Printsipy zamestitel'noy gormonoterapii urogenital'nykh rasstroystv

Full Text

Эстрогенный дефицит - установленная и доказанная многочисленными исследованиями причина развития урогенитальных расстройств (УГР) у женщин в климактерии [1, 2]. Проблема лечения УГР является дискутабельной. Обсуждается в основном вопрос о том, какой вид терапии можно считать оптимальным - системное или локальное введение эстрогенов [1, 3-5]. Существует несколько причин имеющихся до настоящего времени разногласий. Основная заключается в том, что врачи и ряд ученых рассматривают УГР как исключительно локальную проблему у женщин в постменопаузе, возникающую, когда уровень образуемых эндогенно эстрогенов не станет ниже эстрогенной активности, необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия, что составляет около 50 нг/мл [1, 3, 5]. Кроме того, длительное время считалось, что в отличие от эстрадиола, входящего в состав препаратов для заместительной гормонотерапии, специфическим вагинотропным свойством обладает только эстриол. E. Bergnik и соавт. [6] было выявлено специфическое связывание эстриола в тканях влагалища женщин в постменопаузе, не обнаруженное в матке. Это и сделало его предпочтительным препаратом для лечения УГР. Исследованиями последних лет было доказано, что эстриол и эстрадиол связываются с одним и тем же специфическим рецептором, так как не было найдено никаких различий в физико-химических свойствах рецептора эстрогена во влагалище и матке [7]. Несмотря на многолетний опыт использования, интерес клиницистов к эстриолу не только не увядает, но и увеличивается с тех пор, как были продемонстрированы его эффективность в отношении урогенитальной атрофии и снижениe в несколько раз потребления антибиотиков у пациентов старческого возраста с развивающимися рецидивирующими инфекциями мочеполового тракта [8, 9]. Наиболее широко применяемыми в Европе эстрогенными компонентами в составе препаратов, используемых для заместительной гормонотерапии (ЗГТ), являются 17b- эстрадиол и его предшественник - эстрадиола валерат. При оральном применении последнего большая часть его быстро всасывается и метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и печеночными факторами при прохождении через печень [10, 11]. Так как после приема внутрь эстрадиола валерата быстро гидролизируется, его доза эквивалентна дозе эстрадиола, а фармакокинетика и эффекты обоих препаратов идентичны. Биологическая активность орального эстрадиола, по данным тех же авторов, составляет 5%. При сочетанном использовании эстрадиола и эстриола последний не дает сколько- нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливает и не подавляет действие эстрадиола [10, 11], что дает возможность применять их совместно при УГР, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами. Местное применение эстрогенов при УГР считается оптимальным в лечении атрофических урогенитальных изменений в структурах урогенитального тракта. Эффект эстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальной диффузией или вагинальной абсорбцией [5]. При локальной диффузии эстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижней трети урологического тракта, достигать там адекватных концентраций, взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответную реакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение, возможно, и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитального тракта [12]. Вместе с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогенов позволяет предполагать, что локально примененные эстрогены абсорбируются и достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток [5]. Локально применяются и низкие дозы эстрадиола (8 мкг в день) [13]. Выраженная эффективность столь низких доз вагинально применяемых эстрогенов недостаточно ясна [14]. Однако многочисленными исследованиями установлено, что для клинического снижения интенсивности симптомов УГР достаточно всего 10-15% от принятой оральной дозировки [15]. Столь низкий уровень вводимого эстрадиола или эстриола не требует назначения гестагенов. Кроме того, для вагинально вводимых низкодозированных эстрогенных препаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказаний [4, 14]. Однако отсутствие их системного воздействия делает неэффективным применение этих соединений при климактерическом синдроме и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [14]. С 1991 г. низкодозированные эстрогены для влагалищного применения были объявлены в Швеции лекарственными препаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинского мониторного наблюдения. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована эффективность лечения низкими дозами эстрогенов атрофического вагинита, атрофического цистоуретрита и недержания мочи [8, 14]. Некоторые авторы полагают, что локальное применение эстрогенов эффективно только для лечения атрофического вагинита и цистоуретрита, а препараты с системным воздействием предпочтительны при истинном недержании мочи при напряжении и неотложном неудержании мочи, мнения об эффективности заместительной гормонотерапии (ЗГТ) при истинном недержании мочи при напряжении неоднозначны. Однако анализ данных литературы показал, что до сих пор отсутствуют крупные плацебо- контролируемые исследования. Единственное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование J.Fante и соавт. [16] продемонстрировало отсутствие объективного улучшения у 83 женщин в постменопаузе с истинным недержанием мочи при напряжении после 3 мес системной ЗГТ, что, по нашему мнению, явно недостаточно, так как объективное увеличение МУД отмечено нами только через 6 мес от начала лечения. Значение метаболизма эстрогенов во влагалище и участие в нем специфических энзимов продолжают исследоваться. Для лечения УГР одинаково эффективными считают системные и локальные препараты для ЗГТ [3, 5], а по мнению C.Sultana (1994), важными для лечения являются тип и доза эстрогена, а не путь его введения. Однако если роль эстрогенов в лечении симптомов постменопаузальной урогенитальной атрофии на сегодняшний день не вызывает сомнений [3, 17], то роль прогестерона и андрогенов в терапии этих состояний считается изученной недостаточно [5]. Установлена избирательная редукция прогестероном рецепторов эстрогенов только в матке, а не во влагалище или уретре, что ограничивает применение гестагенов без сочетания с эстрогенами в лечении УГР. Роль андрогенов в ЗГТ при климактерических расстройствах до настоящего времени окончательно не изучена. Мнения клиницистов по этому поводу весьма разноречивы: часть авторов считают, что добавление андрогенов в препараты для ЗГТ не представляет интереса, тогда как другие [18] полагают, что андрогены у женщин являются “ключом” в поддержании жизненной энергии, когнитивной (познавательной) функции и либидо. Андрогены в постменопаузе продуцируются клетками theca interna стромы и надпочечниками. Андрогены являются основным источником эстрогенов у женщин этой возрастной группы. Существуют три клинически значимые группы андрогенов: предшественники - дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидро-эпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), андростендион; тестостерон - классический андроген; многочисленные метаболиты тестостерона, к которым относится андростендион. Андростендион, тестостерон и ДГЭА у женщин секретируются и надпочечниками, и яичниками, а ДГЭА-С - исключительно надпочечниками. Помимо яичников и надпочечников третьим местом продукции андрогенов является жировая ткань [18]. Метаболизм андрогенов происходит в основном в печени. На тканевом уровне тестостерон может метаболизироваться в эстрадиол или, подвергаясь воздействию 5a- редуктазы, конвертироваться в ДГЭА. Тестостерон, принимаемый орально, быстро метаболизируется и инактивируется в печени. Период полураспада его составляет 10-20 мин. Экскреция андрогенов осуществляется почками [18]. В связи с этим используют его масляные формы или медленно высвобождающие препарат капсулы. Однако половина тестостерона плазмы образуется в результате превращения андростендиона и ДГЭА в периферических тканях. В клетках-мишенях тестостерон трансформируется в 5a-дегидротестостерон, являющийся активным метаболитом. В плазме только 1% тестостерона является свободным, 20% связано с альбумином, а 80% - с ПССГ, обладающим ограниченной связывающей способностью, но высокой аффинностью к тестостерону. Биологически активным является только свободный тестостерон. С возрастом уровень андростендиона снижается незначительно, а уровень ДГЭА-С уменьшается со скоростью 2% в год и к 80 годам составляет только 20% от такового у молодых женщин. Исключительным является влияние андрогенов на когнитивные функции, ухудшающиеся с возрастом. В особенности это касается короткой и длительной памяти, а также способности к логическим рассуждениям. Однако спорным остается вопрос, является ли это прямым действием андрогенов или результатом их конверсии в эстрогены. Полагают, что у женщин в постменопаузе с развивающимися депрессивными симптомами именно андрогены, модулируя синтез и обмен b-эндорфинов, способствуют улучшению настроения и уменьшению признаков депрессии. С обнаружением рецепторов к андрогенам на остеобластах связывают их положительное влияние на костный метаболизм, ремоделирование и формирование костной ткани. Имеется достаточное количество работ, в которых показано, что под влиянием андрогенов [19] улучшаются трофические свойства структур урогенитального тракта, симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита становятся менее выраженными. У части женщин, несмотря на адекватную ЗГТ, контролируемую снижением индекса Куппермана, дискомфорт в урогенитальном тракте не купируется [2]. В