Implementation of the idea of a precision approach in the preoperative preparation of patients before hysteroscopy. An prospective study

全文:

Введение

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики и лечения внутриматочной патологии считается гистероскопия. Диагностические и хирургические гистероскопии относятся к наиболее часто выполняемым исследованиям и вмешательствам в гинекологии и проводятся прежде всего с целью выяснения причины аномальных маточных кровотечений и репродуктивных проблем [1–3].

Несмотря на признанную безопасность вмешательства за счет его малоинвазивности, постоянного совершенствования эндоскопического оборудования, корректного подбора пациенток, привлечения к процедуре только обученных квалифицированных специалистов, оно не лишено рисков, что не позволяет считать гистероскопию полностью безопасной операцией. Распространенность осложнений гистероскопии, по оценкам мировых экспертов, составляет 0,7–1,6%, при этом приоритет принадлежит оперативным методикам [4–10]. Среди осложнений гистерорезектоскопии чаще всего встречаются патологии, обусловленные применением средств растяжения полости матки, травматические повреждения матки, кровотечения, инфицирование. Частота возникновения инфекционно-воспалительных осложнений после гистероскопии невысока и составляет 0,11–3,5% всех осложнений [11, 12]. Тем не менее тяжесть подобных осложнений чревата серьезной угрозой не только здоровью, включая развитие инфертильности, но и жизни пациентки за счет возможного развития пельвиоперитонита и инфекционно-токсического шока [13]. С целью профилактики подобных осложнений необходимо скрупулезное соблюдение показаний и особенно учет противопоказаний к проведению как традиционной, так и офисной гистероскопии. Абсолютные противопоказания для такого вмешательства – маточная беременность, острые воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), рак шейки матки [14, 15]. Относительное противопоказание – маточное кровотечение, затрудняющее полноценную визуализацию полости матки [16].

Кроме перечисленных противопоказаний, сопровождающихся, как правило, яркой клинической картиной и находящих отражение в лабораторных исследованиях, вероятными условиями для возникновения послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений могут быть имеющиеся бессимптомные нарушения микробиоценоза влагалища или перенесенные ранее ВЗОМТ и ИППП [17, 18]. В отношении таких пациенток, не отмечающих клинических проявлений инфицирования, необходим индивидуальный подход к профилактике инфекционно-воспалительных осложнений при проведении гистероскопии. В публикациях рассматривают целесообразность профилактического применения антибактериальных препаратов, пробиотиков, проведения локальной деконтаминации влагалища перед манипуляцией [13, 17]. Особое внимание при этом необходимо уделять пациенткам, планирующим в будущем реализацию репродуктивной функции или имеющим в качестве показания для гистероскопии исключение маточного фактора бесплодия.

Цель исследования – оценить целесообразность предоперационной подготовки с применением местного противомикробного препарата для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений после проведения гистероскопии.

Материалы и методы

Исследование проведено на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «РязГМУ им. акад. И.П. Павлова» и клиник АО «Группа Компаний „Медси“» с включением женщин, обратившихся в гинекологические отделения для выполнения диагностической гистероскопии в связи с жалобами на аномальные маточные кровотечения и бесплодие. Исследование проводилось в период с февраля 2023 г. по август 2024 г.

В исследовании приняли участие 143 женщины в возрасте от 18 до 45 лет включительно, в среднем 34,2±0,5 года. Все пациентки дали письменное информированное согласие на участие в исследовании согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 №61.

Критерии включения в исследование:

• Показания для проведения гистероскопии – пациентки с обильными менструациями, межменструальными кровотечениями и проходящие обследование в связи с невозможностью достичь клинической беременности после 6–12 мес регулярной половой жизни без контрацепции.
• Промежуточный тип мазка, окрашенного по Граму, по данным микроскопического исследования, который характеризуется некоторым снижением представителей рода Lactobacillus – автохтонной флоры, поддерживающей колонизационную резистентность биотопа влагалища, а также наличием грамположительных кокков и грамотрицательных палочек [19].
• Данные анамнеза, отягощенного инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, выявление жалоб на возникающие эпизодически патологические выделения из половых путей.
• Абсолютный или условный нормоценоз по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с использованием серийно выпускаемых и зарегистрированных в соответствии с законодательством России наборов реагентов.
• Пациентки, способные понять предоставленную информацию о клиническом исследовании.
• Согласие на использование адекватных мер контрацепции в ходе всего исследования.
• Согласие воздерживаться от половых контактов на период участия в исследовании.
• Согласие не использовать какие-либо вводимые во влагалище средства (спермициды, тампоны, спринцевания, диафрагмы, презервативы) в течение 48 ч до первого визита и на протяжении всего исследования.

