Risk factors and features of COVID-19 course in pregnant women: a comparative analysis of epidemic outbreaks in 2020 and 2021

Full Text

Введение

Второй год человечество живет в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (НКИ) – COVID-19, которая началась в декабре 2019 г. в городе Ухань провинции Хубэй (Китай) и стремительно распространилась по всем странам мира за счет активной миграции населения и высокой контагиозности возбудителя – вируса SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) [1, 2].

По данным системы всемирного мониторинга заболеваемости, эпидемический процесс в настоящее время продолжается, возникают периоды пиковых подъемов заболеваемости и летальности населения, которые затем сменяются периодами снижения численности заболевших [3]. В глобальном масштабе с 11.03.2020, когда Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально объявила миру о начале пандемии НКИ COVID-19, зарегистрировано уже 3 волны пандемии [3].

В мировой и отечественной научной литературе опубликовано много сведений о заболеваемости и смертности населения различных возрастных, медико-социальных, этнических групп, описаны клинические особенности и исходы SARS-CoV-2-инфекции у разных категорий пациентов [4–8].

Большое внимание уделяется факторам риска и течению инфекции COVID-19 у беременных. Общепризнано, что группу риска по COVID-19 составляют беременные, роженицы и родильницы в возрасте старше 35 лет, с избыточной массой тела и ожирением, сахарным диабетом, хронической артериальной гипертензией [4, 8–10].

Опыт показывает, что молодые матери, не имеющие известных факторов риска и преморбидного фона, также вносят определенный вклад в формирование показателей неблагоприятных материнских и перинатальных исходов при SARS-CoV-2-инфекции [5, 8].

Цель исследования – сравнить факторы риска, особенности течения и исходы COVID-19 у беременных в периоды эпидемических подъемов заболеваемости 2020 и 2021 г.

Материалы и методы

В исследование вошли 163 беременные с лабораторно подтвержденной SARS-CoV-2-инфекцией в апреле – декабре 2020 г., т.е. в 1–2-ю волну пандемии (1-я группа), и 158 беременных, перенесших НКИ в мае – августе 2021 г., т.е. в 3-ю волну эпидемического цикла (2-я группа). Диагноз «НКИ COVID-19» во всех случаях подтвержден методом полимеразной цепной реакции: вирус SARS-CoV-2 обнаружен в назофарингеальном материале [9]. Для оценки факторов риска заболевания использовали сведения 200 беременных, не заболевших COVID-19 (по 100 женщин в аналогичные периоды 2020 и 2021 г.). Пациентки сравниваемых групп находились в III триместре гестации, были сопоставимы по возрасту (18–35 лет), социальному статусу, паритету, индексу массы тела, не имели в анамнезе и в настоящем тяжелой экстрагенитальной патологии, ВИЧ-инфекции, туберкулеза.

Качественные данные представлены в виде числа n и % (число больных с данным признаком, процент от их числа в группе) или десятичной доли единицы (p).

Статистическая обработка результатов произведена с помощью пакета программ Statistica 10. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивали по критерию Стьюдента (t), между долями – по критерию χ². Значения считали статистически достоверными при величине χ²>3,84, при р≤0,05. Силу связи между изучаемым признаком и заболеванием COVID-19 оценивали по величине показателя отношения шансов (ОШ). Доверительные интервалы (ДИ), приводимые в работе, строились для доверительной вероятности p=95%.

Результаты

Согласно критериям включения в исследование пациентки групп сравнения не имели различий в возрасте и социальном статусе, у них отсутствовали тяжелая экстрагенитальная патология, ВИЧ-инфекция, туберкулез. Средний возраст пациенток сравниваемых групп был сопоставим: 28,3±3,8 года vs 31,4±2,6 года и 29,6±3,5 года vs 30,3±2,9 года (соответственно заболевшие vs незаболевшие в 2020 и 2021 г.); p>0,05.

