Prevention of endometrial hyperplasia without atypia in women of reproductive age

Full Text

Введение

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) – избыточная пролиферация, которая приводит к увеличению объема и изменению архитектоники эндометриальной ткани с увеличением соотношения эндометриальных желез к строме более 1:1 [1, 2]. По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1994 г. на основе архитектурной морфологии и ядерной атипии ГЭ подразделяли на 4 типа, включающие простую гиперплазию и комплексную гиперплазию, с атипией или без нее [2, 3]. Недавно классификацию ГЭ ВОЗ изменили, чтобы подчеркнуть важность цитологической атипии над объемом и морфологией железистого компартмента, а также для отражения связанного с этим риска развития рака тела матки и нового понимания молекулярно-генетических изменений [4, 5]. Атипичная ГЭ (АГЭ) включает в себя предыдущие категории комплексной и простой ГЭ с атипией, а также эндометриальную интраэпителиальную неоплазию. АГЭ ассоциирована с высокой частотой сосуществования с раком матки, прогрессированием до него и характерными генетическими изменениями [5]. Неатипичная ГЭ включает в себя категории простой и комплексной неатипичной гиперплазии. ГЭ без атипии встречается чаще и, хотя в 80% случаев подвергается спонтанной регрессии, 3–10% прогрессирует до атипических форм, а 1–5% – до рака эндометрия (РЭ) [6–9].

Морфологическая картина ГЭ без атипии характеризуется увеличением желез по размеру и форме, с несимметричными и кистозными очертаниями с митотическими фигурами в железистом эпителии, при этом количество стромального компонента остается изменчивым [10, 11]. Напротив, морфологическую картину АГЭ/интраэпителиальной неоплазии (ИЭН) верифицируют, когда сложные железы (приводит к уменьшению стромы) имеют ядерную атипию (размером >1 мм), заметно отличающуюся от неизмененных желез. Важно помнить, что для АГЭ не характерны стромальная десмоплазия и обширное железистое слияние [12].

ГЭ встречается у 6,19–114,36 на 100 тыс. женщин репродуктивного возраста, однако считается, что эти оценки не учитывают значительное количество бессимптомных недиагностированных больных [10]. ГЭ чаще встречается у женщин с бесплодием, в период перименопаузы и часто сосуществует с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), распространенность которого составляет 23–36% случаев [13–16].

Терапия ГЭ у больных направлена на остановку кровотечения, восстановление ритма менструаций в репродуктивном периоде или достижение атрофии и субатрофии эндометрия в перименопаузальном возрасте, а также на профилактику рецидива гиперпластического процесса и канцерогенной трансформации [17]. Менеджмент пациенток, страдающих ГЭ, определяет бинарная классификация ВОЗ (2014 г.). ГЭ без атипии и атипическая ее форма – по сути, различные заболевания, и тактика ведения в этих случаях должна строиться по-разному [17]. Большинство клинических протоколов рекомендует в качестве первой линии лечения ГЭ без атипии прогестины до подтверждения признаков морфологического регресса при гистопатологическом исследовании [16, 18, 19]. К недостаткам терапии как пероральными, так и локальными прогестинами относятся частые нежелательные эффекты, в частности ациклические кровяные выделения из половых путей, которые нередко выражены при приеме высоких доз данных препаратов. Кроме того, пролонгированный прием прогестинов в качестве монотерапии на фоне выраженной атрофии эндометрия может требовать значительного времени для его восстановления после завершения лечения, что зачастую неприемлемо для женщин, планирующих беременность.

Профилактика ГЭ должна строиться на принципах здорового образа жизни и модификации факторов риска. Согласно отечественным клиническим рекомендациям 2021 г. (ГЭ ID: 646, 2021) следует стартовать с нормализации массы тела/лечения ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии, СПКЯ [20]. В действующих рекомендациях указывается, что комплекс профилактических мер должен включать прежде всего регулярные физические нагрузки (минимум 150 мин в неделю) и рациональное сбалансированное питание со снижением суточного каллоража на 30% [20].

Консервативное лечение ГЭ без атипии объясняется ее относительно доброкачественным течением. На это указывают результаты когортного исследования с периодом наблюдения 20 лет, где риск развития РЭ у женщин, перенесших гиперплазию без атипии, составил менее 5% [21]. Справедливости ради следует констатировать и тот факт, что у некоторых пациенток при выжидательной тактике ведения даже отмечен спонтанный регресс. Показатель спонтанной регрессии у больных с модифицируемыми факторами риска составил 74,2–81% [12]. По двум последним метаанализам, включающим 8 рандомизированных клинических исследований, частота регресса ГЭ без атипии на фоне прогестагенов составляет 81–94% [22].

Однако наиболее оправданной с точки зрения патогенеза болезни и соблюдения принципов онкологической настороженности сегодня по праву является терапия прогестагенами [22].