Критерии исключения:

• Необходимость проведения гистерорезектоскопии по данным ультразвукового исследования.
• Бактериальный вагиноз согласно критериям Амселя и данным ПЦР в реальном времени.
• Вагинит любой этиологии.
• Беременность или лактация либо планируемая в период исследования беременность.
• Другие заболевания вульвы или влагалища, которые могут затруднить интерпретацию результатов исследования.
• Гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата.
• Прием системных или местных противогрибковых, антибактериальных, антисептических или антипротозойных препаратов в течение 3 нед до скрининга.

Все пациентки перед проведением операции обследованы согласно действующим клиническим рекомендациям «Аномальные маточные кровотечения», разработанным Российским обществом акушеров-гинекологов, и клиническим рекомендациям «Женское бесплодие», которые разработали Российское общество акушеров-гинекологов и ООО «Российская ассоциация репродукции человека», одобренные Научно-практическим советом Минздрава России [20].

После сбора и анализа анамнеза заболевания каждой пациентке проведено гинекологическое обследование, включающее осмотр влагалища, шейки матки в зеркалах с целью исключения патологических изменений как причины аномальных кровотечений. Выполнено цитологическое исследование микропрепарата с экзо- и эндоцервикса методом традиционной или жидкостной цитологии. В качестве co-test респонденткам старше 30 лет при отсутствии информации о носительстве вируса папилломы человека или, напротив, его наличии в предыдущих исследованиях произведено молекулярно-биологическое исследование отделяемого из цервикального канала на выявление возбудителя папилломавирусной инфекции высокого канцерогенного риска.

Все пациентки, подписавшие информированное согласие и включенные в исследование, случайным образом распределены в 2 группы. Экспериментальную группу составили 72 женщины, получающие в предоперационном периоде комбинированное противомикробное средство для местного применения в гинекологии Эльжина (АО «ВЕРТЕКС», Россия). Контрольную группу составила 71 пациентка, которой такая терапия не проводилась. Цель применения препарата Эльжина – профилактика инфекционно-воспалительных осложнений после выполнения гистероскопии.

Препарат Эльжина назначался согласно инструкции по применению, интравагинально, по 1 вагинальной таблетке 1 раз в день в течение 6 дней перед сном с помощью аппликатора, находящегося в упаковке, в задний свод влагалища, что позволило избежать контакта слизистой оболочки с руками пациентки и обеспечить введение лекарства в область наибольшей концентрации и разнообразия условно-патогенных микроорганизмов [21].

Эльжина – 4-компонентный лекарственный препарат. В каждую вагинальную таблетку входит неомицина сульфат 95,6 мг (в пересчете на неомицин 65 000 МЕ), орнидазол 500,0 мг, преднизолона натрия фосфат 4 мг (в пересчете на преднизолон 3,0 мг), эконазола нитрат 117,0 мг (в пересчете на эконазол 100,0 мг). Орнидазол представляет собой производное 5-нитроимидазола, обладающее антибактериальным, противопротозойным эффектом. Механизм его действия основан на изменении структуры ДНК чувствительных микроорганизмов, к которым относятся анаэробные бактерии и анаэробные кокки. Этот компонент активен и в отношении трихомонад. Неомицина сульфат – антибиотик из группы аминогликозидов. Блокируя биосинтез белков возбудителей, он препятствует образованию РНК микробной клетки и повреждает ее цитоплазматические мембраны, осуществляя бактериостатический и бактерицидный эффекты в отношении грамположительных (Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae) и грамотрицательных (Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Proteus spp.) микроорганизмов. Резистентность к неомицину развивается крайне медленно [22]. Эконазол оказывает фунгицидное и бактерицидное действие. Реализуется этот эффект благодаря угнетению синтеза эргостерола – основного стерола мембран грибов, регулирующего проницаемость клеточной стенки микроорганизмов. Помимо этого, эконазол, препятствуя окислительной и перекисной активности ферментов, создает высокотоксическую концентрацию перекиси водорода внутри клетки, что приводит к повреждению ее внутриклеточных органелл и гибели микроорганизма. И наконец, преднизолон в форме натрия фосфата, являясь пролекарством, проявляет свойства глюкокортикостероида только после активации молекулы вследствие гидролиза ее под воздействием гидролаз тканей, поврежденных воспалением. Иными словами, противовоспалительный, противоаллергический и противоэкссудативный эффекты реализуются исключительно в случае активного воспалительного процесса. Такая форма топического преднизолона позволяет использовать его местное действие на воспаленную слизистую оболочку влагалища быстро и эффективно, а также минимизировать абсорбцию стероида в системный кровоток, предотвращая связанные с этим возможные резорбтивные нежелательные эффекты [23]. Благодаря содержанию перечисленных компонентов Эльжина реализует антибактериальный, противопротозойный, противогрибковый эффекты в очаге скопления микроорганизмов, а таблетированная форма выпуска позволяет более длительно осуществлять контакт с возбудителями и сохранять высокую концентрацию в очаге воздействия препарата.

