The experience of using fesoterodine in patients with overactive bladder in the older age group

Full Text

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП), согласно определению Международного общества по удержанию мочи [1, 2], – это симптомокомплекс, включающий ургентные позывы к мочеиспусканию при наличии или отсутствии недержания мочи с учащением мочеиспускания в дневное время и ноктурией при отсутствии подтвержденной инфекции или иной органической патологии. ГАМП встречается как у мужчин, так и у женщин, причем с возрастом распространенность данного заболевания прогрессивно увеличивается. Согласно данным европейских популяционных исследований SIFO и EPIC, частота встречаемости ГАМП у женщин в возрасте 40–60 лет составляет 10–15%, а в возрасте от 60 до 80 лет – 17–26% [3]. Актуальность проблемы, связанной с ГАМП и недержанием мочи, обусловлена крайне негативным влиянием на физическое и психологическое состояние женщин. Симптомы заболевания нередко приводят к снижению работоспособности, социальной активности, развитию неврозов, депрессии и снижению качества жизни в целом [4].

ГАМП может возникать вследствие многих причин, наиболее значимыми из которых являются:

• Различная неврологическая патология: ишемия головного мозга, инсульт, рассеянный склероз, паркинсонизм, травмы, опухоли головного и спинного мозга и т.д. [5–7].
• Воспалительные заболевания мочевых путей. По данным разных авторов, от 50 до 70% пациенток, страдающих императивными формами расстройств мочеиспускания, отмечают в анамнезе хронические циститы или уретриты [6, 7].
• Гинекологические операции в анамнезе: экстирпация матки, гистерэктомия, а также эндоуретральные операции. Развитие нарушений мочеиспускания и недержания мочи у женщин после радикальных операций на матке связано с парасимпатической и соматической денервацией мочевого пузыря, уретры, нарушением анатомических взаимоотношений органов малого таза [6, 7].
• Травматичные роды (разрывы, акушерские операции, крупный плод, длительное стояние головки плода во входе в малый таз) [8, 9].
• Эстрогенный дефицит. Большинство женщин старше 45 лет указывают на то, что начало заболевания совпадает с наступлением менопаузы [7]. При дефиците половых стероидов в урогенитальном тракте возникают атрофические процессы, снижается эластичность коллагена соединительной ткани, уменьшается васкуляризация стенки мочеиспускательного канала, повышаются чувствительность рецепторного аппарата и продукция нейроактивных субстанций (фактор роста нервов, нейрокинина А, простагландинов Е₂) [10].

Симптоматика ГАМП обусловлена избыточной активностью мышцы мочевого пузыря – детрузора, неадекватной реакцией его на наполнение и включает:

1) ургентные (императивные) позывы на мочеиспускание (ощущение неотвратимости мочеиспускания);

2) паллакиурию (частые позывы на мочеиспускание, более 8 раз в сутки);

3) ноктурию (частые мочеиспускания в ночное время, более одного эпизода мочеиспускания в ночное время);

4) ургентное недержание мочи (неудержание мочи при ургентном позыве).

Медикаментозная терапия является основополагающей в лечении императивных нарушений мочеиспускания [11, 12]. Препаратами 1-й линии для лечения ГАМП являются М-холиноблокаторы (степень доказательности А). Блокада М-холинорецепторов сопровождается стереотипной реакцией детрузора, которая выражается в его расслаблении в фазу наполнения, увеличении резервуарной функции мочевого пузыря. Вследствие этого достигаются существенные позитивные изменения функционального состояния нижнего отдела мочевого тракта, что выражается в исчезновении поллакиурии, нормализации суточного профиля мочеиспускания, сокращении эпизодов недержания мочи (см. рисунок) [11–13].

Механизм действия антимускариновых препаратов на детрузор.

The mechanism of action of antimuscarinic drugs on detrusor.

