Menopausal hormone therapy: oncological risks

Full Text

Снижение гормональной функции яичников в период менопаузального перехода и менопаузы представляет собой важное медико-биологическое событие в жизни женщины. Известно, что менопаузальный переход начинается в 40–45 лет, клинически характеризуется вариабельностью менструальных циклов и заканчивается менопаузой – последней самостоятельной менструацией (средний возраст ее наступления составляет 48,8 года; в Российской Федерации – от 49 до 51 года) [1].

Данный период ассоциирован с физиологическим угасанием гормональной функции яичников и, соответственно, прогрессирующим снижением уровня эстрогенов. Хорошо известно, что гипоэстрогения является основным фактором, детерминирующим развитие вазомоторных, психоэмоциональных, урогенитальных расстройств, а также отдаленных последствий в постменопаузальном периоде, связанных с остеопенией, остеопорозом и риском сердечно-сосудистой патологии.

Общая стратегия поддержания качества жизни женщины в этот период и профилактика тяжелых осложнений в постменопаузе включает в себя использование менопаузальной гормональной терапии (МГТ), основная цель которой заключается в коррекции симптомов гипоэстрогении.

Основой классификации препаратов для МГТ являются следующие факторы:

• состав (монотерапия эстрогенами или прогестагенами; комбинированная эстроген-гестагенная терапия);
• режим применения (циклический, непрерывный);
• способ применения (пероральный, трансдермальный).

Нужно отметить тот факт, что противопоказания для МГТ в настоящее время четко определены в отечественных и зарубежных работах, клинических рекомендациях. К ним относят: рак молочной железы (РМЖ), эндометрия, яичников в настоящее время, а также РМЖ (эстроген-положительные опухоли) и рак эндометрия в анамнезе; менингиома (для гестагенов); кровотечение из половых путей неясного генеза; острый тромбоз глубоких вен; венозный тромбоз и эмболия в анамнезе; острая тромбоэмболия; острый гепатит; тяжелая дисфункция печени и некоторые другие [2–4].

Один из наиболее проблемных вопросов использования МГТ – ее влияние на риск развития злокачественных опухолей. Это является серьезным барьером для применения МГТ.

К настоящему времени мы имеем результаты крупных, хорошо организованных исследований, посвященных данной проблематике. Наибольшее количество исследований посвящено анализу взаимосвязи МГТ и риска наиболее распространенной опухоли женского населения – РМЖ. Меньше данных о величине риска развития рака яичников и рака эндометрия. Единичные работы касаются других локализаций (рак шейки матки – РШМ, вульвы, кишечника, экстрагенитальные формы рака).

Комбинированная МГТ

Согласно результатам крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенного в США (161 809 пациенток 50–79 лет; сочетание конъюгированного эстрогена 0,625 мг и медроксипрогестерона ацетат 2,5 мг; средняя продолжительность применения 5,6 года), 6-летняя непрерывная МГТ приводит к увеличению относительного риска (ОР) РМЖ (ОР 1,26, доверительный интервал – ДИ 1,00–1,59). Эти результаты привели к резкому снижению использования МГТ в большинстве стран мира, появлению фобий и сомнений в отношении рисков и пользы МГТ [5]. Однако на результаты настоящего исследования могли повлиять такие факторы, как возраст участников (70% старше 60 лет), а также использование в 30% случаев МГТ до включения в группу. Необходимо отметить тот факт, что в этом же исследовании не было выявлено увеличения риска РМЖ в течение первых 3 лет применения МГТ.

Датское рандомизированное контролируемое исследование (Danish Osteoporosis Prevention Study – DORS; n=1006) также показало, что риск развития РМЖ определяется длительностью комбинированной МГТ. Так, у пациенток 45–58 лет ОР РМЖ превышал таковой в группе контроля только спустя 10 лет от начала ее использования. При этом смертность от РМЖ была ниже, чем в контрольной группе (ОР 0,42, ДИ 0,18–0,97) [6].

Аналогичные данные были получены в других исследованиях. По некоторым данным, при комбинированной МГТ риск РМЖ может определяться типом прогестагена. Так, он был незначительно выше при использовании препаратов, содержащих прогестагены с андрогенной и антиандрогенной активностью по сравнению с таковыми, содержащими микронизированный прогестерон и дидрогестерон [7].