Мы использовали имеющиеся на клинических базах возможности применения традиционной методики визуализации цервикального канала и полости матки, что сопровождается предварительным введением ложкообразного гинекологического зеркала, фиксацией шейки матки пулевыми щипцами на фоне общей неингаляционной анестезии при спонтанном дыхании. С целью морфологической диагностики, помимо визуального осмотра матки, с помощью биопсийных щипцов, введенных через тубус гистероскопа диаметром 8 мм, проводилась прицельная биопсия эндометрия.

Пациентки из экспериментальной и контрольной групп, перенесшие гистероскопию и планирующие в дальнейшем беременность, в последующем обследованы согласно Клиническим рекомендациям Минздрава России «Женское бесплодие».

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программ BM SPSS Statistics 26, StatTech v. 3.1.6 (разработчик ООО «Статтех», Россия).

Результаты

Из акушерско-гинекологического анамнеза участвующих в исследовании женщин выяснен возраст наступления менархе, не отличающийся от среднепопуляционного и составляющий 12,2±0,7 года. Среднее число беременностей составило 1,04±0,5, абортов – 2,7±0,48, родов – 0,8±0,04. При этом жалобы на изменения менструальной функции предъявляли 92 (64,3%) пациентки, а в сочетании с бесплодием – 51 (35,7%).

Аномальные маточные кровотечения в виде чрезмерных по длительности, т.е. более 8 сут, отмечались у 39 (27,3%) пациенток, избыточные по объему кровопотери, влияющие на самочувствие, встречались у 42 (29,4%) пациенток, с частотой менее 24 и более 38 сут – у 29 (20,3%), а нерегулярные, т.е. имеющие колебания от самого короткого до самого длинного цикла более 9 сут, зарегистрированы у 19 (13,2%) женщин, включенных в исследование. Симптомы межменструальных кровотечений отмечены у 14 (9,8%) женщин (рис. 1).

 

Рис. 1. Варианты аномальных маточных кровотечений, %.

Fig. 1. Types of abnormal uterine bleeding, %.

 

У 111 (77,6%) участвующих в исследовании отмечалась сопутствующая гинекологическая патология, среди которой лидировали такие нозологии, как ВЗОМТ – 42 (37,9%), аденомиоз – 25 (22,5%), миома матки – 23 (20,7%), доброкачественные новообразования яичников – 21 (18,9%); рис. 2.

 

Рис. 2. Сопутствующие гинекологические заболевания, %.

Fig. 2. Gynecological comorbidities, %.

 

Перенесенные ИППП зарегистрированы у 48 (34,0%) респонденток, в числе таковых зафиксированы хламидиоз – 10 (20,8%), трихомониаз – 3 (6,25%), инфекция, вызванная Mycoplasma genitalium – 6 (12,5%), папилломавирусная инфекция – 24 (50,0%), гепатит В – 3 (6,25%), ВИЧ-инфекция − 2 (4,2%); рис. 3.

 

Рис. 3. Перенесенные ИППП, %.

Fig. 3. History of sexually transmitted infections.

 

Соматический анамнез отягощен у 64 (44,6%) женщин. Среди экстрагенитальной патологии чаще всего отмечены заболевания мочевыводящих путей – у 16 (25%), ожирение – 13 (20,31%), гипотиреоз – 8 (12,5%), сахарный диабет – 5 (7,81%), железодефицитная анемия – 10 (15,62%), кроме того, у обследованных зафиксированы гипертоническая болезнь, врожденные пороки сердца, хронический гастрит, хронический холецистит в 12 (18,75%) случаях (рис. 4).

 

Рис. 4. Соматические заболевания, %.

Fig. 4. Somatic diseases, %.

 

При анализе данных о состоянии микробиоценоза влагалища у включенных в исследование женщин получено несколько вариантов сочетания промежуточного типа мазка по классификации Е.Ф. Киры при его микроскопической оценке и состояний биоценоза по данным ПЦР в режиме реального времени.