Эффективность М-холиноблокаторов достаточно высока, однако данные препараты не лишены побочных эффектов, из-за которых пациенты иногда отказываются от продолжения терапии. В последние годы появились работы, доказывающие негативное влияние антимускариновых препаратов на когнитивные способности, особенно у пожилых людей [14, 15]. В центральной нервной системе (ЦНС) представлены все 5 подтипов М-холинорецепторов (М1–5), длительная блокада которых может приводить к снижению памяти, концентрации внимания, нарушению мышления, ориентации и т.д. Способность М-холиноблокаторов проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) зависит от двух основных критериев – молекулярной массы препарата и его липофильности. Чем больше молекулярная масса и меньше липофильность, тем хуже молекулы препарата проникают через ГЭБ и тем менее выражены симптомы со стороны ЦНС [13]. В табл. 1 представлены физико-химические свойства современных антимускариновых препаратов, применяемых на практике для лечения ГАМП.

Из всех антимускариновых препаратов фезотеродин обладает наибольшей молекулярной массой и наименьшей липофильностью (0,74). Исключение составляет только троспия хлорид, липофильность которого -1,22 [13, 16].

После перорального приема фезотеродин почти полностью всасывается из кишечника, затем быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз плазмы с образованием активного метаболита 5-гидроксиметилтолтеродина. В связи с этим эффективность препарата не зависит от функционального состояния печени, количества применяемых пациентами препаратов, а зависит только от используемой дозы. Несмотря на выраженную антимускариновую активность 5-гидроксиметилтолтеродин обладает низкой способностью проникать через ГЭБ и дополнительно транспортируется из ЦНС с помощью Р-гликопротеина [16–18]. Проведенные ранее рандомизированные проспективные исследования показали высокую эффективность и безопасность фезотеродина у пациентов с ГАМП старше 65 лет, в том числе и в отношении когнитивных нарушений [19–21].

Материалы и методы

На базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» в 2019 г. пролечены в рамках донации препарата фезотеродин (Товиаз) 4 и 8 мг фирмой-производителем 50 женщин с ГАМП в возрасте от 50 до 82 лет (средний возраст составил 67,5±12,5 года).

Критерии отбора пациентов: женщины в возрасте ≥50 лет с ГАМП.

Критерии невключения пациентов в группы терапии фезотеродином:

• Смешанная форма недержания мочи.
• Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.
• Острая задержка мочи в анамнезе.
• Наличие остаточной мочи более 150 мл.
• Закрытоугольная глаукома.

Пациентки были разделены на 2 группы: 1-я группа (25 женщин) получала терапию фезотеродином в дозе 4 мг/сут 12 нед, 2-я группа (25 женщин) – фезотеродином в дозе 8 мг/сут 12 нед.

Перед началом терапии всем женщинам проводилось комплексное уродинамическое исследование для подтверждения диагноза ГАМП.

Оценка эффективности лечения проводилась через 12 нед по следующим критериям:

• анкетирование (балльная шкала);
• частота мочеиспусканий в сутки, частота ургентных позывов в сутки, степень ноктурии, частота эпизодов недержания мочи по 3-дневным дневникам мочеиспусканий.
• Оценивалось состояние пациенток по опроснику для оценки симптомов ГАМП (русская версия OAB–V8) [21].
• Оценка переносимости препарата фезотеродин проводилась с учетом:
• анкетирования (балльная шкала);
• частоты и степени выраженности нежелательных явлений.

Результаты

Завершили 12-недельный курс лечения 48 (96%) пациенток из 50. Две женщины из 2-й группы, получавшие фезотеродин 8 мг/сут, прекратили досрочно прием препарата из-за побочных эффектов: тошноты, болей в животе, выраженной сухости во рту, запоров. Сорок пять (93,7%) пациенток из 48 пролеченных – 24 из 1-й группы и 21 из 2-й группы – отметили хорошую или очень хорошую переносимость препарата (табл. 2). У 11 (22,9%) пациенток из 48 наблюдались нежелательные явления легкой степени выраженности (сухость во рту, запоры, нечеткость зрения), которые не потребовали отмены терапии.

Ни у одной женщины из 48 пролеченных не отмечено когнитивных нарушений (нарушения памяти, снижения концентрации внимания, сонливости, нарушения мышления и ориентации).

При анализе эффективности лечения в течение 12 нед учитывалась субъективная оценка симптомов пациентками. Всем женщинам после окончания терапии фезотеродином было предложено оценить свое состояние в баллах:

• 0 – отсутствие эффекта или ухудшение состояния;
• 1 – минимальные изменения без чувства удовлетворения;
• 2 – значительное улучшение состояния, при этом остаются редкие эпизоды недержания мочи, возникающие при сильном позыве;
• 3 – полное исчезновение поллакиурии и непроизвольных потерь мочи.

