Primenenie preparata klimen v lechenii klimaktericheskikh rasstroystv u zhenshchin s endemicheskim zobom

Abstract

Результаты научных исследований последних лет свидетельствуют о том, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является основным методом лечения климактерического синдрома Клинические проявления климактерического синдрома (КС) во многом связаны с состоянием щитовидной железы (ЩЖ). Кроме того, выбор типа гормонотерапии определяется характером функционального состояния ЩЖ на момент назначения. В связи с вышеизложенным, целью нашего исследования явилось изучение клинического эффекта препарата климен в комплексе с L-тироксином, бальнеолечением и антиоксидантами с оценкой влияния проводимой терапии на общее состояние, липидный и гормональный спектр крови женщин с КС, развившемся на фоне эндемического зоба ЭЗ с гипотиреозом. Полученные в нашем исследовании результаты позволяют рекомендовать пациенткам с климактерическими расстройствами на фоне гипотиреоза в качестве ЗГТ пероральное циклическое (двухфазное) средство климен в сочетании с тиреоидными препаратами, йодобромными ваннами и йодсодержащей минеральной водой.

Full Text

Результаты научных исследований последних лет свидетельствуют о том, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является основным методом лечения климактерического синдрома [1]. Учитывая особенности и генез патологического течения "переходного" периода, применение ЗГТ патогенетически обосновано и научно доказано [2]. Гормонозамещение применяется с целью профилактики и лечения сердечно- сосудистых заболеваний, остеопороза, коррекции психоневрологических и урогенитальных нарушений. ЗГТ не является недопустимым вмешательством в естественное течение климактерия, поскольку этот вид лечения как профилактически, так и терапевтически влияет на вегетативные и метаболические отклонения от физиологического течения "переходного" периода и приводит к значительному улучшению самочувствия женщин и повышению качества жизни. Клинические проявления климактерического синдрома (КС) во многом связаны с состоянием щитовидной железы (ЩЖ). Кроме того, выбор типа гормонотерапии определяется характером функционального состояния ЩЖ на момент назначения. Одним из основных проявлений организма на дефицит йода в окружающей среде является компенсаторная гиперплазия тиреоидной ткани, приводящая к образованию зоба. Общее число людей на нашей планете, пораженных зобом, точному учету не поддается, тем не менее, по оценкам ВОЗ, оно составляет минимум 200 млн человек [3]. Распространенность эндемического зоба (ЭЗ) в Республике Дагестан колеблется от 50 до 70% [4], что расценивается как тяжелая степень эндемии [5]. Компенсаторное, иногда даже выраженное увеличение ЩЖ не в состоянии нормализовать ее функцию, что приводит к постепенному нарастанию проявлений сначала субклинического, а затем и клинического гипотиреоза [6], который, как известно, является наиболее типичным проявлением зоба в районах выраженной эндемии [7]. Период перименопаузы, сам по себе, также характеризуется увеличением частоты патологии ЩЖ: 40% женщин имеют узловые образования ЩЖ и гипотиреоз, который, однако, никогда не принимает формы микседемы [8, 9]. Учитывая то, что некоторые виды ЗГТ (в частности, эстрогены) увеличивают общее содержание тироксина (T4) наряду с увеличением тиролиберина, ЗГТ эстрогенами и прогестагенами при гипотиреозе не противопоказана [10-12]. В связи с вышеизложенным, целью нашего исследования явилось изучение клинического