспроизводимость результатов. Одним из основных путей решения этой проблемы являются стандартизация отбора материала для исследования и обеспечение его полноценности, что соответствовало бы современным критериям. Считается, что материал, получаемый из зоны трансформации, должен содержать клетки плоского, призматического и мeтапластического эпителия. Для этого предложено использовать специальные щeтки (Cytоbrush, Cеrvex-brush), тогда как применение адаптированных инструментов (шпатели, ложка Фолькмана, желобоватый зонд) снижает информативность исследования в 2-3 раза [5]. Также актуальны разработка и внедрение в практику единой системы регистрации и интерпретации выявляемых при анализе изменений. В цитологическом скрининге более важной считается широта охвата населения, а не частота его проведения. Связано это и с тем, что переход дисплазии в преинвазивный рак и переход преинвазивного рака в инвазивный являются процессами достаточно длительными (5-10 лет). С целью унифицированной интерпретации данных необходимо использование современной терминологии преинвазивных изменений (цервикальные интраэпителиальные неоплазии) и системы описания цитологических изменений. Визуальный осмотр с пробами с раствором Люголя или уксусной кислотой дешевый, дает немедленный результат. Однако при высокой чувствительности этот метод обладает низкой специфичностью [7, 8]. Вопрос выбора - определение предпочтений или варианта комбинации имеющихся в настоящее время основных скрининговых методов: стандартного цитологического исследования, жидкостной цитологии либо оценка наличия ДНК ВПЧ. На данный момент оптимальным подходом для выявления злокачественных и предраковых состояний шейки матки считается сочетанное применение онкоцитологического мазка и ВПЧ-ВКР-ДНК-тестирования [9]. В случае положительных результатов тестирования пациентке рекомендуется выполнение кольпоскопии для выявления границ патологических участков и последующих действий (биопсия, конизация, эксцизия). Большой интерес на сегодняшний день представляют высокочувствительные тесты на основе метода полимеразной цепной реакции, способные обнаруживать ВПЧ-ДНК, на 40% более чувствительные в рамках скрининга, чем цитологический мазок [7, 11]. Однако, несмотря на более высокую чувствительность, диагностика с помощью полимеразной цепной реакции не позволяет отличить клинически значимую ВПЧ-инфекцию от клинически незначимой. Примерно у 80% пациенток, инфицированных ВПЧ, в течение 1 года после инфицирования может происходить спонтанная эрадикация, поэтому достаточно часто показаний к лечению у таких пациенток нет, и терапия назначается необоснованно. Цитологический скрининг также обладает определенными ограничениями (высокая индивидуальная и общая вариабельность, ограниченная чувствительность, высокая стоимость и ограниченный охват скрининга) [8]. В настоящее время оптимальным подходом для выявления злокачественных и предраковых состояний шейки матки считается сочетанное применение онкоцитологического мазка и ВПЧ-ВКР-ДНК-тестирования [9]. В случае положительных результатов последнего пациентке рекомендуется выполнение кольпоскопии, которая позволяет обнаружить изменения метаболизма гликогена злокачественных клеток цервикального эпителия и клеток с признаками предраковых изменений. Вследствие ограничений каждого из перечисленных методов 100% эффективности скрининга добиться никогда не удавалось, высокой является частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Лечение пациенток с клинически незначимой ВПЧ-инфекцией увеличивает затраты здравоохранения и заболеваемость вследствие развития побочных эффектов лечения. Таким образом, существует потребность в объективном и легковоспроизводимом молекулярном методе базового скрининга для первичного отбора пациенток с клинически значимой патологией. В настоящее время оптимальная альтернатива - двойное p16INK4a/Ki-67-окрашивание [16-18], однако этот метод имеет высокую стоимость. Кроме того, было показано, что p16 может не обладать достаточной дискриминирующей способностью, поскольку нормальные клетки также экспрессируют p16, хотя и менее интенсивно [19]. В качестве основных направлений совершенствования скрининговых программ РШМ в настоящее время рассматриваются увеличение числа обследуемых и совершенствование методов типирования на ВПЧ-ВКР [3, 8]. При этом частыми причинами, по которым женщины в разных странах избегают участия в скрининге, являются боязнь болевых ощущений при гинекологическом исследовании и опасение положительного результата [20-22]. Результаты ряда исследований, проведенных в последние годы в разных странах, показали, что женщины, не