Результат, оцененный больными от 0 до 1, рассматривался как отрицательный, от 2 до 3 – как положительный. Анкетирование показало, что 22 (88%) пациентки 1-й группы оценили результат лечения как положительный (2 или 3 балла). Во 2-й группе положительный результат был в 100% случаев. Эффективность лечения в обеих группах суммарно составила 93,7%.

Все пациентки до и после лечения заполняли опросник для оценки симптомов ГАМП (русская версия OAB–V8), согласно которым среднее количество баллов исходно в 1-й группе составило 22,1±8,4, во 2-й – 24,3±6,7, после 12 нед терапии фезотеродином – 8,5±3,2 и 7,3±5,1 соответственно (табл. 3).

Среднесуточный ритм мочеиспусканий по результатам 3-дневных дневников у пациенток 1-й группы до лечения составил 12±1,6, после лечения – 8,4±1,1. Во 2-й группе среднесуточное количество мочеиспусканий исходно составило 13±1,5, после лечения – 7±1,2. Среднее число эпизодов ноктурии в сутки в 1-й группе исходно составило 3,1±2,3, после терапии фезотеродином 4 мг – 1,8±1,3, в группе фезотеродина 8 мг исходно – 3,8±2,1, после лечения – 1,5±0,8. Количество ургентных позывов в сутки в 1-й группе до лечения составило 4,6±1,4, после лечения – 1,2±1,4, во 2-й – 4,9±1,3 и 1,0±1,8 соответственно. Среднее количество эпизодов недержания мочи в сутки исходно в 1-й группе составило 2,7±2,5, во 2-й – 3,1±2,7, после лечения – 1,3±1,1 и 1,4±0,9 соответственно (табл. 4).

Таким образом, в обеих группах после окончания терапии наблюдалось статистически значимое уменьшение количества мочеиспусканий в сутки, эпизодов ургентности, ноктурии и недержания мочи в сутки, но в группе женщин, получавших фезотеродин 8 мг, эти изменения были более существенными.

Заключение

ГАМП является широко распространенной патологией, особенно среди пожилых людей. Подбор медикаментозной терапии пациенткам старшей возрастной группы представляет определенные трудности в связи со многими факторами, наиболее значимыми из которых являются: наличие коморбидных заболеваний (в том числе ЦНС), одновременный прием нескольких лекарственных препаратов, как правило, тяжелое и длительное течение ГАМП.

М-холиноблокаторы признаны 1-й линией терапии ГАМП. Однако препараты данной группы не лишены побочных эффектов, в том числе и со стороны ЦНС, из-за которых пациенты отказываются от продолжения лечения.

Наш опыт применения М-холиноблокатора фезотеродин у пациенток с ГАМП в возрасте от 50 до 82 лет показал статистически и клинически значимые улучшения в отношении всех симптомов заболевания, особенно в группе женщин, получавших 8 мг препарата.

Стандартный 12-недельный курс лечения продемонстрировал также хорошую переносимость фезотеродина в дозе 4 и 8 мг. Только 2 пациентки из 50 досрочно завершили терапию из-за побочных эффектов (сухость во рту, запоры, боли в животе), остальные женщины либо не имели нежелательных явлений, либо испытывали их в легкой степени, что не потребовало снижения дозы или отмены препарата. Ни у одной из 48 пролеченных женщин не отмечено каких-либо когнитивных нарушений.

В целом эффективность и переносимость препарата фезотеродин в обеих группах составила 93,7%.

В настоящее время в литературе опубликовано достаточное количество рандомизированных контролируемых исследований по применению фезотеродина, в том числе и у пациентов старшей возрастной группы [17–21]. Накопленный опыт позволил экспертам LUTS-FORTA (Fit for the aged: система классификации препаратов, подходящих для пожилых людей) отнести фезотеродин (Товиаз) к категории В, т.е. к категории препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью для пожилых людей [22].

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

About the authors

Elena I. Ermakova

Author for correspondence.
Email: ermakova.health@mail.ru

Candidate of Medical Sciences

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. The mechanism of action of antimuscarinic drugs on detrusor.

Download (566KB)

Indexing metadata