У 30 (21,25%) пациенток выявлен абсолютный нормоценоз влагалища. Вторая модификация – условный нормоценоз [24] – разновидность микробиоценоза влагалища, характеризующаяся доминированием лактобацилл (их доля более 80% от общей бактериальной массы) и присутствием ассоциантов микробиоценоза, таких как Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis в количестве более 104 ГЭ/образец. Такой вариант фигурировал у 25 (17,5% пациенток). Помимо этого, в заключениях лаборатории у 27 (18,75%) обследуемых пациенток диагностирован условный нормоценоз, отличающийся преобладанием лактобацилл (их доля более 80% от общей бактериальной массы) и наличием ассоциантов микробиоценоза в виде Candida spp. в количестве более 104 ГЭ/образец. И наконец, у 61 пациентки (42,5%) обнаружен условный нормоценоз с преобладанием лактобактерий и присутствием условно-патогенной микрофлоры влагалища, среди которой в данной группе преобладали бактерии группы Gardnerella vaginalis / Prevotella bivia / Porphyromonas spp. (группа GPP), Megasphaera spp. / Veillonella spp. / Dialister spp., сем. Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Streptococcus spp., Mobiluncus spp. / Corynebacterium spp. и др. (рис. 5).

 

Рис. 5. Разновидности микробиоценоза, %.

Fig. 5. Types of microbiocenosis, %.

 

Как правило, такого рода изменения не имеют клинических симптомов, часто встречаются у женщин репродуктивного возраста и рассматриваются как вариант нормы или транзиторное состояние, не требующее лечения.

Решение о необходимости коррекции подобных состояний принимается с учетом клинической ситуации, например планирования беременности у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом или подготовки к вагинальному оперативному лечению [25]. В случае необходимости терапии такого рода изменений предпочтительно применять интравагинальные препараты, чтобы гарантировать высокий уровень концентрации лекарственного препарата локально, максимально исключая системную абсорбцию действующих веществ.

При оценке течения послеоперационного периода отмечено, что в группе пациенток, которым проводилась предоперационная коррекция микробиоценоза влагалища препаратом Эльжина в течение 6 дней, не зарегистрировано ни одного случая инфекционно-воспалительных осложнений. В контрольной группе в связи с развитием ВЗОМТ после проведения гистероскопии проводилась противовоспалительная, противомикробная, инфузионно-трансфузионная и десенсибилизирующая терапия у 5 (7%) пациенток.

В ходе исследования при применении препарата Эльжина нежелательные реакции не отмечались.

Анализ состояния микробиоценоза влагалища методом ПЦР у респонденток экспериментальной группы после вмешательства фиксирует доминирование лактобактерий (их доля более 80% от общей бактериальной массы) и отсутствие ассоциантов микробиоценоза или их присутствие в количестве менее 104 ГЭ/образец (Ureaplasma spp., M. hominis, Candida spp., факультативно-анаэробные и облигатно-анаэробные микроорганизмы).

Заключение

Ведение женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием маточного генеза, связанного с патологией эндометрия, – безусловно, сложная задача, как и лечение женщин с аномальными маточными кровотечениями, обусловленными нарушением функции эндометрия. Главный критерий благоприятного исхода в лечении таких пациенток – нормализация менструального цикла, наступление и вынашивание беременности. В связи с этим разработка и применение дополнительных методов персонифицированной профилактики, диагностики и лечения женщин, страдающих гинекологической патологией, становится приоритетной задачей специалистов в области акушерства и гинекологии.

Применение комбинированного противомикробного препарата Эльжина перед выполнением гинекологических операций у пациенток с промежуточным типом мазка при его микроскопической оценке в сочетании с абсолютным или условным нормоценозом по данным ПЦР и имеющих отягощенный анамнез по перенесенным ранее воспалительным заболевания урогенитального тракта, ИППП или жалобам на эпизодически возникающие патологические выделения из половых путей, обеспечивает адекватную профилактику инфекционно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Т.В. Тазина, Ю.В. Габанян – разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. Tazina T.V., Gabanyan Yu.V. – development of the study design, obtaining data for analysis, literature review, writing the text of the manuscript. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (ФГБОУ ВО «РязГМУ им. акад. И.П. Павлова», протокол №4 от 01.02.2023). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee (Pavlov Ryazan State Medical University, Minutes No. 4, 01 Febr 2023). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

T. Tazina

Pavlov Ryazan State Medical University

编辑信件的主要联系方式.
Email: tazina@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-1029-0390

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Ryazan

Yu. Gabanyan

Group of Companies „Medsi“

Email: tazina@inbox.ru
ORCID iD: 0009-0006-9066-9657

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件