эффекта препарата климен в комплексе с L-тироксином, бальнеолечением и антиоксидантами с оценкой влияния проводимой терапии на общее состояние, липидный и гормональный спектр крови женщин с КС, развившемся на фоне ЭЗ с гипотиреозом. Нами обследовано 80 женщин с КС. Основную группу составили 40 пациентов с КС и ЭЗ с гипотиреозом. Группу сравнения с ней образовали 40 женщин с КС без тиреоидной патологии. Таблица 1. Динамика индекса ММИ в зависимости от тяжести течения КС на фоне терапии Степень тяжести КС по индексу ММИ Функционально полноценная ЩЖ Эндемический зоб с гипотиреозом Фон (n = 40) 3 мес лечения (n = 40) 6 мес лечения (n = 40) Фон (n = 40) 3 мес лечения (n = 40) 4 мес лечения (n = 40) Легкая 11 (28%) 30 40 (100%) 6 (16%) 31 40 (100%) степень тяжести КС (12-34 баллов) (75,1%) (77,1%) Средняя степень тяжести КС (35-58 баллов) 22 (55%) 10 (24,9%) - 20 (49,5%) 9 (22,9%) - Тяжелая степень КС (более 58 баллов) 7 (17%) - - 14 (34,5%) - - Среднее общее значение индекса ММИ (в баллах) 40,2 20,7 6,07 56,31 28,6 9,5 Таблица 2. Показатели гормонального профиля на фоне терапии у женщин с ЭЗ с гипотиреозом и без тиреоидной патологии Показатель ЭЗ с гипотиреозом исходные (n = 40) через 6 мес (n = 37) p исходные через 6 (n = 40) мес (n = 37) p ФСГ (МЕ/л) 70,14 + 7,07 23,62 + 11,6 < 0,001 67,37 + 22,76 + 5,94 10,2 < 0,001 ЛГ (МЕ/л) 51,0 + 3,44 20,48 + 7,52 < 0,001 51,75 + 20,78 + 3,56 8,42 < 0,001 ПРЛ (мМЕ/л) 550,3 + 47,8 503,01 + 12,2 > 0,05 320,2 + 306,83 + 17,2 15,06 > 0,05 E2(нмоль/л) 82,39 + 23,64 148,30 + 20,31 < 0,05 145,21 + 261,38 + 37,1 35,02 < 0,05 Р(нмоль/л) 0,71 + 0,03 0,92 + 0,015 > 0,05 1,22 + 1,58 + 0,146 0,121 > 0,05 ТТГ (мМЕ/л) 14,52 + 0,11 4,32 + 0,12 < 0,001 4,3 + 0,13 2,6 + 0,07 < 0,05 Т3 (нмоль/л) 0,95 + 0,12 1,21 + 0,1 < 0,05 2,20 + 2,27 + 0,17 0,17 > 0,05 Т4 (нмоль/л) 55,4 + 3,7 105,7 + 1,52 < 0,05 120,0 + 132,0 + 5,2 4,8 > 0,05 а в норме Таблица 3. Динамика показателей липидного спектра крови у женщин без функциональной тиреоидной патологии и с ЭЗ с гипотиреозом на фоне терапии Показатель Щитовидная железа в норме (ммоль/л) до лечения (n = 40) 6 мес (n = 37) p до 6 мес ( лечения = 37) (n = 40) n p Холестерин 6,2 + 1,05 4,1 + 0,13 < 0,05 9,8 + 1,03 5,4 + 1,05 < 0,05 Триглицериды 2,30 + 0,78 1,91 + 0,52 > 0,05 4,8 + 0,62 2,49 + 0,53 < 0,05 ХС-ЛПВП 1,09 + 0,12 1,31 + 0,11 > 0,05 0,72 + 1,30 + 0,11 0,08 < 0,05 ХС-ЛПОНП 0,81 + 0,11 0,83 + 0,11 > 0,05 1,78 + 1,12 + 0,19 0,15 > 0,05 ХС-ЛПНП 4,82 + 1,01 2,80 + 0,13 < 0,05 7,1 + 1,05 4,6 + 0,12 < 0,05 КА 4,42 + 0,35 3,1 + 0,37 < 0,05 9,8 + 0,51 3,9 + 0,43 < 0,05 реозом Степень тяжести КС оценивалась по менопаузальному индексу Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (1982) - ММИ. Также были предусмотрены тщательные клинические и лабораторные исследования. Гормонообразовательную функцию гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно- яичниковой систем изучали путем определения тиреотропного гормона (ТТГ), три- йодтиронина (T3), тироксина (T4), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (E2), прогестерона (Р) на радиоизотопном анализаторе фирмы "Гамма-800" у 40 женщин с ЭЗ с гипотиреозом и 40 женщин без функциональной патологии ЩЖ до начала лечения и на шестом лечебном цикле клименом в дни приема комбинированного состава таблеток, содержащих эстрадиола валерат и ципротерона ацетат (14-19 таблеток), что позволило дать оценку сочетанного эстроген-прогестагенного эффекта на изучаемые параметры гормонального спектра крови. Определение показателей