На 1–2-й волне эпидемического цикла нами проанализированы факторы риска заболеваемости беременных COVID-19 на основе расчета ОШ в группах заболевших/незаболевших беременных (ОШ1) и небеременных пациенток с НКИ (ОШ2) [8]. Соответственно заявленным группам сравнения установлена ассоциативная связь между SARS-CoV-2-инфекцией у беременных и наличием железодефицитной анемии – ЖДА [Международная классификация болезней 10-го пересмотра – МКБ-10: D50] (44,2% vs 12%, ОШ1 5,8, ДИ 3,0–11,4; 44,2% vs 15%, ОШ2 4,5, ДИ 2,3–8,41); наличием вегетососудистой дистонии – ВСД [МКБ-10: G90.8] (21,5% vs 14%, ОШ1 1,7, ДИ 0,85–3,31; 21,5% vs 11%, ОШ2 2,2, ДИ 1,07–4,59); принадлежностью к восточноазиатской этнической группе – субпопуляции бурят (36,2% vs 24%, ОШ1 1,8, ДИ 1,03–3,14; 36,2% vs 24%, ОШ2 2,3, ДИ 1,26–4,07); курением (60% vs 33%, ОШ1 3,1, ДИ 1,82–5,16; 60% vs 40%, ОШ2 2,6, ДИ 1,36–3,76); табл. 1.

 

Таблица 1. Кофакторы риска COVID-19 у беременных женщин в 1–2 и 3-ю волны эпидемии НКИ / Table 1. Risks co-factors of COVID-19 in pregnant women during 1–2nd and 3rd waves of epidemic

Признак (МКБ-10)	1–2-я волна эпидемии, 2020				3-я волна эпидемии, 2021
	беременные с COVID-19, n=163 (%)	беременные, не заболевшие COVID-19, n=100 (%)	χ21; р1	ОШ1 (95% ДИ)	беременные с COVID-19, n=158 (%)	беременные, не заболевшие COVID-19, n=100 (%)	χ22; р2	ОШ2 (95% ДИ)
ВСД (G90.8)	35 (21,5)	11 (11)	4,0; 0,046*	2,2 (1,07–4,59)**	16 (10,1)	7 (7)	0,74; 0,502	1,5 (0,59–3,78)
ЖДА (D50)	72 (44,2)	15 (15)	23,8; <0,001*	4,5 (2,39–8,41)**	82 (51,4)	15 (15)	35,5; <0,001*	6,1 (3,25–11,5)
Табакокурение	98 (60)	40 (40)	9,3; 0,003*	2,3 (1,36–3,76)**	78 (49,3)	35 (35)	5,1; 0,029*	1,8 (1,08–3,03)**
Бурятская субпопуляция	59 (36,2)	20 (20)	7,0; 0,009*	2,3 (1,26–4,07)**	68 (43,0)	17 (17)	3,7; <0,001*	3,7 (2,03–6,79)**

Примечание. χ²₁, ОШ₁ – сравнение между группами беременных с COVID-19 и не заболевших в 1–2-ю волну эпидемии 2020 г.; χ²₂, ОШ₂ – сравнение между группами беременных с COVID-19 и не заболевших в 3-ю волну эпидемии 2021 г.; *различия между группами статистически значимы (χ²>3,84, р≤0,05); **существует взаимосвязь между признаком и заболеванием COVID-19 (ОШ>1 при 95% ДИ).

 

Большинство конфаундинг-факторов COVID-19, выявленных в 1-й год пандемии, продемонстрировало свою значимость и в 3-ю волну эпидемического цикла вируса SARS-CoV-2, однако сила их влияния изменилась. ЖДА по-прежнему проявила наибольшую ассоциативную связь с НКИ (51,4% vs 15%, ОШ 6,1, ДИ 3,25–11,5). Отметим, что в сравнении с периодом с апреля по декабрь 2020 г. частота выявления ЖДА возросла на 7,2% среди матерей с COVID-19 (44,2% vs 51,4%, p=0,140).

Далее в порядке ранжирования статистической значимости следовали принадлежность к бурятской субпопуляции (43% vs 17%, ОШ 3,7, ДИ 2,03–6,79) и курение (49,3% vs 35%, ОШ 1,8, ДИ 1,08–3,03). ВСД не подтвердила влияния на заболеваемость COVID-19, как в начале эпидемии (10,1% vs 7%, ОШ 1,5, ДИ 0,59–3,78); см. табл. 1.

На рис. 1 представлены клинические симптомы SARS-CoV-2- инфекции у беременных в 1–2 и 3-ю волны эпидемии НКИ.

