Zavisimost' klinicheskoy kartiny kandidoznogo vul'vovaginita ot vidovogo sostava gribov Candida i effektivnost' flukonazola pri pervichnoy i retsidiviruyushchey kandidainfektsii

Full Text

Генитальные поражения, обусловленные дрожжеподобными грибами рода Candida, являются одной из наиболее частых причин обращения женщин к специалистам. Бессимптомное носительство Candida отмечается у 15-20% небеременных женщин репродуктивного и пременопаузального возраста, при этом дрожжеподобные грибы обнаруживаются в небольшом количестве - < 103 КОЕ/мл [1]. К настоящему времени описано более 100 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых наиболее частыми возбудителями вульвовагинального кандидоза (ВВК) у 85-90% пациенток являются C.albicans [2]. Среди других видов Candida клиническое значение имеют преимущественно C.glabrata (5- 10%), C.tropicalis (3-5%), C.parapsilosis (3-5%), C.krusei (1-3%), а также C.pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae [3]. Спектр клинических появлений ВВК обусловлен различными факторами, в том числе видовой принадлежностью дрожжеподобных грибов. Так, например, ВВК, вызванный C.glabrata, нередко сочетается с бактериальным вагинозом (БВ) и встречается у пациенток с диабетом и/или использующих различные вагинальные спринцевания [4].Степень выраженности и характер воспалительного процесса в мочеполовых органах женщин может определять наличие ассоциированных с ВВК других урогенитальных инфекций, что влияет на выбор оптимальной тактики терапии таких больных. У многих женщин регистрируются редкие кратковременные эпизоды ВВК, которые обычно легко поддаются излечению. Рецидивы ВВК (РВВК), развивающиеся примерно у 5-25% пациенток с ВВК, связаны как с особенностями макроорганизма, так и с особенностями возбудителя [5]. Среди провоцирующих факторов следует отметить антибиотикотерапию, применение оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов, неконтролируемые нарушения углеводного обмена и ряд других [6]. В литературе обсуждается вопрос о снижении чувствительности грибов Candida к противогрибковым препаратам, что может являться одной из причин рецидивов кандидаинфекции [7]. По мнению многих зарубежных и отечественных исследователей, в число препаратов первого ряда при лечении кандидаинфекции входит флуконазол, относящийся к классу триазольных соединений, механизм действия которого связан с угнетением биосинтеза стеронов мембраны грибов [8]. В отличие от других антимикотических препаратов флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин, исключает развитие побочных реакций (гинекомастия, гипокалиемия и др.). Флуконазол характеризуется высокой биодоступностью (94%), при приеме внутрь уровень его концентрации в сыворотке крови достигает 90% от такового при парентеральном введении.Максимальная концентрация флуконазола через 2 ч после перорального приема 150 мг составляет 2,44- 3,58 мг/л. Препарат выводится из организма почками, метаболиты в периферической крови не обнаруживаются, период полувыведения из плазмы составляет около 30ч, в связи с чем его можно назначать в однократной дозе, что является значительным преимуществом флуконазола. При РВВК ряд авторов рекомендует проводить недельный курс терапии флуконазолом, интраконазолом или кетоконазолом. В отличие от последних двухпрепаратов фармакокинетические свойства флуконазола позволяют назначать его 1 раз в 3 дня (всего 3 приема) в однократной пероральной дозе 150 мг [4]. Для предотвращения рецидивов РВВК некоторые исследователи предлагают использовать поддерживающую терапию с помощью местных и/или системных антимикотиков в течение длительного периода. Целью настоящего исследования явилось изучение зависимости клинической картины ВВК от видового состава грибов Candida и изучение эффективности флуконазола (форкана) при различных формах генитального кандидоза у женщин репродуктивного возраста. Материал и методы Проведено клинико-микробиологическое и инструментальное (кольпоскопия) обследование 43 пациенток в возрасте от 21 до 46 лет с ВВК, подтвержденное микроскопическим и культуральным методами. Для выявления N.gonorrhoeae и Tr.vaginalis использовали бактериоскопический и культуральный,C.trachomatis - ПЦР и культуральный методы. Качественную и количественную идентификацию генитальных микоплазм (Ur.urealyticum и M.hominis) осуществляли с помощью тест- системы ДИО (“Sanofi”, Франция). Видовую принадлежность выделенных штаммов грибов Candida определяли на основании результатов оценки морфологических типов роста и биохимической активности ассимиляции углеводов [9] с использованием тест-систем JT-327Ф (“БиоМерье”, Франция). В процессе работы проводили определение чувствительности выделенных у больных грибов Candida к флуконазолу (форкану) по методике И.Р.