Sravnitel'noe issledovanie klinicheskoy effektivnosti protokolov stimulyatsii superovulyatsii s primeneniem agonistov gonadotropin-rilizing gormona

Full Text

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (АГРГ) в сочетании с гонадотропинами начали использоваться для стимуляции суперовуляции в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с середины 80-х годов. К настоящему времени таким комбинированным схемам управляемого фолликулогенеза отдается предпочтение большинством специалистов-репродуктологов. На сегодняшний день синтезировано более 3000 аналогов ГРГ. Наиболее активными из них оказались декапептиды, у которых были заменены аминокислоты в положении 6 и 10- й молекулы естественного гормона. Их биологическая активность превышает таковую у естественного ГРГ в 50-100 раз, а продолжительность действия зависит от метода введения и используемых растворителей. Ввиду того, что все декапептиды разрушаются кишечной пептидазой, их применяют инъекционно или интраназально. После введения депо-формы аналогов ГРГ плазменный уровень ЛГ и ФСГ повышается в течение первых 2 дней, снижается до исходных значений к 3-му дню и на 8-й день достигает минимума, регистрируемого на протяжении действия депо-формы препарата. Вследствие падения уровня гонадотропинов в крови возникает блокада функции яичников с резким снижением уровня эстрадиола. В соответствии с двухфазностью действия аналогов ГРГ в программах ЭКО используют 2 принципиальные схемы: “короткую” и “длинную”. При “короткой” схеме введения аналоги ГРГ и ЧМГ назначают в ранней фолликулиновой фазе одновременно или ЧМГ вводят через 2-3 дня после первого введения аналога ГРГ, т.е. в фазу активации гипофиза. Блокада аденогипофиза возникает уже после начала стимуляции суперовуляции гонадотропинами. Считают, что данная схема более предпочтительна для пациенток с ранее установленным “бедным” ответом на стимуляцию суперовуляции, так как начало введения ЧМГ приходится на фазу активации аденогипофиза и суммирование эффекта эндогенных гонадотропинов и экзогенно вводимых ЧМГ способствует развитию большего количества фолликулов. Данная концепция, базирующаяся на предположении о полезности потенциирования эффекта гонадотропинов, по сути малоубедительна, поскольку в других исследованиях было установлено, что у больных с ограниченным фолликулярным резервом попытки усиления действия гонадотропинов за счет увеличения их назначаемой дозы и удлинения периода применения редко сопровождаются клиническим успехом. При “длинной” схеме введение аналога ГРГ начинают в ранней фолликулиновой или середине лютеиновой фазы менструального цикла, а стимуляцию ФСГ или ЧМГ начинают после достижения блокады гипофиза. В условиях “длинного” протокола целесообразно вводить депонированную форму аналога ГРГ или начинать введение его дейли-формы в лютеиновую фазу менструального цикла, поскольку в этом случае клинические эффекты подавления функции яичников выражены мягче, а фаза первоначальной гиперактивации функции гипофиза проявляется менее ярко. Последнее выражается в меньшей частоте образования фолликулярных кист яичников и в определенной мере снижает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Предполагается, что при использовании любой из перечисленных схем улучшению результатов стимуляции суперовуляции способствует предотвращение “паразитарного” выброса ЛГ в период использования экзогенных гонадотропинов, что обеспечивается предшествующей десенситизацией гипофиза аналогом ГРГ. Наиболее успешно эта задача решается при применении “длинного” протокола. Изучение эффективности различных схем стимуляции суперовуляции с использованием аналогов ГРГ указывает на определенные преимущества “длинного” протокола, что, собственно, и является причиной его более частого применения. Вопрос выбора лекарственной формы аналога ГРГ в настоящее время решается в пользу современных депонированных препаратов, что обусловливается их способностью длительно поддерживать адекватную концентрацию активного вещества в крови и тем самым позволяет отказаться от необходимости введения поддерживающих доз. Сегодня фирмы-производители предлагают разные препараты депо-агонистов ГРГ, что делает актуальным сравнительные исследования их клинической эффективности в программах ЭКО. В контексте обозначенной проблемы нами были проведены исследования, ставившие целью сравнение клинической эффективности депо-декапептила (“Ferring Pharmaceuticals”) и золадекса/гозерелина, (“Astra Zeneca”) в процедуре ЭКО, а также сопоставление результатов использования этих протоколов с контрольными данными, полученными при применении схемы стимуляции суперовуляции, не предусматривающей применение аналогов ГРГ (т.