В 2019 г. в журнале «The Lancet» был опубликован метаанализ 58 исследований (период 1992–2018 гг.; 24 проспективных, 34 ретроспективных исследования; всего 143 887 женщин в постменопаузе с инвазивным РМЖ и 424 972 – без РМЖ). Согласно полученным данным, риск РМЖ при комбинированной МГТ был выше уже в первые годы ее использования (1–4 года – ОР 1,6; 95% ДИ 1,52–1,69) и увеличивался при ее пролонгировании (5–14 лет – ОР 2,08; 95% ДИ 2,02–2,15). При этом в течение 5–14 лет использования МГТ ОР РМЖ был выше при непрерывном ее режиме по сравнению с циклическим (ОР 2,30; 95% ДИ 2,21–2,40 и ОР 1,93; 95% ДИ 1,84–2,01 соответственно). В работе не было подтверждено влияние возраста женщины, при котором начата МГТ, на риск РМЖ [8].

Показано, что риск развития РМЖ на фоне комбинированной МГТ быстро снижается после ее прекращения [9]. Как установлено в работе L. Weiss, этот временной промежуток составляет 6 мес [10].

Монотерапия эстрогенами

Данные о влиянии монотерапии эстрогенами на риск РМЖ являются также неоднозначными.

С одной стороны, имеются свидетельства об отсутствии таких рисков. Например, по данным, опубликованным в 2004 г. (рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; 10 739 пациенток в постменопаузе; гистерэктомия в анамнезе; конъюгированный эстроген 0,625 мг; средняя продолжительность применения 7,2 года), использование монотерапии эстрогенами в постменопаузе привело даже к снижению риска РМЖ (на 23% сравнению с группой плацебо; ОР 0,77, 95% ДИ 0,59–1,01). Более того, смертность от РМЖ оказалась в группе с МГТ ниже по сравнению с плацебо (0,009% против 0,024% в год) [11].

Однако в 2008 г. опубликованы результаты проспективного когортного французского исследования (80 377 пациенток в постменопаузе; период наблюдения 8,1 года), согласно которым применение монотерапии эстрогенами приводит к увеличению в 1,29 раз риска РМЖ по сравнению с величиной у женщин, которые никогда не использовали МГТ [12].

Результаты упомянутого метаанализа 2019 г. («The Lancet») также показали увеличение риска РМЖ при монотерапии эстрогенами (1–4 года использования – ОР 1,17; 95% ДИ 1,10–1,26; 5–14 лет использования – ОР 1,33; 95% ДИ 1,28–1,37) [8].

Связи риска РМЖ с путем введения эстрогена (перорально или трансдермально) не было выявлено.

Что может явиться причиной более высокого риска РМЖ при использовании МГТ? Обсуждаются несколько факторов, которые могут оказывать влияние на данный показатель:

• индукция роста уже имеющейся опухоли молочной железы;
• снижение информативности рентгеновской маммографии на фоне применения МГТ;
• состав МГТ (тип прогестагена).

Действительно, риск РМЖ на фоне комбинированной МГТ может быть результатом индукции роста существующего рака малых размеров, не диагностируемого рентгенологически. Известно, что РМЖ может расти в течение 10–15 и более лет и к моменту менопаузы около 40% женщин имеют «спящие» новообразования [13]. Известно, что развитие злокачественной опухоли может иметь длительную предклиническую стадию [14]. Так, согласно модели «естественной истории» роста рака, предложенной М. Schwartz еще в 1961 г., при экспоненциальном постоянном росте опухоли более 3/4 времени от возникновения первой клетки до гибели организма приходится именно на доклинический этап [15]. Поэтому какой бы ранней с клинической точки зрения ни была диагностика РМЖ, с биологической точки зрения это событие с длительной историей.

