Prezhdevremennoe razvitie molochnykh zhelez u devochek: differentsial'naya diagnostika razlichnykh form, taktika vedeniya i vybor metoda terapii

Abstract

В статье представлены клинико-гормональные особенности различных форм преждевременного телархе у девочек. Определены принципы дифференцированного подхода к выбору тактики ведения и лечения пациенток с преждевременным телархе, подтвержденные результатами последних исследований, проведенных в отделении гинекологии детей и подростков НЦ АГиП РАМН.

Full Text

В последнее время проводится много исследований по выявлению этиопатогенетических механизмов преждевременного развития молочных желез (преждевременного телархе - ПТ), т.е. появлению молочных желез у девочек до 7-летнего возраста. Длительное динамическое наблюдение за пациентками с ПТ показало, что чаще всего наблюдается регрессия или стабилизация роста молочных желез, а также волнообразный характер течения с периодическим их увеличением и уменьшением. Однако в ряде случаев наблюдается переход в полную форму преждевременного полового созревания (ППС). Основываясь на клинической картине и данных лабораторных методов исследования, преждевременное развитие молочных желез можно разделить на четыре основные клинико-патогенетические формы: - ПТ - начальная стадия развития ППС; - ПТ изолированное; - ПТ при фолликулярных кистах яичников; - ПТ при гипофункции щитовидной железы. Выяснение причин и патогенеза данной патологии позволяет прогнозировать дальнейшее развитие заболевания и выбрать тактику ведения пациенток, так как она значительно различается при форме ПТ, переходящей в дальнейшем в полную форму ППС, и остальных "транзиторных" формах. Изучение состояния молочных желез при отсутствии других вторичных половых признаков (ВПП) и менструаций у девочек в возрасте до 7 лет показало, что определяемое при осмотре увеличение молочных желез у 9 % связано с утолщением жировой прослойки в области молочных желез, принимаемой при пальпаторном исследовании за ткань молочных желез. В выявлении ткани молочной железы несомненна роль ультразвукового исследования (УЗИ). Раньше делались попытки применения маммографии [1], которая из-за вредного побочного воздействия рентгеновских лучей как на молочные железы, так и на организм ребенка в целом не нашла широкого применения. Основную по значимости группу с преждевременным развитием молочных желез при отсутствии других ВПП и менструаций составляют девочки с ПТ, являющимся начальной стадией развития ППС. При этой форме ПТ у девочек отмечается идентичность анамнеза с полной формой ППС: патологическое течение беременности и родов, частые инфекционно-вирусные заболевания, которые способствуют развитию патологии центральной нервной системы (ЦНС) и преждевременной активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС) [2, 3]. Компьютерная (КТГ) и ядерно-магнито-резонансная (ЯМР) томография головного мозга позволяет выявить наличие органической церебральной патологии [4], не обнаруживаемой другими методами, опухолевого и неопухолевого происхождения почти у 18% детей при неполной и у 33% при полной форме истинного ППС. Особое предпочтение отдается ЯМР ввиду его высокой информативности при относительной безвредности [5]. Рентгенография черепа и электро-энцефалография не позволяют поставить точный топический диагноз. Однако при исключении органических изменений головного мозга при КТГ или ЯМР изменения на краниограммах и биоэлектрической активности головного мозга может косвенно указывать на центральный генез заболевания. Физическое развитие (морфотип, длина тела) у большинства девочек с неполной формой ППС опережает возрастные показатели. Характерным для всех этих девочек является изначально определяемое опережение "костным возрастом" (КВ) календарного не менее чем на 2 года и дальнейшее его прогрессирование [6]. У всех девочек при первичном обследовании определяется двустороннее увеличение молочных желез за счет конического увеличения самой железы без эстрогенного изменения ореолы. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) молочных желез всегда определяется ткань развивающихся молочных желез толщиной от 0,3 до 1,3 см. У всех обследованных имеются признаки эстрогенизации наружных гениталий. Особое значение следует уделять УЗИ внутренних половых органов (ВПО), по данным которого размеры и степень зрелости матки и яичников, как правило, соответствуют более позднему этапу развития здоровых девочек (9 - 13 годам жизни). Как видно из изложенного, половое развитие отличается, главным образом, тем, что у пациенток с неполной формой ППС имеется наличие только единственного ВПП - увеличение молочных желез, в то время как при полной форме наблюдается развитие других ВПП при наличии менструаций, которые всегда появляются после увеличения молочных желез. Активация ГГЯС выражается в первую очередь в повышенном уровне ФСГ и реже ЛГ с широким индивидуальным диапазоном их колебаний, соответствующих как допубертатной, так и пубертатной норме. К тому же не всегда отмечается соответствие уровня гонадотропинов степени зрелости