Giperprolaktinovaya amenoreya. Effektivnost' lecheniya bromokriptinom

Full Text

Прогресс в развитии гинекологической эндокринологии наиболее ярко проявился при изучении гиперпролактинемии. Выделение в 1971 г. пролактина (ПРЛ) как самостоятельного гормона передней доли гипофиза, развитие высокочувствительных радиоиммунологических методов исследования способствовали детальному изучению его биологических свойств и роли в физиологии и патологии репродуктивного процесса. Было показано, что гиперпролактинемия реализует свое действие на различных уровнях системы гипоталамус-гипофиз-яичники-матка: гипоталамо-гипофизарном, яичниковом, маточном. Это приводит к нарушению менструального цикла вплоть до наиболее тяжелой формы - аменореи. Аменорея, чаще всего вторичная, нередко является первым симптомом гиперсекреции ПРЛ и встречается у 30-70% больных с гиперпролактинемией. Считают, что факторами, способствующими развитию гиперпролактинемии, могут являться стрессовые ситуации, осложненные роды, аборты, перенесенные нейроинфекции и др. Основным патогенетическим механизмом, способствующим развитию этой формы аменореи, является повышение уровня ПРЛ, нейрогуморальная регуляция которого, несмотря на ее сложность, хорошо изучена в последние годы и детально изложена в соответствующих обзорах и руководствах. Доказано, что продукция ПРЛ гипофизом находится под постоянным контролем гипоталамуса, продуцирующего пролактинингибирующий фактор (ПИФ). В настоящее время установлено, что ПИФ - это не что иное, как биогенный амин дофамин (ДА), играющий особую роль в регуляции секреции ПРЛ, обеспечивая снижение секреции последнего до базального уровня. Это нашло свое подтверждение в клинических исследованиях, которые показали, что агонисты ДА (например, 2a- бромэргокриптин) снижают уровень ПРЛ. Дофаминергическая, серотонинергическая, адренергическая системы гипоталамической области обеспечивают эффект двойной обратной связи в регуляции секреции ПРЛ. Определенную роль в регуляции пролактинсекретирующей функции гипофиза отводят эндогенным опиатам, обладающим стимулирующим действием на секрецию ПРЛ гипофизом. Механизм развития гиперпролактиновой аменореи, как уже было сказано, в первую очередь связан с повышенным уровнем ПРЛ, а гиперпролактинемия является основной гормональной характеристикой этой формы аменореи. Однако гиперпролактинемию нельзя рассматривать изолированно, без учета ее влияния на другие гормональные параметры репродуктивной системы. Торможение циклической секреции ФСГ и ЛГ повышенным уровнем ПРЛ приводит к формированию синдрома гипогонадизма. (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 1985). Наиболее изучена связь между ПРЛ и СТГ, которые являются весьма схожими по структуре. Полагают, что секреция этих гормонов изменяется однонаправленно как в норме, так и при патологии. Хотя структуры тиреотропного гормона (ТТГ) и ПРЛ различны, рядом работ установлена их тесная взаимосвязь: установлено, что тиролиберин является пролактинстимулирующим фактором. Его введение повышает не только секрецию ТТГ, но и ПРЛ. На этой закономерности основан динамический тест, широко применяемый в клинической практике. Повышенная секреция ПРЛ может быть обусловлена гипофункцией щитовидной железы, в частности первичным гипотиреозом, сопровождающимся аменореей и галактореей. В этой связи исследование функции щитовидной железы должно входить в комплекс обследования больных с гиперпролактиновой аменореей, а наиболее патогенетическим методом лечения в этих случаях является применение тироксина. Необходимо отметить, что гиперпролактиновая аменорея, являясь частой патологией, диагностируется не у всех больных. Это обусловлено тем, что определение уровня ПРЛ и ТТГ еще не вошло в повседневную клиническую практику ввиду недостаточной оснащенности многих медицинских учреждений, а также недооценки врачами клинических симптомов гиперпролактинемии (галакторея, олигоаменорея, ановуляция, бесплодие и др.) и отсутствия настороженности в отношении возможности развития опухолевого процесса (рентгенография черепа, исследование периферических и цветных полей зрения и др.). Существует множество классификаций гиперпролактинемических состояний, наиболее полной из них является классификация, предложенная И.И. Дедовым, Г.