 

Рис. 1. Сравнительная характеристика клинических симптомов COVID-19 у беременных в 2020 и 2021 г. / Fig. 1. Comparative characteristic of clinical symptoms of COVID-19 in pregnant women in 2020 and 2021.

 

В 1-й год эпидемии у беременных с наибольшей частотой встречались такие клинические симптомы НКИ, как: потеря обоняния – аносмия (87,7%), слабость (69,3%), сонливость (68,7%), одышка даже при легкой степени поражения легких (68,1%), головная боль (41,7%), боли в суставах (29,4%). В 3-ю волну 2-го года пандемии COVID-19 клиническая картина претерпела существенные изменения, и преобладающими симптомами стали кашель (70,3% vs 38,7%; χ²=26,1, р<0,001), насморк (46,2% vs 3,7%; χ² =78,2, р<0,001), боли в горле (36,7% vs 3,7%; χ²=28,9, р<0,001); чаще регистрировалась лихорадка выше 38ºС (19,6% vs 7,4%; χ²=8,0, р=0,006). Статистически значимо реже стали отмечаться потеря обоняния (15,8% vs 87,7%; χ²=95,7, р<0,001), сонливость (14,6% vs 68,7%; χ²=39,6, р<0,001), одышка (38,0% vs 68,1%; χ²=29,3, р<0,001), боли в мышцах (39,30% vs 16,5%; χ²=20,7, р<0,001) и суставах (10,1% vs 29,4%; χ²=17,8, р<0,001). В сравниваемые периоды эпидемии с равной частотой встречались слабость (61,3% vs 69,3%; χ²=4,6, р=0,039), головная боль (35,4% vs 41,7%; χ²=1,7, р=0,254), тошнота, рвота (3,1% vs 7,0%; χ²=2,6, р=0,129), диарея (4,9% vs 3,2%; χ²=0,6, р=0,574); рис. 1.

В 3-ю волну эпидемического цикла вируса SARS-CoV-2 в 2021 г. у беременных при компьютерной томографии (КТ) пневмонии диагностированы кратно чаще (21,4% vs 61,4%; χ²=52,8, р<0,001); табл. 2. Существенно повысились частота и относительный риск тяжелого поражения легких (КТ-3–4) [9]: 4,9% vs 17,7% (χ²=13,2, р<0,001; ОШ 4,2, ДИ 1,84–9,47). В связи с этим значительно возросла необходимость лечения в условиях реанимационно-анестезиологического отделения (6,4% vs 11,4%; χ²=4,5, р=0,041; ОШ 2,5, ДИ 1,05–5,91), появилась потребность в проведении инвазивной искусственной вентиляции легких – ИВЛ (0% vs 1,89%; χ²=3,1, р=0,118). Зарегистрирован 1 летальный исход (0% vs 0,63%; χ²=1,6, р=0,201), который был связан с молниеносным течением НКИ при своевременной госпитализации пациентки со среднетяжелой формой заболевания.

 

Таблица 2. Течение и исход COVID-19 у беременных женщин в 1–2 и 3-ю волны эпидемии НКИ / Table 2. Course and outcome of COVID-19 in pregnant woman during 1–2nd and 3rd waves of epidemic

Показатели	Беременные с COVID-19		χ2; р	ОШ (95% ДИ)
	1–2-я волна, n=163 (%)	3-я волна, n=158 (%)
КТ-0	128 (78,6)	61 (38,6)	52,8; <0,001	0,17 (0,11–0,28)
Пневмонии по КТ	35 (21,4)	97 (61,4)
КТ-1	15 (9,2)	36 (22,8)	11,1; 0,001	2,9 (1,52–5,57)
КТ-2	12 (7,4)	33 (20,9)	12,2; 0,001	3,3 (1,65–6,7)
КТ-3	8 (4,9)	18 (11,4)	4,7; 0,040	2,5 (1,06–5,98)
КТ-4	0	10 (6,3)	10,7; 0,001	–
Лечение в РАО	8 (6,4)	18 (11,4)	4,5; 0,041	2,5 (1,05–5,910
Инвазивная ИВЛ	0	3 (1,89)	3,1; 0,118	–
Исход для матери
Благоприятный	163 (100)	157 (99,37)
Летальный	0	1 (0,63)	1,0; 0,492	–

Примечание. РАО – реанимационно-анестезиологическое отделение.