ГЭ – эстрогензависимое состояние, именно поэтому с целью индукции регресса прогестагены абсолютно оправданы. Эта группа препаратов реализует свой антипролиферативный терапевтический потенциал путем снижения числа железистых клеток, индуцируя апоптоз. Она служит безопасной альтернативой хирургическому лечению ГЭ, что подтверждено множеством разноплановых исследований [12, 22, 23], подтверждающих эффективность оральных и локальных прогестагенов в лечении ГЭ без атипии как в репродуктивном периоде жизни, так и перименопаузе.

Во многих исследованиях с целью лечения ГЭ без атипии использовалась целая палитра синтетических прогестагенов, таких как медроксипрогестерона ацетат (МПА), мегестрола ацетат (МА) или норэтистерона ацетат, применяемых в различных дозах и режимах [12, 21]. Исследования показали, что нет статистически значимых различий в регрессии ГЭ при назначении различных пероральных прогестагенов [12]. Принимая во внимание отсутствие в настоящее время в России действующих клинических рекомендаций, регламентирующих ведение женщин с ГЭ, основным легитимным документом следует рассматривать Национальное руководство по гинекологии, переутвержденное в 2020 г. [24].

В качестве метода терапии в литературе рассматривается использование МПА в инъекционной форме (150 мг каждые 90 дней). Через 6 мес после такой терапии МПА показатель регрессии заболевания достигает 92% [25].

В недавних рандомизированных клинических исследованиях сопоставимую с МА эффективность и благоприятный профиль безопасности для пациенток с ГЭ без атипии показало использование ингибитора ароматазы. Эта группа препаратов применима для лечения ГЭ у женщин в пери- и постменопаузе [26].

Также исследования демонстрируют, что у пациенток с ГЭ в эндометрии повышен уровень матричной РНК ароматазы P450, что является одним из звеньев патогенеза развития гиперпластических процессов, в особенности у больных с СПКЯ [27]. Однако показаний для использования ингибиторов ароматаз при ГЭ в России не существует. Хроническая ановуляция, наблюдаемая при СПКЯ, приводит к длительному избыточному пролиферативному влиянию эстрогена на эндометрий в условиях дефицита прогестерона, что зачастую способствует развитию ГЭ, которая в условиях абсолютной или относительной гиперэстрогенемии с большей вероятностью может подвергнуться онкотрансформации [28, 29]. Исследования подтверждают, что у молодых женщин с ГЭ, ассоциированной с СПКЯ, вероятность развития карциномы эндометрия значительно выше, чем у пациенток без этого синдрома [30].

Согласно последним данным, минимальная продолжительность лечения ГЭ без атипии прогестагенами, которая способствует регрессу, составляет 6 мес. Контроль эффективности лечения необходимо проводить с помощью биопсии эндометрия каждые 3–6 мес [22, 23]. Решение о продолжении терапии пациенток, которые не ответили на 6-месячный курс прогестинами, должно быть принято на индивидуальной основе [22]. Вопрос о смене тактики ведения больных необходимо рассмотреть при отсутствии эффекта от лечения в течение 12 мес [31, 32].

При верификации АГЭ или ИЭН вероятность развития инвазивного РЭ достигает 60%. В связи с этим пангистерэктомия наиболее предпочтительна в данной категории пациенток [33]. Однако в случае желания женщины сохранить свою репродуктивную функцию следует рассматривать консервативное лечение с использованием пролонгированного режима агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Так или иначе, терапия должна быть направлена на полное излечение заболевания, стабилизацию процесса и профилактику неотрансформации [34]. Продолжительность оценки ответа на проводимую терапию должна составлять 6 мес с последующим достижением плато в течение 12 мес. Согласно данным литературы, показатель регрессии составляет 55–92%, а рецидивов – 3–55% [35, 36]. Самый высокий риск рецидива заболевания наблюдается в первые 2 года после прекращения терапии. Для предупреждения развития рецидива и с целью исключения рисков малигнизации при АГЭ необходимо проводить биопсию эндометрия каждые 3 мес на фоне терапии и каждые 6 мес в течение 2 лет после окончания лечения до достижения морфологического регресса, а затем 1 раз в год до тех пор, пока не исключат факторы риска, или до момента проведения гистерэктомии с двусторонней сальпингоовариоэктомией [37].

В исследовательской работе (J. Park и соавт., 2013) показано, что в случае рецидива АГЭ или ИЭН на фоне отмены курса терапии прогестинами и при отсутствии показаний для радикального хирургического лечения можно назначить повторный курс прогестагенов (II этап) после трехмесячного курса с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Эффективность II этапа терапии достигает 85%. В случае второго рецидива заболевания на фоне отмены курса медикаментозной терапии прогестагенами после морфологического контроля и исключения канцерогенной трансформации можно рекомендовать еще один, 3-й курс терапии (III этап) [38]. Такой подход терапии требует дальнейшего изучения, поскольку пока вызывает множество дискуссий.