е. использующей только гонадотропины в комбинации с клостилбегитом). Для обеспечения корректности проводимых сравнений осуществляли стандартизацию протоколов стимуляции суперовуляции по следующим параметрам: в группах сравнения оба препарата депо-аналоги ГРГ использовали только в “длинном” протоколе стимуляции суперовуляции, предусматривавшем их введение на 21- й день менструального цикла; для стимуляции фолликулогенеза во всех группах использовали сопоставимые по активности и механизму действия препараты ЧМГ, а для индукции овуляции препараты ХГ. В контрольной группе гонадотропины назначались в схеме с клостилбегитом; все этапы процедуры ЭКО, связанные с гормональным и ультразвуковым мониторинговым контролем созревания фолликулов, забором и инсеминацией ооцитов, инкубацией, отбором и переносом эмбрионов выполняли идентично у всех отобранных в исследование больных. Помимо этого, для обеспечения корректности сопоставляемых результатов в каждую из обследуемых групп были включены больные, сопоставимые по возрасту и с одной и той же формой бесплодия - только трубно-перитонеальной, продолжительностью не более 5 лет. Критерии, используемые при отборе больных, а также стандартизация приемов проведения процедуры ЭКО исключали влияние на результаты лечения каких-либо других, не изучавшихся в данном исследовании факторов. Таким образом, при сопоставлении результатов ЭКО у пациенток двух групп сравнения между собой представлялась возможность объективного сравнения клинической эффективности золадекса и депо-декапептила. Сопоставление этих же данных с результатами, полученными при лечении пациенток контрольной группы, позволяло объективно сравнить клиническую эффективность протоколов стимуляции суперовуляции с использованием аналогов ГРГ и без их применения. Материал и методы В соответствии с целью и задачами работы было отобрано 109 историй болезни пациенток, проходивших в разное время терапию бесплодия с использованием ЭКО в ЦПСиР и отвечающих критериям включения в настоящее исследование, т.е. только больные в возрасте до 35 лет с трубно-перитониальным бесплодием продолжительностью менее 5 лет и без каких-либо других заболеваний, способных негативно отражаться на репродуктивной функции. Диагноз устанавливается на основании данных анамнеза, базальной температуры, ГСГ, ПКТ, гормонального и инфекционного скрининга, диагностической лапароскопии. Среди выделенных таким образом больных у 49 (45%) женщин для стимуляции суперовуляции использовали сочетание клостилбегита по 100 мг/сут со 2-го по 6-й день цикла и ЧМГ (пергонал, хумегон) по 2-4 ампулы в день со 2-3-го дня цикла. Эти пациентки составили контрольную группу. У остальных 60 больных для стимуляции суперовуляции использовали “длинный” протокол с применением депо-формы АГРГ - у 38 (34,9%) женщин золадекс (1-я группа сравнения) и у 22 (20,2%) женщин- депо-декапептил (2-я группа сравнения). Всем пациенткам групп сравнения АГРГ вводили на 21-й день предшествующего стимуляции цикла. Активирование фолликулогенеза с использованием препаратов ЧМГ начинали со 2-го дня менструального цикла. Все последующие этапы процедуры ЭКО проводили во всех трех группах стандартно в соответствии с общепринятыми методическими указаниями, используемыми в работе нашего Центра. При оценке различий между сопоставляемыми показателями использовался непараметрический критерий x2. Статистически достоверными считались отличия при p<0,05, что соответствовало величине x2 не менее 3,841 при числе степеней свободы (v) равной 1. Результаты и обсуждение Как видно из представленных в таблице данных, при применении АГРГ в сравнении с контрольной схемой стимуляции, использующей клостилбегит и ЧМГ, отмечается: удлинение продолжительности гонадотропиновой стимуляции с 8-9 до 11-13 дней и увеличение среднего количества расходуемых ампул ЧМГ в стимулируемом цикле с 14-16 до 40-50; увеличение среднего количества аспирируемых фолликулов с 7-10 до 14-17, количества получаемых зрелых ооцитов с 4-6 до 9-13, зрелых эмбрионов с 3-5 до 7-9. Следует отметить, что получение большого количества эмбрионов хорошего качества в обеих группах сравнения позволило часть из них подвергнуть криоконсервации. В стимулируемом цикле среднее количество замороженных эмбрионов при использовании золадекса составило 3,5±0,4, а депо-декапептила - 2,0±0,3. В контрольной группе этот показатель равнялся 0. возрастание частоты наступления беременности на перенос эмбрионов (ЧНБ на ПЭ) с 19,6% до 35,1% (при применении золадекса) и до 38% (при применении депо- декапептила). Несмотря на то, что % прерванных беременностей в контрольной группе был примерно в 2 раза ниже, чем в обеих группах сравнения (11,1% против 23% и 25%), частота родов на перенос эмбрионов также оказывалась более высокой при применении золадекса - 27%, и депо-декапептила - 28,6%, тогда как без их использования данный показатель составил 15,2%. Вполне очевидно, что такой