 

Обсуждение

При анализе конфаундеров заболеваемости COVID-19 молодых матерей (<35 лет), не имеющих известных факторов риска (избыток массы тела/ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет) [9, 10], наиболее значимая ассоциация установлена для ЖДА (ОШ 6,1, ДИ 3,25–11,5). Современные научные исследования продемонстрировали, что ЖДА сопровождается иммунными нарушениями, степень выраженности которых напрямую коррелирует с уровнем гемоглобина. Y. Tang и соавт. (2006 г.), а также S. Garzon и соавт. (2020 г.) объясняют повышенную частоту инфекционных заболеваний у беременных с ЖДА уменьшением показателей численности лимфоцитов с маркерами CD3+ и CD4+, соотношения CD4+/CD8+, снижением уровней сывороточного интерлейкина-2 и иммуноглобулина G [11, 12].

В руководстве ВОЗ по организации антенатальной помощи (2016 г.) указано, что дефицит железа неблагоприятно влияет на состояние иммунной системы и заболеваемость инфекционными болезнями [13].

Нами отмечено, что в сравнении с периодом с апреля по декабрь 2020 г. в мае – августе 2021 г. частота выявления ЖДА возросла на 7,2% среди матерей с COVID-19. Данный факт можно объяснить сезонностью возникновения железодефицитных состояний и анемий как у беременных, так и в общей популяции [14, 15].

Более высокий удельный вес беременных с ЖДА мы обнаружили в мае – августе 2021 г. Исследователи разных стран показали, что в сухое и теплое время года частота ЖДА возрастает, тогда как в дождливые и холодные месяцы – снижается [14, 15]. На наш взгляд, наиболее корректно использовать для сравнения исследование A. Ronnenberg и соавт. (2000 г.) [14], проведенное в Китае, климато-географически сходном регионе, с которым Забайкальский край имеет общие внешние границы. На основе 2-летнего проспективного наблюдения 563 замужних некурящих женщин в возрасте 20–34 лет эти авторы также показали, что уровни гемоглобина и ферритина достигают минимальных значений в летнее время [14].

ЖДА является модифицируемым фактором риска заболеваемости беременных COVID-19. Так, Центр по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) рекомендует при первом дородовом посещении всем беременным назначать прием низких доз железа [16].

Согласно новейшим практическим рекомендациям Американского общества акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists – ACOG), вышедших в августе 2021 г., рекомендуемая суточная норма потребности железа во время беременности составляет 27 мг, а низкодозовые добавки железа рекомендуются начиная с I триместра (уровень А) [17].

Современная позиция ВОЗ по этой проблеме представлена в упомянутом руководстве по организации антенатальной помощи (2016 г.): всем беременным показан ежедневный прием внутрь препаратов железа в дозе 30–60 мг в пересчете на железо и фолиевую кислоту в дозе 400 мкг (0,4 мг) [13]. Когда анемия у беременных является серьезной проблемой общественного здравоохранения (т.е. когда по крайней мере у 40% беременных уровень гемоглобина <110 г/л), ежедневный прием препаратов железа в дозе 60 мг в пересчете на железо предпочтительнее приема в более низкой дозе. Если у беременной диагностирована анемия, ежедневная доза препаратов железа должна быть увеличена до 120 мг в пересчете на железо до тех пор, пока уровень гемоглобина не станет нормальным (110 г/л или выше). Затем может быть возобновлен прием препаратов железа в стандартной для беременных дозе для профилактики рецидива анемии. Эксперты ВОЗ особо подчеркивают, что эффективное общение с беременными по вопросам диеты и здорового питания, в том числе предоставление информации о пищевых источниках витаминов и минеральных веществ, а также о разнообразии питания, – неотъемлемая часть профилактики анемии и оказания качественной дородовой помощи [13].

В руководстве ВОЗ и практических рекомендациях ACOG отмечается, что низкие дозы железа во время беременности улучшают гематологические параметры матери, снижают вероятность дефицита железа и не связаны с осложнениями, за исключением пациентов с гемохроматозом или некоторыми другими генетическими нарушениями [13, 17].