Одним из вариантов профилактики рецидивов ГЭ без атипии является использование прогестагена (ДляЖенс® про). Однако нужно отметить, что в инструкции ДляЖенс® про нет легитимных оснований для его использования у женщин, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия. Тем не менее в инструкции по применению препарата есть такое показание, как аномальное маточное кровотечение, что является одним из симптомов при ГЭ [39].

Значительное изменение эндометрия происходит за счет подавления пролиферации (Ki-67), значительное снижение экспрессии EIG121, IGF-1, sFRP-1 и sFRP4, участвующих в сигнальных путях пролиферации эндометрия, и снижение уровня ингибитора апоптоза – сурвивина (BIRC5). Авторы предложили молекулярный механизм гормонального подавления пролиферации эндометрия и показали соответствие между эндометриальным эффектом прогестерона [40, 41].

Метаанализ 24 обсервационных исследований, включавших 1001 женщину, показал, что лечение пероральными прогестинами приводит к регрессу неатипической гиперплазии на 66–89% [42].

Предполагается, что морфометрические изменения эндометрия, измененный внутриматочный воспалительный каскад и нарушение молекулярных путей, наблюдаемые при ГЭ, способны влиять на восприимчивость эндометрия, что может привести к дефектам имплантации и снижению шансов на беременность [43, 44]. У женщин, страдающих СПКЯ и неатипичной гиперплазией, клиническая беременность после экстракорпорального оплодотворения составляет 28–46% с улучшением показателей беременности и снижением вероятности выкидыша после достижения полной морфологической регрессии до нормального эндометрия [45]. В нескольких систематических обзорах сообщается о 18–40% частоты наступления беременности и 14–35% частоты живорождения после полной ремиссии атипичной комплексной ГЭ или РЭ [18].

Клинический портрет

Пациентка С. 35 лет обратилась по поводу ациклических кровяных выделений на фоне задержки менструаций в течение 3 мес.

Из анамнеза больной известно: менархе с 15 лет, отмечает нарушения с периода становления цикла. Менструальный цикл: нерегулярный, безболезненный, с интервалом более 35 дней, по 3–4 дня. Половая жизнь с 19 лет, нерегулярная. Беременностей не было.

Также из анамнеза известно, что пациентке с 20 лет поставлен диагноз СПКЯ, гиперпролактинемия. Соматически не отягощена.

По результатам трансвагинальной сонографии верифицированы сонографические признаки поликистозных яичников (объем яичников – 14,7 и 12,9 см³), а также признаки ГЭ (М-эхо 24 мм). На гистероскопии картина диффузной ГЭ. Итоги морфологического исследования: гистологические признаки неатипической ГЭ.

Пациентке рекомендован курс консервативной терапии прогестагеном ДляЖенс® про с последующим морфологическим контролем.

Через 3 мес после комплексной терапии с целью повторной оценки состояния полости матки проведена контрольная офисная гистероскопия с биопсией: полость треугольной формы, анатомических деформаций и рецидива ГЭ не выявлено, высота эндометрия соответствует фазе менструального цикла, устья маточных труб билатерально визуализируются, сосудистый рисунок без особенностей. Гистологическая картина функционального эндометрия, соответствующая менструальному циклу. Больной рекомендовано продолжить терапию прогестагенами с последующим контролем.

Заключение

ГЭ представляет собой дискретное мультифакториальное, полигенное заболевание с синдромальным характером, высоким риском как рецидивирования, так и малигнизации. Своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭ являются важным фактором профилактики неотрансформации ткани эндометрия. Несмотря на убедительные данные крупных эпидемиологических исследований о защитном действии прогестагенов на эндометрий, они редко назначаются для профилактики РЭ и рецидивирующего течения ГЭ. Помимо потенциальной профилактической и терапевтической ценности при ГЭ прогестагены обеспечивают эффективное лечение, и их роль в менеджменте молодых пациенток, страдающих ГЭ без атипии, заслуживает дальнейшего тщательного изучения. Кроме того, расширение спектра эффективных вариантов менеджмента позволяет адаптировать лечение к потребностям больных и предлагает персонализированный подход к их ведению. Профилактика неатипической гиперплазии прогестагенами несет в себе широкий спектр преимуществ, связанных в том числе с благоприятным прогнозом фертильности. Однако в настоящее время исследований высокой степени доказательности существует недостаточно, требуются крупные когортные проспективные рандомизированные исследования с длительным наблюдением за гинекологическими и репродуктивными результатами.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Mekan R. Orazov

People’s Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5342-8129

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ljudmila M. Mihaleva

Avtsyn Research Institute of Human Morphology

Email: mikhalevam@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2052-914X

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RANS

Russian Federation, Moscow

Roman E. Orekhov

People’s Friendship University of Russia

Email: romanorekhovv@yandex.ru

Аssistant

Russian Federation, Moscow

Irina A. Mullina

People’s Friendship University of Russia

Email: 211irina2111@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-5773-6399

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files