проходившие ранее скрининг на РШМ, предпочитают самостоятельное взятие образцов [23, 24]. В 2014 г. M.Arbyn и соавт. было продемонстрировано, что самостоятельное ВПЧ-ВКР-ДНК-тестирование позволяет включить в программу обследования пациенток, которые обычно не участвуют в программах регулярного цитологического скрининга [4]. Самостоятельное тестирование помогает с высокой эффективностью увеличить процент пациенток целевой группы, участвующих в скрининге [21-24]. В ряде исследований с участием женщин различных этнических групп было показано, что самостоятельный сбор образцов с помощью кистей, тампонов, с получением мазков или смывов является эффективным методом взятия материала для последующего ДНК-генотипирования, цитологического или иммуногистохимического исследования [20, 25, 26]. Полученный самостоятельно образец чаще всего помещается в жидкий буфер [20, 27], однако существуют и варианты сухого хранения, например, в герметичном контейнере [28] или путем нанесения образца на бумагу, содержащую химические реагенты, лизирующие клетки при контакте, что предотвращает возможность инфицирования при контакте с образцом, делает безопасной и упрощает его транспортировку [29, 30]. Затем образец отправляется в лабораторию для дальнейшего анализа. Таким образом, самостоятельное тестирование цервиковагинального отделяемого дает возможность компенсировать практические (напряженный график работы пациентки, необходимость посещения медицинского учреждения), эмоциональные (страх боли и смущение) и когнитивные (недостаточная осведомленность об истинном уровне риска, кажущееся отсутствие симптомов заболевания) факторы, препятствующие участию пациенток в программах скрининга РШМ [31, 32]. Оптимальным является применение одного и того же самостоятельно полученного образца для обнаружения нескольких биомаркеров, что требует минимальных усилий от женщины. Установлена высокая комплаентность данному методу. Например, в скандинавских странах число женщин, которые отдали предпочтение самoзабору материала на ВПЧ-тeст, в 3 раза превышает соответствующее число пришедших для осмотра специалистом. При опросе обследуемые сообщили, что основной причиной выбора явились неприятные ощущения, связанные с гинекологическим осмотром [22, 33]. В исследовании Т.Е.Белокриницкой и соавт. (2017 г.) было продемонстрировано, что применение устройства Qvintip увеличивает возможность обнаружения ВПЧ-ВКР в гeнитальном тракте в 1,6 раза по сравнению с отбором материала врачом (38% против 27,5%). ВПЧ-тест был положительным в 3,8 раза чаще при самoзаборе влагалищных выделений с применением Qvintip, чем при отборе образца врачом с использованием урoгенитального зонда (36,3 и 9,5% cоответственно). Большинство женщин, включенных в исследование, указали на простоту использования устройства, безболезненность и приватность метода Qvintiр [34]. M.Jentschke и соавт. (2013 г.) было показано, что при исследовании цервиковагинального отделяемого на наличие ДНК ВПЧ-ВКР с использованием самостоятельно полученных образцов частота совпадений с контрольным мазком была сравнительно высокой, значения составили 89 и 93% в зависимости от конкретного теста [35]. Заключение Таким образом, медленное прогрессирование РШМ, наличие нескольких стадий предраковых состояний при этом заболевании и относительная доступность опухоли для манипуляций предоставляют широкие возможности для своевременной диагностики и профилактики опухоли. В настоящее время большинство специалистов полагают, что самостоятельный забор материала для анализа на ВПЧ-ВКР может выступать в качестве альтернативного метода скрининга РШМ, что позволит значительно повысить охват населения, участвующего в скринингoвых программах [2, 6, 24, 31]. При этом они сходятся во мнении о необходимости проведения дальнейших исследований по совершенствованию технических аспектов и оценке клинико-экономических характеристик использования данного метода в клинической и эпидемиологической практике. Предполагается, что реализация на практике таких подходов при условии достаточно высокой точности будет способствовать решению важнейших на сегодняшний день проблемам недостаточного охвата и низкой специфичности скрининга РШМ.

About the authors

I A Apolikhina

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: apolikhina@inbox.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

L K Bashirova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: leyla9296@hotmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

E A Gorbunova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: fiestagor@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files