Дорожковой [10]. Для исследования чувствительности грибов Candida и лечения ВВК и РВВК назначали флуконазол (Форкан, производитель "Ципла Лтд."), предоставленный фирмой “Аджио- Фармацевтика”. Результаты и обсуждение Проведенные исследования позволили установить у 11 (25,6%) из 43 пациенток первичный эпизод ВВК. При анализе возможных факторов риска развития ВВК установлено следующее: 2 из 11 пациенток связывали развитие ВВК с местным использованием спермицидов с целью контрацепции; 2 - с антибиотикотерапией по поводу воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей; 2 пациентки имели незащищенный coitus с новым половым партнером после длительной паузы в сексуальной жизни; 1 пациентка перенесла острую респираторную инфекцию, после чего появились первые субъективные симптомы ВВК, сопровождаемые герпетическими высыпаниями на наружных половых органах. У 5 (45,5%) из 11 пациенток факторы, способствовавшие возникновению ВВК, достоверно выявить не удалось. У остальных 32 (74,4%) из 43 женщин установлено обострение хронического ВВК с длительностью течения от 3 до 8 лет, при этом РВВК (4 рецидива в год и более) констатирован у 13 женщин, у всех пациенток имелись воспалительные и/или функциональные заболевания половых органов: сальпингит, сальпингоофорит, дисфункция яичников, миома матки, эндометриоз, аденома, мастопатия (в различных сочетаниях). Остальные пациентки (19) отмечали периодическое обострение ВВК (1 раз в 1-2 года), которые были связаны с различными факторами (антибиотикотерапия, использование гормональных контрацептивных препаратов или местных контрацептивных средств, установка внутриматочной спирали, беременность и др.). При этом все 32 пациентки по поводу обострений ВВК применяли по назначению врача и/или самостоятельно различные системные и/или местные антимикотические препараты: чаще нистатин и леворин (внутрь и интравагинально), а также миконазол, натамицин, кетоконазол, флуконазол (дифлюкан). При определении видового состава грибов Candida установлено, что возбудителем ВВК у большинства пациенток являлись C.albicans - у 34 (79,1%) из 43. У 4 (9,3%) женщин идентифицированы C.glabrata, у 3 (6,97%) - C.parapsilosis, у 2 (4,7%) - C.tropicalis (см. рисунок). Особое внимание было уделено анализу видового состава грибов Candida у 13 пациенток с РВВК. Обнаружено, что у 10 (79,6%) из 13 выделены C.albicans, у 2 (15,4%) - C.glabrata, у 1 (7,7%) - C.parapsilosis. Анализ комплексного микробиологического обследования показал, что у 13 (30,2%) пациенток наряду с дрожжеподобными грибами обнаружены патогенные и/или условно- патогенные микроорганизмы в различных сочетаниях (C.trachomatis, M.hominis, Ur.urealyticum, G.vaginalis, Mobiluncus, E.coli, S.epidermilis). При сопоставлении клинической картины ВВК с видовым составом грибов Candida у пациенток с кандидозной инфекцией выявлены некоторые особенности субъективных и объективных проявлений заболевания, которые представлены в таблице. Данные таблицы свидетельствуют о наличии различий в характере жалоб и клинической симптоматики обследованных пациенток. Так, большинство больных с C.albicans предъявляли жалобы на зуд, с C.glabrata - на жжение, с C.parapsilosis - незначительный дискомфорт в области наружных половых органов. Интересно отметить, что обнаружение микроорганизмов, ассоциированных с БВ, было характерно для 3 из 4 пациенток с C.glabrata и лишь для 2 из 34 - сC.albicans, при этом у всех пациенток в клиническом материале влагалища выявлены лактобациллы (в титре 103 КОЕ/мл), а количество лейкоцитов составляло более 25 в поле зрения. Вагинальные выделения ни у одной пациентки не имели гомогенной консистенции, не распределялись равномерно на слизистой оболочке и не имели неприятного запаха, а рН влагалища составляла 6,1 ± 0,21. Как известно, максимальная адгезия грибов Candida с эпителием слизистой оболочки происходит при рН 6,2-7,0, минимальная - при рН менее 2,6 и более 8,0 [11]. Кроме этого, следует отметить, что у 4 из 34 пациенток с C.albicans выявлена эктопия шейки матки, при этом у 3 из 4 обнаружены C.trachomatis. Поражение кожи перианальной области и бедер наблюдали преимущественно при кандидозе, обусловленном C.albicans. Рисунок. Результаты изучения видового состава Таблица. Клиническая симптоматика ВВК в зависимости от видового состава грибов Candida Анализируемые признаки Число больных (n=43) C.albicans (n=34) C.glabrata (n=4) C.parapsilosis (n=3) C.tropicalis (n=2) Зуд 27 - - 2 Жжение 7 3 - - Дизурия 10 2 - - Выделения: - творожистые 29 - - 1 - белые сливкообразные 4 1 - 1 - скудные прозрачные в виде слизи 2 3 3 - Выраженность гиперемии и/или отечности слизистой оболочки вульвы и/или влагалища: - резкая 11 - - - - умеренная 21 - - 1 - слабая 3 3 3 1 Эктопия шейки матки 4 1 - - Цервицит 12 - - - Вульвит 5 2 - - Вагинит 16 2 3 - Вульвовагинит 13 - - 2 Уретрит 2 1 - - Поражение кожи крупных складок 9 2 - - Тактика лечения обследованных пациенток