Снижение эффективности рентгеновской маммографии и, соответственно, эффективность скрининга РМЖ связаны с увеличением плотности ткани молочной железы на фоне МГТ. Этот феномен связан с увеличением относительного содержания железистого компонента в морфологической структуре молочной железы, который является более «резистентным» по отношению к рентгеновским лучам по сравнению с жировой и соединительной тканью [16]. При этом увеличение рентгеновской плотности в течение первого года использования характерно как для монотерапии эсторгенами, так и для комбинированного варианта МГТ [17]. Еще в 2017 г. Национальная всеобщая онкологическая сеть (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) выделила повышенную маммографическую плотность одним из основных факторов риска развития РМЖ [18].

Обсуждается также вопрос влияния отдельных компонентов, входящих в состав МГТ, на риск РМЖ. Так, эффекты прогестагенов на опухолевые клетки молочной железы явились предметом ряда экспериментальных исследований, которые в основном ограничены опытами in vitro. Так, показано, что дидрогестерон способен индуцироватть апоптоз клеток опухоли [19]. Пролиферация клеток молочной железы увеличилась больше при применении дроспиренона в сочетании с эстрадиолом, чем при использовании норэтистерона и эстрадиола [20]. Левоноргестрел способен угнетать эстрогениндуцированную пролиферативную активность клеток РМЖ (линия MCF-7) [21]. Подобные эффекты не продемонстрированы для медроксипрогестерона ацетата и норэтистерона ацетата, которые, напротив, могут способствовать стимуляции пролиферации опухолевых клеток [19].

Что касается влияния эстрогенов, то есть предположение, что непродолжительное использование монотерапии эстрогенами может снижать риск развития РМЖ, что связано с индукцией апоптоза оккультных новообразований молочной железы. При длительном применении эстрогены могут стимулировать рост новой опухоли [22]. Но необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения или опровержения данной гипотезы [18].

Рак яичников

Данные о роли МГТ и риска рака яичников также противоречивые. Несколько исследований («случай–контроль») свидетельствуют о некотором увеличении риска рака яичников при использовании монотерапии эстрогенами (ОР 1,25) и об отсутствии такового – при комбинированной терапии (ОР 1,04). Предполагается, что протективный эффект прогестагенов реализуется через усиление апоптоза эпителиальных клеток яичников [23]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании также не было получено повышения ОР рака яичников на фоне применения МГТ [24].

Однако результаты метаанализа (36 исследований; 4 229 061 участников) показали увеличение ОР злокачественных опухолей яичников при применении МГТ (ОР 1,29; 95% ДИ 1,19–1,40). Причем это касалось двух наиболее распространенных форм опухолей яичников – серозных (ОР 1,50, 95% ДИ 1,35–1,68) и эндометриоидных (ОР 1,48, 95% ДИ 1,13–1,94) [25].

МГТ у носителей BRCA-мутации

Отдельная проблема МГТ – это ее применение у женщин – носителей BRCA-мутации.

Известно, что на наследственный РМЖ приходится 20–25% случаев заболевания [26]. Частота встречаемости BRCA-мутации в популяции составляет 1:800–1:1000. При этом она зависит от географического положения и этнической группы [27]. У женщин с герминальными мутациями одного из аллелей гена BRCA1 риск развития РМЖ в течение жизни составляет около 75% в возрасте до 50 лет, а к 70 годам достигает 85–97% [28]. При герминальных мутациях гена BRCA2 риск развития РМЖ ниже, чем при мутациях в гене BRCA1, и составляет 65–95% [29].

Современная стратегия профилактики наследуемых форм РМЖ (у носительниц мутаций в генах BRCA1/2) включает проведение двусторонней тубовариоэктомии, мастэктомии. Наибольший опыт по оценке эффективности риск-редуцирующих операций накоплен в клинике Мейо (США), где подобные операции выполняются с 1960 г. Риск-редуцирующая тубовариоэктомия ассоциирована со снижением риска рака яичников на 70–96% и РМЖ не менее чем на 50% [30–32].

В 2015 г. были опубликованы результаты метаанализа (2635 носительниц мутаций BRCA1/2), в котором продемонстрировано, что мастэктомия снижает риск РМЖ на 93% [33].