результат объясняется большей частотой наступления беременности на ПЭ при использовании золадекса и депо-декапептила. Тем не менее отмечаемый факт увеличения частоты прерывания беременностей в обеих группах сравнения свидетельствует о возможном лютеолитическом действии АГРГ. В этой связи нельзя исключить необходимость более длительной и выраженной поддержки функции желтого тела в период и после ПЭ в полость матки при применении как золадекса, так и депо-декапептила. Частота развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) при применении АГРГ (28,9 и 27,3% при использовании золадекса и депо-декапептила соответственно) заметно превышала аналогичный показатель, рассчитанный в контрольной группе (16,3%). Очевидно, что этот феномен является отражением более мощной стимуляции фолликулогенеза при использовании гонадотропинов на фоне предварительной десенситизации гипофиза. Следует отметить, что различия между перечисленными параметрами, рассчитанными в контрольной и в сопоставляемых с ней группах сравнения, оказывались статистически значимыми (р<0,05). Разница значений остальных показателей, определявшихся в контрольной и опытных группах (толщина эндометрия в день введения ХГ, частота прерванных циклов стимуляции) являлась недостоверной (р>0,05). Тем не менее необходимо указать, что при применении протокола стимуляции с клостилбегитом и ЧМГ отмечали несколько большую частоту прерывания циклов стимуляции (3 из 49, что составило 6,1%), чем при использовании гонадотропинов с золадексом (1 из 38, т.е.2,6%) или депо-декапептилом (1 из 22, т.е. 4,5%). При сопоставлении между собой параметров, рассчитанных в группах сравнения, статистически значимые различия отмечались лишь в показателе среднего числа криоконсервированных эмбрионов в успешных циклах стимуляции. Его значение оказалось достоверно более высоким при использовании золадекса (3,5±0,4), чем при применении депо-декапептила (2,0±0,3). Теоретически обосновать данный факт на сегодняшний день не представляется возможным. Тем не менее если данный феномен окажется стабильным, т.е. постоянно воспроизводимым и в последующем, то это может стать одним из весомых аргументов в пользу использования золадекса в схемах стимуляции суперовуляции. Данная предпосылка объясняется тем, что при увеличении резерва криоконсервированных эмбрионов возрастает потенциал ЭКО за счет повышения вероятности достижения беременности в повторных лечебных циклах. Без учета данного фактора в остальном разность значений рассчитанных показателей в группах сравнения не находила статистического подтверждения, что позволяет сделать заключение о практически идентичной клинической эффективности однократного применения протоколов стимуляции с использованием золадекса и депо-декапептила. Заключение Проведенные сравнительные исследования подтверждают большую клиническую эффективность протоколов стимуляции суперовуляции с использованием АГРГ в сравнении с классической схемой, состоящей из комбинации ЧМГ с клостилбегитом. Преимуществом использования АГРГ является индукция созревания большего количества фолликулов и зрелых преовуляторных ооцитов. При этом особенности управления процессом фолликулогенеза, вероятно, обусловливает получение большего количества эмбрионов в успешных циклах стимуляции, представляется возможность увеличить их число, используемое для криоконсервации. Это в свою очередь обеспечивает возрастание терапевтического потенциала ЭКО за счет возможности использования замороженных эмбрионов в повторных лечебных циклах. Однако наряду с несомненными достоинствами следует отметить и недостатки использования АГРГ: увеличивается продолжительность и стоимость лечения, в большей степени проявляется необходимость длительной поддержки функции желтого тела, чаще развивается СГЯ. Сопоставление клинической эффективности однократного применения протоколов стимуляции с использованием золадекса и депо-декапептила по “длинной” схеме не выявило существенных различий между ними. Таким образом, полезность использования этих препаратов в программе ЭКО проявляется в равной степени, что позволяет рекомендовать их к широкому использованию в протоколах управляемого фолликулогенеза. Тем не менее несколько более предпочтительным представляется использование золадекса (а не депо-декапептила), что связано с большей простотой его применения, обусловленной отсутствием необходимости приготовления суспензии. Кроме того, на фоне применения золадекса удается получить несколько большее количество эмбрионов, что позволяет увеличить их число, используемое для криоконсервации. Последнее, как уже отмечалось, способствует улучшению результатов ЭКО за счет использования замороженных эмбрионов в повторных лечебных циклах.

About the authors

G M Savel'eva

K V Krasnopol'skaya

A S Kalugina

Supplementary files