Влияние этнической принадлежности на предрасположенность к заболеванию НКИ, вызванной вирусом SARS-CoV-2, также находится в фокусе современных исследований. M. Knight и соавт. (2020 г.) отметили, что у представительниц негроидной расы и других этнических меньшинств риск заболеваемости COVID-19 повышен [18].

Нами установлена взаимосвязь между принадлежностью матери к бурятской субпопуляции (восточноазиатская этническая группа) и повышенным риском заболевания НКИ. Во-первых, данный факт можно объяснить большей распространенностью в данной этногруппе генетических полиморфизмов, ассоциированных с артериальной гипертензией и тромбофилиями [19, 20], которые клинически не реализовались ввиду молодого возраста пациенток, включенных в наше исследование. Во-вторых, установлено, что при попадании в кровоток вирус SARS-CoV-2 связывается с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) и за счет этого влияет на состояние гемодинамики через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, отвечающую за тонус сосудистой стенки [21].

Y. Cao и соавт. (2020 г.) обнаружили, что у восточноазиатских популяций экспрессия рецепторов АПФ-2 в тканях значительно выше. Данная особенность может указывать на более выраженную реакцию организма при инфицировании вирусом SARS-CoV-2, а именно: при гипоксии возникает индуцированная ангиотензином II вазоконстрикция легких, которая изначально направлена на оптимизацию соотношения вентиляции и перфузии, однако вызывает и неблагоприятные гемодинамические эффекты [22].

Табакокурение как фактор риска продемонстрировало в нашем исследовании устойчивую ассоциацию с заболеваемостью НКИ в 2020 и 2021 г. Ранее в этой же популяции жителей Забайкальского края было показано, что курение является фактором риска заболеваемости матери пандемическим гриппом А(H1N1)09 [23], при котором тропность возбудителя к эпителию дыхательных путей была выше, чем к сосудам, как при SARS-CoV-2-инфекции [21, 22].

Сведения современной литературы убедительно обосновывают формирование преморбидного фона для заболевания COVID-19 у беременных при курении. Доказано, что комплекс вредных химических веществ (никотин, угарный газ, формальдегиды, бензпирен и др.), выделяющихся в процессе курения, оказывает на организм системное повреждающее действие как на тканевом, так и на клеточном уровне, негативно влияет на сосудистый эндотелий, вызывает тяжелые нарушения микроциркуляции и гемодинамики, включая систему «мать–плацента–плод» [24, 25].

Табачный дым подавляет двигательную активность эпителия, мукоцилиарный клиренс, функцию макрофагов и Т-лимфоцитов, тем самым усиливая повреждающее действие вирусов на респираторный тракт и способствуя еще большему размножению вирусных частиц [26].

Таким образом, ЖДА и курение являются модифицируемыми факторами риска заболеваемости матерей НКИ. Соответственно, в условиях пандемии COVID-19 профилактика и своевременная коррекция железодефицита, отказ от табакокурения при беременности приобретают еще большую значимость: они не только являются опциями по снижению акушерских и перинатальных осложнений [13, 27], но и выступают в роли дополнительных мер по уменьшению риска инфекционного заболевания.

Заключение

Устойчивыми конфаундерами COVID-19 у беременных, не имеющих известных факторов риска в III триместре гестации, являются ЖДА, курение, принадлежность к бурятской этногруппе. Клиническое течение SARS-CoV-2-инфекции изменилось и стало более неблагоприятным: начали преобладать симптомы острого респираторного заболевания (кашель, насморк, боли в горле), возросла частота и тяжесть пневмоний, летальных исходов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Tatiana E. Belokrinitskaya

Chita State Medical Academy

Author for correspondence.
Email: tanbell24@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5447-4223

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Chita

Nataly I. Frolova

Chita State Medical Academy

Email: taasyaa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7433-6012

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Chita

Kristina A. Kolmakova

Chita State Medical Academy

Email: kristino4ka100@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8817-6072

Assistant

Russian Federation, Chita

Evgeniya A. Shametova

City Clinical Hospital №1

Email: solnce181190@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2205-2384

obstetrician-gynecologist

Russian Federation, Chita

References

Supplementary files