половых органов и КВ. В связи с этим имеет большую ценность проведение пробы с аналогом естественного гонадотропного рилизинг- гормона (ЛГ-РГ), или люлиберином, позволяющей выявить степень чувствительности ЛГ-секретирующих клеток гипофиза к стимулирующему воздействию люлиберина. Средний уровень пикового ответа ЛГ у больных ППС значительно превышает допубертатные и соответствует пубертатным значениям здоровых девочек. Средний уровень ФСГ- ответа значительно ниже и достоверно не отличается от его допубертатных значений, в связи с чем соотношение ЛГ/ФСГ на высоте пиковых реакций всегда превышает 1. Подобная изолированная гиперэргическая реакция ЛГ на введение ЛГ-РГ, по мнению большинства авторов, характерна для ППС и говорит о постоянной активации ГГЯС [3, 6]. По нашему мнению, повышенный уровень пролактина не относится к характерным признакам ППС. Повышение его в ряде случаев при ППС можно рассматривать как дополнительный диагностический критерий, указывающий на центральные нарушения, вызывающие активацию всех тропных функций гипофиза. Обнаруживаемое в небольшом проценте случаев повышение уровня общего 17 b-эстрадиола может свидетельствовать о транзиторных подъемах эстрадиола в сыворотке крови у пациенток с ППС [6]. В пользу этого вывода говорят работы, в которых отмечены колебания уровня эстрадиола от препубертатных до пубертатных значений у одних и тех же больных при повторных исследованиях [7]. Таким образом, у девочек с ПТ, являющимся начальной стадией ППС, наблюдаются явные признаки эстрогенного воздействия, проявляющиеся в выраженном опережении физического развития, значительной степени зрелости наружных и внутренних половых органов, что находится в прямой корреляционной зависимости от постоянной активации ГГЯС. При отсутствии терапии у данной категории больных в дальнейшем наблюдается прогрессирующее развитие других ВПП и появление менструаций, т.е. неполное половое созревание переходит в полную форму ППС. Своевременно начатая патогенетически обоснованная терапия, направленная на торможение гипоталамо-гипофизарной активности (аналогами естественных гонадотропных рилизинг-гормонов) ведет к торможению процесса перехода неполной формы ППС в полную (прекращение ускоренного прогрессирования КВ и резкое уменьшение эстрогенных проявлений наружных и внутренних половых органов). Тщательный анализ данных клинико-анамнестического и лабораторных методов исследования девочек с изолированным ПТ выявляет ряд особенностей, которые позволяют отличить эту патологию от ПТ, являющегося начальной стадией развития ППС. При изолированном ПТ не обнаруживают грубой органической патологии ЦНС, не выявляется отклонений от возрастных нормативов в росте и других показателях физического развития. Опережение КВ у этого контингента девочек может иметь место, однако оно является непостоянным признаком и бывает очень незначительным (не более чем на 2 года при отсутствии его дальнейшего прогрессирования). По данным осмотра наблюдается как одностороннее, так и двустороннее увеличение молочных желез с наличием определяемой на УЗИ железистой ткани. Признаки эстрогенизации наружных гениталий имеют место у 1/3 всех девочек, у остальных развитие наружных половых органов соответствует возрастной норме. Не обнаруживается никакой связи между степенью увеличения молочных желез и степенью эстрогенных изменений в матке, размеры и степень зрелости которой при УЗИ соответствуют возрастной допубертатной норме, что резко отличает их от девочек с ППС. Однако у большинства пациенток в яичниках определяются фолликулы, часто лидирующие фолликулы достигают размеров таковых у взрослых женщин (0,5 - 1,4 см в диаметре). Отсутствие или наличие бЧльших, чем в норме, по размерам фолликулов не находится в прямой зависимости с эстрогенизацией наружных половых органов, опережением КВ и базальным уровнем гонадотропинов. Несмотря на то, что основная роль в фолликулогенезе принадлежит ФСГ [6], изучение функционального состояния ГГЯС выявляет чрезвычайно широкий индивидуальный диапазон колебаний базального уровня ФСГ в пределах величин, сопоставимых с нормой как допубертатных, так и пубертатных значений. Следовательно, определение базального уровня гонадотропинов не является показательным для отличия ПТ от ППС в каждом конкретном случае. В связи с этим, так же как и при ППС, приобретает большую ценность проведение пробы с ЛГ-РГ. Наблюдаются два типа пиковых реакций гонадотропинов в ответ на введение ЛГ-РГ: соответствующая возрастной допубертатной норме реакция ФСГ и ЛГ и изолированная гиперэргическая реакция ФСГ, характерная для здоровых девочек пубертатного периода. Этот характер ответа на введение люлиберина резко отличает данную группу от девочек с ППС, у которых наблюдается гиперергическая реакция ЛГ. Наблюдающийся гиперэргический ответ изолированно ФСГ у части девочек с ПТ, при соотношении ЛГ/ФСГ всегда менее 1 на высоте пиковых реакций, может указывать на заинтересованность в этом процессе центральных структур. Но, по всей видимости, имеет место временная активация гипоталамических структур и этим можно