А. Мельниченко (1985), в которой авторы предлагают в первую очередь выделять функциональную и опухолевую формы заболевания. Выявление органической патологии гипоталамо-гипофизарной системы должно являться одной из главных диагностических задач при обследовании данного контингента больных. Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что наиболее распространенными клиническими симптомами гиперпролактинемии помимо вторичной аменореи являются бесплодие и галакторея, вместе с тем она может выявляться и при сохраненном ритме менструаций (Т.В. Овсянникова, 1990). Частота галактореи при гиперпролактиновой аменорее составляет от 30 до 80%. Нередко только ввиду наличия галактореи возможно клинически заподозрить гиперпролактинемию у больных со вторичной аменореей. В последние годы изменился подход к диагностике опухолевых и неопухолевых форм гиперпролактинемии. Это связано в первую очередь с развитием современных методов рентгенологической и радиоиммунологической диагностики и разработкой метода компьютерной томографии головы. Этим же можно объяснить и тот факт, что число больных аденомами гипофиза ежегодно увеличивается. Следует подчеркнуть, что даже компьютерная томография не всегда может помочь в диагностике микроаденом гипофиза, что подтверждено данными аутопсии. Большие надежды возлагались на разработку диагностических критериев различных форм заболевания по уровню содержания ПРЛ. Однако к единому мнению по этому вопросу ученые не пришли. По мнению И.И. Дедова и Г.А. Мельниченко (1985), однократно определенный уровень ПРЛ, превышающий 200 мкг/л, может указывать на наличие аденомы гипофиза. Не вызывает сомнения, что диагностика причин гиперпролактинемии должна базироваться на результатах клинического, рентгенологического, офтальмологического, томографического, гормональных методов исследований, результатах функциональных проб с клостилбегитом, тиролиберином и др. Однако, к сожалению, проведение их не всегда возможно для практических врачей, которые особенно на начальных этапах обследования вынуждены опираться на клинические данные. Как показывает наш опыт (В.Н. Прилепская, 1989), в пользу гиперпролактинемии опухолевого генеза свидетельствует большая длительность аменореи (более 3 лет), наличие галактореи, рентгенологических признаков аденомы гипофиза или подозрения на нее, высокие показатели уровня ПРЛ (как правило, больше 3000 мМЕ/л), отсутствие менструальноподобной реакции на пробу с клостилбегитом и парлоделом. Следует подчеркнуть, что отсутствие рентгенологических признаков аденомы гипофиза при подозрении на нее в случае наличия постоянно высокого уровня ПРЛ определяет необходимость проведения компьютерной томографии головы. Лечению больных с гиперпролактиновой аменореей посвящено большое число исследований, и прогресс в этой области является бесспорным. Несмотря на синтез различных аналогов дофамина, наиболее широко используемым в клинической практике препаратом этой группы, является бромокриптин (парлодел), являющийся полусинтетическим производным алкалоида спорыньи - эргокриптина и специфическим агонистом дофаминовых рецепторов. Ввиду стимулирующего действия на дофаминовые рецепторы гипоталамуса бромокриптин тормозит секрецию ПРЛ и соматотропного гормона уже через несколько часов после введения. В отличие от других препаратов, полученных из спорыньи, он не только не повышает, но и угнетает тонус матки. Бромокриптин нашел широкое применение в гинекологической, неврологической, нейрохирургической практике. В частности, в последние годы альтернативой хирургическим и радиологическим методам лечения пролактином гипофиза явились методы медикаментозной терапии. Накопленный опыт показал, что оперативное лечение аденом нередко приводит к гипопитуитаризму, а детородная и менструальная функции восстанавливаются далеко не у всех больных. Не только микро-, но и некоторые формы макропролактином подлежат лечению агонистами дофамина, в частности бромокриптином, в расчете на стимуляцию гипофизарных дофаминергических рецепторов и блокаду синтеза ПРЛ. Кроме того, является доказанным, что бромокриптин обладает тормозящим действием непосредственно на опухолевую ткань. Р. Я. Снигерева (1987), применив бромокриптин у 180 больных с пролактиномой, пришла к выводу, что медикаментозное лечение эффективно у 90% больных и приводит не только к регрессу опухоли, но и к восстановлению менструальной и репродуктивной функции. Следует особо подчеркнуть, что при выявлении или подозрении на опухолевый генез гиперпролактинемии необходима