этой ситуации, как показали исследования с применением двойного слепого метода, добавление андрогенов положительно влияет на симптомы поллакиурии, никтурии, диспареунии и сухости во влагалище, а также на психологические проблемы, сопряженные с урогенитальной атрофией. У женщин, несмотря на положительное влияние андрогенов, при климактерических расстройствах существуют и побочные эффекты терапии андрогенами (метаболические, косметические и психологические). Больше всего опасений вызывает возможное неблагоприятное воздействие андрогенов на профиль липидов, вазодилатацию и атерогенез коронарных артерий. Данные литературы, посвященной этому вопросу, весьма разноречивы. Hichkok и соавт. (1993) отметили отрицательное действие комбинации метилтестостерона и эстрогенов на метаболизм липопротеинов - снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина-1. Позднее Barrett-Connor и соавт. (1996) сравнили профили липидов и липопротеинов у женщин в постменопаузе, получавших сочетание эстрогенов и метилтестостерона, с таковыми у женщин, получавших только конъюгированные эстрогены. Сочетание андрогенов с эстрогенами снижало концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности практически на 18%, в то время как конъюгированные эстрогены увеличивали эти концентрации приблизительно на те же 18%. Однако сочетание эстрогенов с андрогенами не влияет на другие антисклеротические эффекты эстрогенов, не связанные с метаболизмом липопротеинов плазмы, к которым относится подавление утилизации липопротеинов низкой плотности в коронарных артериях и поддержание нормальной сосудистой резистентности [21, 22]. Исследованиями последних лет было показано, что неблагоприятное воздействие андрогенов на липидный профиль крови у женщин в постменопаузе связано исключительно с оральным приемом метилтестостерона. Парентеральные формы андрогенов не оказывают неблагоприятного действия на уровень липидов в плазме [23]. При сравнении соотношений липидов в плазме женщин в постменопаузе, получавших парентерально только эстрогены и эстрогены в сочетании с андрогенами в течение 2 лет, не было выявлено различий в уровнях общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности. В настоящее время большой интерес проявляется к использованию парентеральных форм, содержащих сочетание естественных эстрогенов и дегидроэпиандростендиона или его сульфата [24], оказывающих минимальное отрицательное воздействие на липидный спектр крови, выраженное положительное воздействие на формирование костной ткани, депрессивные состояния, ментальные функции и трофику структур урогенитального тракта. Это благоприятное сочетание позволяет широко использовать парентеральные формы андрогенов при урогенитальных расстройствах, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами. Нами установлено, что у женщин урогенитальная атрофия сочетается с климактерическим синдромом (79,4%), дислипопротеинемией (86,25%) и остеопорозом (56,2%). При выборе типа препарата для ЗГТ эти факторы необходимо учитывать. Если урогенитальные расстройства развиваются у женщины в климактерии изолированно, вопрос может решаться в пользу локального применения эстрогенов. В случае сочетания симптомов урогенитальной атрофии с климактерическим синдромом, необходимости проведения профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза вопрос решается в пользу применения системной ЗГТ. По данным M.Notelovitz [3], D. Barlow и соавт. [25, 26] и G. Bachman [1], у 40-55% женщин с атрофическим вагинитом и цистоуретритом, получающих системную ЗГТ, отмечали неполное исчезновение симптомов. В этих случаях используется сочетание системной и местной ЗГТ, причем благоприятным является назначение препаратов, содержащих эстрадиол в качестве составляющих препарата для системного воздействия, и эстриола - локально, так как при сочетанном использовании их биологический эффект не усиливается [11]. Назначение системной ЗГТ должно соответствовать общепринятым правилам с учетом абсолютных и относительных противопоказаний. Обобщая данные литературы и результаты собственных исследований, механизмы действия эстрогенов на структуры урогенитального тракта можно представить следующим образом: пролиферация влагалищного эпителия, увеличение синтеза гликогена, восстановление популяции лактобацилл во влагалищном биотопе, а также восстановление кислого рН влагалищного содержимого; улучшение кровоснабжения влагалищной стенки, восстановление транссудации и ее эластичности, что приводит к исчезновению сухости, диспареунии, повышению сексуальной активности; улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановление ее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферация уротелия, увеличение количества слизи. Опосредованный эффект эстрогенов проявляется увеличением внутриуретрального давления и уменьшением симптомов истинного недержания