липидного спектра крови: холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП) - производили на анализаторе "Ультра 905" "Kone" (Финляндия) с применением специальных стандартных методик и системы электрофореза "Парагон" фирмы "Бекман" с последующей компьютерной обработкой в лаборатории функциональной диагностики. Размеры ЩЖ и ее структуру оценивали с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) на аппарате "Aloka-630" фирмы "Aloka Co., Ltd" с высокочастотным датчиком 7,5 МГц. Забор венозной крови производили на 6-7-й день менструального цикла при наличии менструации, в постменопаузе забор производили в утренние часы до приема пищи. Учитывая наличие у пациенток основной группы ЭЗ с гипотиреозом, атерогенное влияние которого общепризнанно, в качестве препарата для ЗГТ пациенткам обеих групп было выбрано пероральное циклическое (двухфазное) гормональное средство климен. Основанием для этого послужил ряд факторов. Во-первых, эстрогенным компонентом в препарате служит эстрадиола валерат, эффективность которого в плане снижения атерогенного потенциала крови признается всеми авторами, и, что особенно важно, этот эстроген не повышает триглицериды крови в отличие от конъюгированных эстрогенов. Во-вторых, пероральный путь введения эстрогенов в отличие от парентеральных форм оказывает выраженный благоприятный эффект на метаболизм липидов за счет эффекта при первичном прохождении в печени. В- третьих, циклический режим назначения в сочетании с гестагенным компонентом препарата способствует профилактике развития гиперпластических процессов в эндометррии у женщин перименопаузального возраста. В-четвертых, прогестаген в составе климена относится к классу прогестерона и в отличие от производных норстероидов оказывает синэнергичный с эстрогенами эффект на обмен липопротеинов плазмы [13]. Учитывая наличие у пациенток основной группы ЭЗ гипотиреоза, в комплекс терапии для них включали L-тироксин по 25-50 мкг, с увеличением дозы на 25 мкг каждые 4 нед (до 100-200 мкг) в течение 6 мес. В рацион питания была введена богатая йодом гидрокарбонатная натриевая лечебно-столовая минеральная вода "Сарматская", которая рекомендована для профилактики йоддефицитных состояний (по 0,5 л в день) согласно заключению ЭНЦ РАМН N0 01/11-85 от 17.07.97. Всем женщинам был рекомендован прием комплексного антиоксидантного препарата олиговит (по 1 драже 1 раз в день в течение 30 дней). Кроме того, назначали йодобромные ванны (37-38oC) продолжительностью 10-15 мин, на курс лечения 10 бальнеопроцедур. Средний возраст пациенток обследованных групп составил в основной группе 47,5 + 4,01 года, в группе сравнения 48,9 + 5,11 года. Возрастной диапазон - 40-54 года, длительность постменопаузы в обеих группах не превышала 2 лет. Характер менструаций был сохранен у 5 (13,4%) больных основной группы и у 6 (14,28%) группы сравнения. У 4 (9,75%) женщин основной группы и у 5 (11,42%) пациенток группы срравнения отмечались изменения в частоте, продолжительности и количестве теряемой крови. В обеих группах установлено более позднее, чем в других регионах страны, наступление менархе - в 14,98 + 1,02 года и в 14,66 + 1,33 года в основной и группе сравнения соответственно. Анализ генеративной функции больных показал, что почти у всех женщин в анамнезе были беременности, роды и аборты. Нарушение менструального цикла в периоде полового созревания и в репродуктивном периоде наблюдалось у 21 (51,7%) женщины основной и у 15 (36,7%) пациенток группы сравнения. Изучение особенностей