консультация нейрохирурга и офтальмолога. Весьма эффективно и патогенетически обосновано применение бромокриптина при функциональной гиперпролактиновой аменорее и бесплодии. Исследования отечественных и зарубежных ученых показали, что в результате лечения репродуктивная функция восстанавливается у 50-85% больных. Режим приема препарата зависит от наличия или отсутствия опухолевого процесса, желания женщины иметь беременность, клинического эффекта, динамики уровня ПРЛ. Предложено много схем лечения бромокриптином, но наиболее популярна в настоящее время непрерывная схема терапии с постепенным увеличением дозы препарата с целью снижения числа побочных реакций. В настоящей статье мы приводим собственные данные об эффективности лечения бромокриптином больных с гиперпролактиновой аменореей. Детально обследованы 85 больных с гиперпролактиновой аменореей. В результате комплексного обследования функциональная гиперпролактинемия была диагностирована у 64 больных, аденомы гипофиза (пролактиномы) - у 21 больной. Эндоселлярные макропролактиномы небольших размеров (не более 15 мм) обнаружены у 7, микропролактиномы (размеры менее 10 мм) - у 14 больных. Все больные с опухолевым генезом гиперпролактинемии были консультированы нейрохирургом, эндокринологом, окулистом, и вопрос о тактике их ведения решался сугубо индивидуально в зависимости от размера опухоли, сопутствующих эндокринных нарушений, жалоб больной, отношения к возможной беременности. Только 1 больной было рекомендовано оперативное лечение, 84 больные получали медикаментозную терапию. Дозу препарата подбирали индивидуально. При микропролактиномах суточная доза не превышала 7,5 мг, при макропролактиномах - 10 мг. С целью снижения побочных реакций рекомендовали начинать прием препарата с минимальной дозы (1,25 - 2,5 мг в сутки), постепенно увеличивая дозу (максимально до 10 мг в сутки). Как правило, лечение проводили в течение 4-6 мес под контролем динамики ПРЛ и реакции организма на лечение. При подозрении на наступление беременности (продолжительность гипертермической фазы ректальной температуры 16 дней и более) прием препарата отменяли. У 60 (92,3%) больных после 3 мес приема полностью исчезла галакторея. Как показали наши исследования, влияние бромокриптина на концентрацию ПРЛ при пролактиномах не зависело от его исходного уровня. В целом средний уровень ПРЛ через 1 мес после начала лечения снизился с 5905,0 до 2271,0 мМЕ/л. У 8 больных с микропролактиномами через 2-4 мес от начала лечения восстановился овуляторный менструальный цикл, у 7 - наступила беременность. У 6 больных, несмотря на снижение уровня ПРЛ и продолжительное в течение 12 мес лечение, восстановление менструальной функции не произошло. При функциональной гиперпролактинемии препарат применяли в несколько меньших дозах, как правило, не превышающих 5 мг. Средний уровень ПРЛ через 1 мес от начала лечения в среднем снизился с 2080,0 до 871 мМЕ/л. Беременность наступила у 24 (38,7%) из 62 женщин, овуляторный цикл восстановился у 43 (69,3%) леченных больных в течение 2-6 мес от начала терапии. Несмотря на снижение уровня ПРЛ, эффект от лечения препаратом в отношении наступления беременности отсутствовал у 38 женщин, 18 из которых в дальнейшем проведена сочетанная терапия бромокриптином и клостилбегитом в дозе 50 мг в течение 5 дней на протяжении 1-3 индуцированных циклов. В результате сочетанной терапии беременность наступила еще у 12 пациенток. Побочные реакции в виде тошноты, головокружения, головных болей в первую неделю лечения отмечены у 14 больных. У 4 из них побочные реакции исчезли в течение первых 2 нед терапии. Не смогли длительно принимать препарат из-за выраженных побочных реакций (тошнота, рвота, головокружение, снижение АД) 10 женщин. Как и при любой терапии, необходимо помнить о противопоказаниях к применению бромокриптина, к которым в первую очередь относятся тяжелые формы сердечно- сосудистых заболеваний, гипотензия, заболевания желудочно-кишечного тракта и психические заболевания. Безусловно, бромокриптин - лишь один из ряда медикаментозных методов лечения больных с гиперпролактиновой аменореей, но, являясь одним из первых, применяемых еще с 70-х годов лечебных средств, он и по сей день расценивается учеными и клиницистами в качестве “золотого стандарта” при ведении больных с гиперпролактинемией.

About the authors

V N Prilepskaya

References

Supplementary files