Тубовариоэктомия, произведенная до возраста естественной менопаузы, приводит к развитию менопаузальных симптомов, снижающих качество жизни больных, что может явиться основанием для применения МГТ. В 2011 г. были опубликованы данные исследования, в котором определено, что в группе женщин – носительниц мутации гена BRCA МГТ в течение 5 лет после проведенной тубовариоэктомии не приводила к увеличению риска РМЖ. Более того, среди носительниц мутаций BRCA1 использование МГТ было ассоциировано со снижением риска РМЖ на 48% [34]. Аналогичные данные получены в исследовании «случай–контроль» в 2008 г., где у носительниц мутаций BRCA1, использовавших МГТ, было выявлено снижение риска РМЖ на 43% [35].

Согласно данным систематического обзора, носительницы мутаций в генах BRCA1/2 после проведения риск-редуцирующей тубовариоэктомии могут получить пользу от использования МГТ (улучшение качества жизни, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и когнитивных нарушений) без значимого повышения риска РМЖ [36].

Таким образом, существующие данные не подтверждают увеличение риска РМЖ при использовании МГТ у носительниц BRCA-мутаций при интактных молочных железах. Следовательно, гипотетические риски МГТ у носительниц мутаций, не имеющих РМЖ в анамнезе, не должны являться барьером для выполнения у них риск-редуцирующей тубовариоэктомии [37].

Рак эндометрия. В настоящее время выявлено, что монотерапия эстрогенами повышает (в 3–5 раз) риск рака эндометрия, а комбинированная МГТ практически не влияет на него. Полученные данные являются закономерными, поскольку известно, что прогестагены сдерживают прогрессирование индуцированной эстрогенами пролиферации клеток эндометрия [5].

РШМ. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях не было доказано влияние МГТ на риск РШМ. Полученные в некоторых исследованиях данные о снижении риска РШМ можно связать с более тщательным скринингом РШМ у таких пациенток [5, 38]. Однако в проведенном в Финляндии ретроспективном регистрационном исследовании, в которое были включены 243 857 женщин в постменопаузе, которые принимали МГТ в течение 5 лет, было выявлено увеличение риска возникновения аденокарциномы (ОР 1,83, 95% ДИ 1,24–2,59), при этом риск возникновения плоскоклеточного рака снизился (ОР 0,34, 95% ДИ 0,16–0,65) [39]. В связи с этими данными необходимо продолжать исследование данной проблемы.

Рак вульвы и влагалища. Плоскоклеточный рак вульвы и влагалища, так же как и РШМ, не является гормонозависимым и развивается чаще всего у женщин пожилого и старческого возраста. Работ по применению МГТ у больных раком вульвы и влагалища не проводилось.

Колоректальный рак. В трех метаанализах доказано снижение риска колоректального рака при применении комбинированной МГТ. Позитивный эффект сохранялся в течение 4 лет после прекращения терапии [40]. Монотерапия эстрогенами не влияет на риск колоректального рака [11].

Рак легких. По состоянию на 2019 г. имеется 13 когортных исследований, посвященных данной проблематике. Риск рака легких у пациенток с МГТ был ниже такового без МГТ (ОР 0,95, 95% ДИ 0,91–0,99). Возможно, полученные результаты связаны с использованием прогестагенного компонента. Экспрессия рецептора эстрогена и прогестерона выявлена в нормальных и опухолевых клетках легких [41, 42].

Меланома. Данные о влиянии МГТ на риск меланомы неоднозначны. В работах V. De Giorgi и соавт. говорится о защитном влиянии эстрогенов [43]. Показано, что монотерапия эстрогенами повышает риск развития меланомы кожи [44]. Влияние МГТ на риски развития меланомы окончательно не установлено.

Итак, использование МГТ обеспечивает реальную возможность корректировать проявления эстроген-дефицитного состояния и, следовательно, проводить лечение и профилактику ранних и поздних осложнений климактерического синдрома у женщин старшей возрастной группы. Однако в силу противоречивых данных о влиянии МГТ на риск развития рака разных локализаций вопрос не решен до настоящего времени и требует дальнейшего изучения.

About the authors

Ekaterina V. Musina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Author for correspondence.
Email: E.musina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7671-0637

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Igor Yu. Kogan

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Email: E.musina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7351-6900

D. Sci. (Med.), Prof

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files