базировалась на оценке результатов клинико-микробиологического обследования, при этом определяли чувствительность выделенных культур грибов Candida к флуконазолу (форкану). В результате проведенных исследований установлено, что все штаммыC.albicans и C.parapsilosis обладали высокой чувствительностью к изучаемому препарату. В то же время 2 культуры C.tropicalis и 2 из 4 культурC.glabrata оказались нечувствительными к изучаемому препарату. Интересно, что устойчивые культуры C.glabrata выделены у 2 пациенток с РВВК, которые неоднократно получали флуконазол (дифлюкан) до настоящего обследования. Из литературы известно, что штаммы C.albicans практически никогда не обладают устойчивостью к действию азолов, у C.glabrata чаще всего устойчивость к препаратам формируется во время лечения, а C.сrusei обладает природной устойчивостью к флуконазолу [4]. При оценке чувствительности C.parapsilosis к антимикотикам B.Pavlik и соавт. у 38,3% исследованных культур установили слабую чувствительность к амфотирицину, нистатину и флуцитозину, в то же время 94,1-100% штаммов были высокочувствительными к флуконазолу и некоторым другим азоловым препаратам [12]. Лечение кандидаинфекции флуконазолом (форканом) проведено 39 пациенткам, у которых выделены грибы Candida, чувствительные к изучаемому препарату. Методика назначения форкана была различной в зависимости от формы кандидаинфекции. При первичном ВВК (11 пациенток) препарат назначали в однократной пероральной дозе 150 мг. Пациентки с рецидивирующим ВВК (28 женщин) получали 3 однократные пероральные дозы форкана по 150 мг с интервалом 72 ч. Кроме этого, 11 из 28 пациенток с рецидивами ВВК (4-6 раз в год и более) получали 100 мг форкана 1 раз в неделю в течение 3 мес. Длительность наблюдения за больными составила 6 мес. При ВВК, вызванном не чувствительными к форкану грибами Candida (4 женщины), назначали антимикотические препараты с учетом данных фунгиграммы. При обнаружении урогенитального хламидиоза назначали азитромицин (курсовая доза 3 г), бактериального вагиноза - метронидазол (курсовая доза 7 г) одновременно с лечением ВВК. Тактика лечения пациенток с генитальными микоплазмами зависит от результатов комплексной оценки анамнестических, клинических и микробиологических результатов обследования. Анализ результатов клинико-микробиологического обследования, проведенного через 7- 10 дней после завершения лечения у больных с первичным ВВК, позволил установить выраженную положительную динамику воспалительного процесса у 9 из 11, значительное улучшение - у 2 пациенток. При микробиологическом исследовании грибы Candida обнаружены в количестве 102 КОЕ/мл лишь у 1 женщины. В течение периода наблюдения рецидив заболевания зарегистрирован у 1 пациентки (C.albicans) через 6 мес после приема антибактериальных препаратов. Результаты лечения пациенток с РВВК подверглись отдельному анализу. Оказалось, что из 17 пациенток, получивших трехкратную дозу форкана, клиническое выздоровление наступило у 12 (70,6%), улучшение - у 2 (11,7%). У 3 (17,6%) пациенток спустя 1,5-3 мес после завершения лечения зарегистрирован клинико-микробиологический рецидив кандидаинфекции. Из 11 больных, получавших поддерживающую терапию, полное разрешение субъективной и объективной клинической симптоматики РВВК установлено у 6, значительное улучшение - у 2 пациенток. Остальные 3 женщины отмечали вагинальные выделения и/или легкий дискомфорт в области наружных половых органов. Рецидив РВВК зарегистрирован у 2 (18,1%) из 11 пациенток через 3 мес после завершения лечения форканом. При сопоставлении всех 5 рецидивов кандидаинфекции с видом Candida установлено, что в 4 наблюдениях выделен C.albicans, в 1 - C.glabrata. Таким образом, клинико- микробиологическая эффективность лечения ВВК при первичном ВВК составила 90,9%, при РВВК - 70,6% и 81,8% - в зависимости от схемы применения форкана. Выводы При определении видового состава дрожжеподобных грибов Candida у больных ВВК возбудителями воспалительного процесса в 79,1% наблюдений являлись C.albicans, в 9,3% - C.glabrata, в 6,97% - C.parapsilosis, в 4,7% - C.tropicalis. Выявлены клинические и микробиологические особенности течения урогенитального кандидоза у женщин репродуктивного возраста в зависимости от видового состава грибов Candida. При оценке антимикотической активности флуконазола (форкана) установлено, что чувствительными являлись все штаммы C.albicans иC.parapsilosis, 2 из 4 культур C.glabrata, нечувствительными - 2 культуры C.tropicalis. Эффективность флуконазола (форкана) при первичном эпизоде ВВК составила 90,9%, рецидивирующем течении заболевания - 70,6 и 81,8% в зависимости от методики применения препарата, что позволяет рекомендовать форкан для лечения кандидаинфекции.

About the authors

V I Kisina

Zh V Stepanova

M A Mirzabekova

V A Kurchavov

References

Supplementary files