течения беременностей и родов выявило наличие их осложнений у 13 (31,69%) женщин основной и у 7 (17,22%) пациенток группы сравнения. У 14 (34,93%) больных основной группы и 14 (35%) женщин группы сравнения имелись указания на перенесенные воспалительные заболевания гениталий. Среднее значение менопаузального индекса составило в основной группе 56,31 балла, в группе сравнения 40,2 балла. Результаты лечебного эффекта комплексной терапии оценивали как отдельно по каждому из симптомов, так и по совокупности жалоб, выраженных в баллах. В процессе лечения отмечали улучшение самочувствия в обеих группах наблюдения. Уменьшились частота "приливов жара" к лицу, степень отечности, потливость в 68% случаев у женщин с ЭЗ с гипотиреозом и в 60% случаев у женщин без функциональной патологии ЩЖ. У 62% женщин обеих групп наблюдения нормализовался сон, уменьшилась раздражительность. Около 60,2% женщин основной группы и 31,7% женщин группы сравнения жаловались на депрессию. Положительный антидепрессивный эффект составил 88 и 79% соответственно (p < 0,05). Примерно в одинаковом проценте случаев (от 80 до 90%) на фоне терапии клименом уменьшилась частота головных болей, головокружений, нормализовалась концентрация внимания, исчезли симптомы сердцебиения в обеих группах. Таким образом, на фоне комплексной терапии в 87% случаев купировались краткосрочные симптомы, особенно вегетативные и их психоэмоциональные проявления, что подтверждает положительный синергичный эффект использованного нами метода, в том числе составных компонентов препарата климен - эстрадиола валерата и ципротерона ацетата на центральные механизмы регуляции в гипоталамусе. Урогенитальные расстройства в виде зуда вульвы, цисталгий отмечались у 17,73% женщин с ЭЗ гипотиреозом и у 14,14% [14] - без тиреоидной патологии. Более чем у половины из их числа отмечена положительная динамика в первые 6 мес. Отмечено достоверное (p < 0,01) на фоне гормонотерапии снижение цифр систолического давления у пациенток с повышенным артериальным давлением (АД), как у женщин с ЭЗ гипотиреозом, так и без него, тогда как диастолическое АД существенных изменений не претерпело. Как свидетельствуют изложенные данные, эффективность климена в отношении каждого из симптомов КС как у женщин с эндемическим зобом и гипотиреозом, так и у пациенток без него идентично положительная. Динамика изменений индекса ММИ в зависимости от тяжести течения синдрома на фоне комплексной терапии представлена в табл. 1. Если до многокомпонентной терапии легкой степенью тяжести КС страдали 11 (28%) женщин без ЭЗ с гипотиреозом, средней - 22 (55%), а тяжелой - 7 (17%) пациенток группы сравнения, то после терапии с использованием климена + L-тироксина в течение 3 мес легкая степень КС выявлена у 75,1% женщин, средняя степень тяжести у 24,9%. Через 6 мес терапии у всех женщин индекс ММИ был ниже 15 баллов. В основной группе установлено следующее соотношение степеней тяжести КС до комплексной терапии клименом и L-тироксином - 6 (16%): 20 (49,5%): 14 (34,5%) соответственно; после 3 мес терапии - легкой степенью тяжести КС страдали 77,1% женщин с ЭЗ с гипотиреозом и средней степенью тяжести - 22,9%. После 6 мес ЗГТ индекс Куппермана у всех женщин (100%) с ЭЗ с гипотиреозом был ниже 15 баллов. В группе женщин без патологии тиреоидной системы индекс ММИ за 3 мес ЗГТ снизился с 40,2 до 20,7 баллов, а после 6 мес терапии - до 6,07. Таким образом, достигнутые результаты лечебного эффекта предложенной нами терапии, в том числе