мочи при напряжении; нормализация сократительной активности детрузора путем улучшения трофики и развития адренорецепторов, что повышает способность мочевого пузыря отвечать на эндогенную - адренергическую стимуляцию. Обладая свойствами ингибиторов кальциевых каналов, эстрогены способствуют снижению симптомов гиперактивности мочевого пузыря; улучшение кровообращения, трофики и сократительной активности мышц тазового дна, коллагеновых структур, входящих в состав связочного аппарата малого таза, что также способствует удержанию мочи и препятствует опущению стенок влагалища и развитию цистоцеле; эстрогены влияют на активность эффективных компонентов Т-клеточного звена локального иммунитета, что может являться одним из факторов, препятствующих развитию восходящей урологической инфекции. ЗГТ урогенитальных расстройств может осуществляться препаратами как с системным, так и с местным действием. К первым относятся все препараты, содержащие эстрадиол, эстрадиола валерат или конъюгированные эстрогены, андрогены, ко вторым - препараты, содержащие эстриол - эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Выбор системной или местной ЗГТ для лечения УГР является строго индивидуальным и зависит от возраста пациентки, длительности постменопаузы, ведущих жалоб, а также необходимости профилактики или лечения системных изменений: климактерического синдрома, дислипопротеинемии и остеопороза. Выбор терапии зависит также от степени тяжести УГР. Подбор препаратов для системной терапии осуществляется следующим образом: у женщин после гистерэктомии системное воздействие осуществляется применением монотерапии натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме орально или трансдермально (эстрофем, прогинова, климара, дивигель); при наличии интактной матки применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены - двухфазные (дивина, фемостон, климонорм, климен, циклопрогинова), трехфазные - трисеквенс либо непрерывная комбинированная терапия (гинодиан-депо, ливиал, клиогест); В связи с тем, что применение как двух-, так и трехфазных препаратов для ЗГТ вызывает закономерную менструальноподобную реакцию, в большинстве случаев они применяются либо в перименопаузе, либо до тех пор, пока женщина психологически готова отвечать менструальноподобной реакцией на проведение терапии. Непрерывная комбинированная терапия проводится препаратами, содержащими в каждой таблетке и эстрогенный, и гестагенный компоненты, либо препаратами, оказывающими одновременно эстрогенное, гестагенное и андрогенное действие. Учитывая наличие в структурах урогенитального тракта рецепторов не только к эстрогенам, но и к прогестерону и андрогенам, препаратами выбора для лечения урогенитальных расстройств в постменопаузе являются ливиал (тиболон) и гинодиандепо, особая эффективность последнего связана также с его андрогенным компонентом - прастероном энантатом или ДГЭА. Местная терапия проводится в следующих случаях: при наличии изолированных УГР; при наличии абсолютных противопоказаний к назначению системной ЗГТ; когда при применении системной терапии симптомы атрофического вагинита и цистоуретрита купируются не полностью, возможно сочетание как системной, так и местной терапии; при нежелании пациентки принимать системную ЗГТ; при первом обращении к гинекологу-эндокринологу по поводу УГР в возрасте старше 65 лет. При местном применении эстриола и соблюдении правил и интервалов лечения побочные действия практически отсутствуют. Наиболее часто для местного применения используются эстриол - “овестин”, свечи. У некоторых пациенток с выраженными атрофическими изменениями кожи наружных половых органов целесообразно использование крема “овестин” с дополнительным увлажняющим эффектом. В некоторых случаях в начале местного применения эстриола (свечи, крем) могут усилиться зуд и дискомфорт во влагалище. В такой ситуации лучше использовать эстриол в таблетированной форме - “овестин” (2 мг). У пожилых (старше 65 лет) и тучных женщин местное использование соответствующих форм может быть затруднено, поэтому возможно уменьшение дозировки вдвое - до 1 мг. При использовании любой формы эстриола препарат назначается 1 раз в сутки. Сочетание различных форм “овестина” системного и местного применения недопустимо. По нашему мнению, ЗГТ при УГР назначается длительно, практически пожизненно. Однако вид терапии и способ введения препарата могут меняться в течение жизни. Эффективность лечения УГР тем выше, чем раньше оно начато. Раннее назначение ЗГТ при УГР является профилактикой развития тяжелых форм УГР. В назначении терапии при средней и тяжелой степени УГР должен принимать участие уролог. Выбор селективных модуляторов негормональных рецепторов мочевого тракта должен основываться на результатах комплексного уродинамического исследования.

About the authors

V E Balan

References

Supplementary files