объяснить то, что не во всех случаях наблюдался гиперергический ответ ФСГ на введение ЛГ-РГ у девочек с ПТ. Из сказанного можно сделать предположение о том, что большая встречаемость фолликулов, по размерам превышающих возрастную норму у девочек с изолированным ПТ, может быть связана с эпизодическими стимулирующими воздействиями ФСГ [3]. В свою очередь периодически возникающие и исчезающие фолликулы могут выполнять определенную эстрогенпродуцирующую функцию у девочек с ПТ. Определение уровня пролактина у девочек с ПТ выявляет, так же как и при неполной форме ППС, широкий индивидуальный диапазон значений этого показателя, сопоставимых как с допубертатной, так и пубертатной нормой. Отсутствие достоверной корреляционной зависимости между уровнем ПРЛ и ФСГ у девочек с изолированным ПТ подвергает сомнению непосредственное участие этого гормона в процессе полового созревания. Однако этот вопрос во многом еще остается дискутабельным. Изучение содержания общего 17 b-эстрадиола и его свободных фракций в сыворотке крови у пациенток с изолированным ПТ не выявило достоверного различия в этих показателях со здоровыми девочками нейтрального периода. Следовательно, полученные данные не позволяют полностью связать преждевременное развитие молочных желез с постоянно повышенным уровнем эстрогенов, увеличением его несвязанных фракций, что предполагалось ранее многими авторами [3]. В связи с этим этот феномен можно объяснить транзиторными подъемами эстрадиола в сыворотке крови. Таким образом, девочки с изолированным ПТ представляют более легкую, чем ППС, патологию полового развития. Однако нельзя исключать единый генез развития изолированного ПТ и ППС. Проявлению преимущественно функциональных изменений ЦНС при изолированном ПТ в виде эпизодических выбросов гонадотропинов (ФСГ), вызывающих преждевременное развитие молочных желез, могут способствовать различные стимулирующие факторы, такие как ослабление реактивности организма, тяжелые заболевания, прививки, употребление в пищу продуктов с повышенным содержанием гормонов и т.д. Оценка результатов обследования девочек с ПТ при фолликулярных кистах выявляет наряду с имеющимися общими признаками ПТ ряд особенностей. Результаты УЗИ внутренних половых органов, подтверждающие данные гинекологического осмотра, имеют особое значение для оценки степени эстрогенизации организма у девочек с фолликулярными кистами. Соответствие размеров и степени зрелости половых органов 12-13- летнему возрасту, увеличение одного из яичников за счет кистозного образования при незначительном проявлении одного из признаков эстрогенного воздействия (опережении КВ) отличают данную категорию пациенток с ПТ от ранее описанных. При этом данные гормонального обследования существенно не отличаются от таковых у девочек с ПТ, за исключением уровня концентрации эстрадиола. У 1/3 пациенток отмечаются запредельные уровни эстрадиола, близкие к определяемым при гормонпродуцирующих опухолях яичников, у остальных 2/3 - нормальный уровень эстрадиола, что говорит, видимо, о периодических транзиторных его подъемах. На основании этого можно говорить о роли фолликулярных кист как самостоятельного источника эстрогенов, вызывающих преждевременное развитие молочных желез, а в ряде случаев и появление менструаций у девочек с ПТ при фолликулярных кистах яичников. Внезапное появление фолликулярных кист при повышенном уровне ФСГ скорее всего можно объяснить тоническим характером гонадотропинной активности. В пользу центрального генеза развития фолликулярных кист свидетельствуют также обнаруженные функциональные изменения ЦНС у этого контингента больных. Появление у девочек с изолированным ПТ в большом проценте случаев и бЧльших по размерам, чем в норме, фолликулов указывает на единый механизм образования их с фолликулярными кистами, а следовательно, и единый механизм преждевременного развития молочных желез в обоих случаях. Разница, возможно, заключается в большей выраженности эстрогенного влияния фолликулярных кист по сравнению с фолликулами. Пациентки с ПТ при гипофункции щитовидной железы составляют около 11 % всех девочек с преждевременным развитием молочных желез. Можно полагать, что тиреоидная недостаточность оказывает влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковые взаимоотношения, вызывая преждевременное развитие молочных желез. Причем чем более длительный период декомпенсации функции щитовидной железы, тем глубже изменения в ГГЯС и, наоборот, незначительная тиреоидная дисфункция (легкий гипотиреоз, субклинический гипотиреоз) может вызывать функциональные расстройства ГГЯС, которые легко восстанавливаются при коротком курсе адекватной тиреоидной терапии. Предложенный нами алгоритм обследования данных пациенток (схема 1) и знание основ этиопатогенеза при преждевременном развитии молочных желез позволяют правильно поставить диагноз и своевременно начать адекватную терапию (схема 2), а не пассивно наблюдать таких девочек, как рекомендовалось ранее. Схема 1. Алгоритм обследования Схема 2. Основные принципы ведения девочек с преждевременным развитием молочных желез