климена, убедительно доказали ее высокую эффективность в нормализации общего состояния больных, повышении качества жизни как у пациенток без функциональной патологии тиреоидной системы, так и у женщин, страдающих ЭЗ гипотиреозом. Важным критерием эффективности и приемлемости ЗГТ является оценка характера менструальноподобной реакции, возникающей в дни 7-дневного перерыва при циклической схеме использования препарата. Несмотря на некоторые сомнения, появившиеся в последние годы, регулярность циклических кровотечений при двухфазном режиме гормонотерапии свидетельствует об отсутствии патологических изменений в эндометрии [1, 15]. Циклическое менструальноподобное кровотечение на отмену препарата климен отмечено у большинства женщин обеих групп (87,2%), которое наступало в среднем через 1-2 дня после приема последней таблетки, продолжалось 3-6 дней; интенсивность кровотечения была умеренной. Таким образом, по нашим данным, которые согласуются с результатами исследований Я. З. Зайдиевой [13, 14], при использовании в качестве ЗГТ больным перименопаузального возраста как при ЭЗ с гипотиреозом, так и без него двухфазного гормонального средства климен в циклическом 21-дневном режиме у 87,2% женщин наблюдается закономерное менструальноподобное кровотечение в дни, свободные от приема таблеток. Полученные результаты дают основание утверждать, что дозовый режим составляющих компонентов препарата достаточно четко контролирует регулярность циклов в обеих группах обследуемых женщин, причем как у пациенток с эпизодическими самостоятельными менструациями, так и при их отсутствии, что может служить своего рода гарантией отсутствия пролиферативных изменений в эндометрии, в то время как неконтролируемые кровянистые выделения являются важным симптомом патологии эндометрия [1, 2]. При анализе влияния терапии, в том числе клименом + L-тироксин, на гормональный и липидный спектр крови женщин обследуемых групп удалось выявить следующее. Отмечалось достоверное снижение гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ) до цифр, характерных для периода пременопаузы (табл. 2). У пациенток с ЭЗ гипотиреозом установлено достоверное снижение ТТГ до верхней границы возрастной нормы. Уровни T3 и T4 возросли как у женщин основной, так и у пациенток группы сравнения (в пределах возрастной нормы), причем у женщин с ЭЗ гипотиреозом показатели T3 и Т4 достигли нормы (p < 0,05). В достоверном снижении ТТГ и повышении уровней гормонов T3 и T4 у пациенток основной группы мы предполагаем положительное воздействие L-тироксина, который они получали. Выявлены достоверное повышение эстрадиола и тенденция к повышению прогестерона у женщин обеих групп. Таким образом, мы установили выраженный положительный эффект комплексной терапии на уровень гипофизарных, яичниковых и тиреоидных гормонов женщин в перименопаузе как при тиреоидной дисфункции, так и без нее. Благоприятное влияние климена отмечено и на липидный профиль крови у пациенток группы сравнения, а в сочетании с L-тироксином и на нарушенный липидный обмен женщин с гипотиреозом (табл. 3). Положительный эффект выражался в снижении уровней ХС, ТГ и КА за счет уменьшения концентрации ХС-ЛПНП и тенденции к повышению ХС-ЛПВП. Таким образом, полученные в нашем исследовании результаты позволяют рекомендовать пациенткам с климактерическими расстройствами на фоне гипотиреоза в качестве ЗГТ пероральное циклическое (двухфазное) средство климен в сочетании с тиреоидными препаратами, йодобромными ваннами и йодсодержащей минеральной водой.