Progestageny v kontratseptsii

Abstract

Было показано, что наступление беременности можно предотвратить ежедневным введением здоровым женщинам прогестерона в дозе 300 мг. Однако этот вид контрацепции в то время не получил распространения в связи с необходимостью назначения больших доз прогестерона из-за высокой скорости метаболизма и клиренса препарата. В последующем усилия ученых были направлены на синтез гестагенов, которые бы обладали способностью более медленно, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходить последние по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально, в небольших дозах и с хорошим эффектом. Синтетические гестагены, обладающие действием, сходным с прогестероном, были названы прогестагенами или прогестинами. Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения пары к их назначению.

Full Text

Прогестагены подразделяются на 2 типа - синтетические и натуральные. К натуральным прогестагенам относится прогестерон. Способность прогестерона в больших дозах блокировать овуляцию и предотвращать беременность известна уже давно. Достаточно сказать, что термин "гормональная стерилизация", предложенный Людвигом Хабербладтом в 1921 г., подразумевал то, что экстракт желтого тела полностью блокирует овуляцию. Это позволило исследователю выдвинуть положение о том, что экстракт из яичников может быть использован в качестве гормональной контрацепции. В 1944 г. Бикенбах и Павлович индуцировали в эксперименте ановуляторные циклы у людей парентеральным введением прогестерона. Результаты этих экспериментальных исследований были использованы в клинической практике после того, как в 1955 г. Пинкусом было показано, что наступление беременности можно предотвратить ежедневным введением здоровым женщинам прогестерона в дозе 300 мг. Однако этот вид контрацепции в то время не получил распространения в связи с необходимостью назначения больших доз прогестерона из-за высокой скорости метаболизма и клиренса препарата. В последующем усилия ученых были направлены на синтез гестагенов, которые бы обладали способностью более медленно, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходить последние по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально, в небольших дозах и с хорошим эффектом. В 1956 г. Ро, Пинкус, Гарсия изобрели синтетический геста-ген норэтинодрел и доказали, что он подавляет овуляцию. Синтез таких веществ позволил внедрить в клиническую практику гормональные препараты, содержащие только гес-таген. Синтетические гестагены, обладающие действием, сходным с прогестероном, были названы прогестагенами или прогестинами. Они подразделяются на производные прогестерона и производные тестостерона. Их химическая структура близка к натуральному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным действием. К ним относятся: дегидрогестерон, хлормадинон ацетат, мегестрол ацетат, медроксипрогестерон ацетат, ци-протерон ацетат и др. Прогестерон нейтрализуется в желудке, поэтому для его применения в качестве контрацептива используются другие методы введения. Прогестерон связывается в крови с белками и быстро выводится. 20/6 связывается с кортикоидсвязы-вающим глобулином, остальная часть - с альбумином. Производные тестостерона используются наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтисте-рона и производные левоноргестрела. Норэтинодрон (норэ-тистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Это включает редукцию (распад на метаболиты), гидрооксилирование, конъюгирование с сульфатами и глюкоронидами, которые экскретируются с мочой и калом. К норэтистероновой группе относятся норэтистерон (но-рэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестре-нол. Все они в организме метаболизируются до норэтистеро-на и только тогда становятся биологически активными, так как только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы более высокие дозы. Левоноргестрел - это синтетическое соединение. Он структурно родственен норэтистерону, однако прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее сильнодействующее вещество из всех 19-норстероидов. У него более длительный период полураспада, так как на него не влияет обмен веществ в печени, что делает его 100% биологически активным (биодоступность - это часть принятой внутрь дозы, которая достигла системного кровотока). К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден, диеногест. На активность прогестагенов также оказывает влияние их связывание с альбуминами и глобулинами. Связываясь с глобулинами, стероиды становятся неактивными. Конъюгиро- ванные гестагены также активны, однако конъюгированный с сульфатом стероид может активизироваться посредством расщепления его сульфатазой, находящейся во многих тканях организма. Кроме того, конъюгированные сульфаты прогестагенов имеют большее сродство к альбумину. Связывание с альбуминами не является специфичным. Только свободный прогестаген может связаться с рецептором и оказать то или иное действие. Так, 50% левоноргестрела и 61% норэтинодрона связываются в крови с альбумином, 47% левоноргестрела и 35% норэтинодрона - с глобулином, связывающим половые стероиды. Это объясняет большую активность левоноргестрела по сравнению с норэтинодроном. Все прогестагены, поступая в кровь, связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д. и тем самым оказывают свое биологическое действие. Все они в основном обладают гестагенным действием разной выраженности, могут оказывать некоторый эстроген-ный, анаболический, андрогенный и антиандрогенный эффекты. Чем больше доза, тем более выражено действие. Производные прогестерона обладают гестагенным действием и не оказывают ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта. Левоноргестрел совсем не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено. Левоноргестрел обладает слабым анаболическим действием, может способствовать появлению акне. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины. Механизм действия прогестагенов: Повышают вязкость цервикальной слизи. Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикальный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза. Снижают сократительную активность маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной клетки. Оказывают специфическое действие на эндометрий (гестагены вызывают подавление митотической активности эндометрия, вызывают раннюю секреторную его трансформацию, а при длительном использовании в условиях ановуляции - гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки). Механизм действия на эндометрий обусловливает как контрацептивную эффективность, так и лечебную и зависит от дозы прогеста-гена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона. Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел. Это и объясняет его наиболее выраженный гестагенный эффект, в частности на эндометрий. Оказывают ингибирующее влияние на секрецию гонадо-тропных гормонов (особенно лютеинизирующего) гипофиза и, как следствие, предотвращают овуляцию. Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в высоких дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения со стороны эндометрия, цервикальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия. Аноовуляция встречается только у 25-40% женщин (по данным разных авторов). Этим объясняется и невысокий эффект мини-доз прогес-тагенов. Контрацептивная эффективность мини-пилей составляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщин- лет, инъекционной контрацепции - 0,1-0,3, имплантационной - 0,4. Помимо этого, прогестагены обладают способностью влиять на нейрогормоны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связывания с рецепторами прогестерона в ЦНС. Нормальное функционирование гипоталамической области и других отделов головного мозга характеризуется определенным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхоли- на. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи. Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и гипоталамо- гипофизарно-яичниковая (ГГЯ) система регулируются (3-эн-дорфинами, вырабатываемыми гипоталамусом. Применение прогестерона, ципротерона ацетата, норэтистерона и норгес-тимата увеличивает уровень (3-эндорфинов. Медроксипрогестерон и дезогестрел этой способностью не обладают. Андрогены снижают уровень р-эндорфинов (A.Genazzani и соавт., 1992). Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную роль в активности дофаминэргических систем. В гипоталамической области, в частности, в аденогипофизе, изменение концентрации одного медиатора влечет за собой сдвиги в концентрации других медиаторов (Я.НАжипа, 1981; В.В.Корхов, 1997). ГАМК - естественный медиатор мозговой ткани. Наибольшее количество ее отмечается в сером веществе мозга, гипоталамической области, наименьшее - в спинном мозге, в других органах и тканях - только следы. Снижение уровня ГАМК в мозговой ткани у животных ведет к появлению феномена манежного бега и судорог. Повышение уровня ГАМК сопровождается атаксией, понижением двигательной активности, повышением судорожного порога. Однако причинная связь между понижением содержания ГАМК в мозговой ткани и возбуждением, так же как и между повышением ее содержания и появлением признаков угнетения ЦНС, требует более строгих доказательств. Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм женщины, что нашло свое место в лечении некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени, волнении (J.Huber, 1998). Прогестерон может оказывать гипнотический эффект, который используется для лечения предменструального синдрома и психологического стресса (N.MacLusky и соавт., 1980). При значительном увеличении концентрации прогестерона может наблюдаться сонливость (LDennersein и соавт., 1985). В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы. Мамарный цикл существенно отличается от эндометри-ального цикла. Хотя изменения в молочных железах имеются в течение цикла, однако пролиферативная и секреторная фазы не соответствуют эстрогенной и гестагенной активности, как в эндометрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной железы наблюдается тогда, когда пролиферативный эффект в эндометрии минимален и имеется максимальная концентрация эндогенного прогестерона (J.Pinotti MD и соавт. Steroids and breast cancer, 1996). Эффект прогестагенов в отношении возможности развития рака молочных желез до сих пор не ясен; in vivo прогестагены в физиологических концентрациях одновременно оказывают как ингибирующий, так и активизирующий эффекты на пролиферацию клеток молочной железы. Прогестагены снижают концентрацию рецепторов к эстрогенам в тканях молочной железы, активность 17|3-оксисте-роиддегидрогеназы, которая способствует превращению неактивного эстрогена в активный, концентрацию эстрадиола в тканях молочной железы, вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и стимулируют как апоптоз, так и митоз. АСР Nazario (1992) продемонстрировал морфологически и морфометрически, что во 2-й фазе цикла объем ядер эпителиальных клеток больше, чем в пролиферативной фазе, а усиление митотической активности наблюдается только в секреторной фазе. Индекс апоптоза увеличивается во 2-ю фазу цикла и компенсируется увеличением индекса митоза в эту же фазу. В случае отсутствия этого балансирующего механизма молочная железа была бы увеличена в объеме вплоть до менопаузы. Прогестагены оказывают наиболее выраженное действие (пролиферативное) на молочные железы нерожавших женщин (J.Schenker MD и соавт., 1996). Весьма важным является влияние прогестагенов на костную систему женщины: стимулируют специфические рецепторы остеобластов; блокируют рецепторы к глюкокортикоидам; - снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остеосинтез; оказывают антирезорбтивное действие. Как и все стероиды, прогестагены влияют на метаболические процессы, однако это влияние минимально. В частности, прогестагены в больших дозах могут оказывать влияние на углеводный обмен, повышая резистентность тканей к инсулину и увеличивая уровень глюкозы в крови. Имеется зависимость между химической структурой про-гестагена и влиянием на обмен глюкозы и инсулина. Следует отметить, что влияние прогестагенов на углеводный обмен зависит не только от их химической структуры, но и от вида животных, на которых проводится исследование. В опытах на обезьянах показано, что применение прогестерона и некоторых синтетических прогестинов приводит к повышению уровня инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы, причем толерантность к глюкозе не нарушается. По мнению исследователей, прогестерон вызывает образование метаболически неактивных форм инсулина. Интересно, что при введении экзогенного инсулина снижение содержания глюкозы в крови происходит медленнее на фоне приема прогестерона. Это свидетельствует, по-видимому, об уменьшении скорости утилизации глюкозы на периферии (Rozenbaum, 1996). Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на метаболизм углеводов у здоровых женщин. Как и любые активные соединения, прогестагены могут оказывать влияние на липидный спектр крови. Основные липиды крови - холестерин, триглицериды и фосфолипиды - не растворимы в воде и циркулируют в крови в виде комплексов с белками, образуя липопротеиды. Ответственным органом за метаболизм и экскрецию липо-протеидов является печень. В результате комплексирования с белками апопротеинами в печени происходит образование липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), являющихся главной транспортной формой эндогенных триглицеридов. При распаде ЛПОНП в плазме крови образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), содержащие в основном холестерин (50%) и фосфолипиды (20%). Это самый богатый свободным холестерином класс липопротеидов, являющийся его транспортной формой. В результате эстерификации и обогащения фосфолипида-ми свободного холестерина с участием фермента липопро-теидлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит образование липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Если транспорт холестерина в клетку, по современным представлениям, осуществляют ЛПНП и ЛПОНП, то лишь один класс - ЛПВП - способен акцептировать холестерин с клеточных мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП могут в известной степени регулировать поступление холестерина в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со специфическими рецепторами плазматических мембран, т.е. ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим количество внутриклеточного холестерина. В условиях дислипопротеидемии первичный субстрат, богатый холестерином, проникнув в артериальную стенку, приводит к развитию атеросклеротических поражений вследствие изменения структуры мембраны гладкомышеч-ных клеток, которые в первую очередь вовлекаются в процессы отложения липидов, пролиферации и некроза. Прогеста-гены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Гестагены, повышая активность ли-попротеидлипазы, ускоряют расщепление ЛПВП, тем самым снижая их содержание в плазме крови, и способствуют повышению ЛПНП. В больших дозах они могут привести к повышению атерогенного индекса. Отношение ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП получило название индекса атерогенности. Повышение коэффициента атерогенности во время использования гормональной контрацепции является прогностически неблагоприятным, так как предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния гестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов. Прогестагены, производные прогестерона, не оказывают такого эффекта. Прогестагены не вызывают существенных изменений в свертывающей системе крови и не ведут к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у здоровых женщин. Если параметры гемостаза уже нарушены до начала приема гормональной контрацепции и имеются другие факторы риска, то риск возникновения тромбоэмболических заболеваний повышается. Присутствие рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотели-альной и гладкомышечной стенке свидетельствует о вовлечении половых гормонов в контроль за метаболизмом и вазо-активной функцией сосудистой стенки вен и артерий. Показано, что половые гормоны влияют на активность нейрот-рансмиттеров и вазоактивных пептидов в сосудистой стенке, способствуя синтезу и высвобождению факторов вазодила-тации и вазоконстрикции из эндотелия, и оказывают прямое влияние на расслабление гладкомышечной клетки [Herbert Kuhl, Drugs of today, 1996; 32 (Suppl.H): 25-31]. В больших дозах прогестагены могут оказывать сосудосуживающее действие на артерии. Сосудосуживающий эффект прогестагенов проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эпителия, что и может привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию артериального тромбоза. Поэтому женщины, имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз, должны наблюдаться более тщательно. Влияния прогестагенов на вены не отмечено. Поэтому варикозное расширение вен не является противопоказанием для использования прогестагенов. Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияние на сосудистую стенку. Гестагенный метод контрацепции, как и любой другой, имеет свои преимущества и недостатки. Преимущества: Отсутствие эстрогензависимых побочных реакций. •Лучшая переносимость. •Возможность применения во время лактации. Они могут быть использованы в период грудного вскармливания, так как не влияют на количество и качество материнского молока и продолжительность лактации. Имеются данные, что препараты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 нед после родов. •Меньшее, чему комбинированныхэстроген-гестагенных контрацептивов, системное влияние на организм. Прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмен, не влияют на артериальное давление. •Прогестагены могут применяться у женщин сэкстраге-ниталъной патологией: пороки сердца, сахарный диабет без сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, ги-пертензия, мигрень и т.д. Недостатки: •Высокая частота нарушений менструального цикла. Наиболее частым побочным действием гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений, укорочения менструального цикла, олигоменореи или менометрорра-гии. Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно. По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов, частота межменструальных кровянистых выделений уменьшается и через 3-6 мес они обычно прекращаются. Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих терапевтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов также может развиваться аменорея. Женщины, использующие гес- тагенные методы контрацепции, должны быть готовы к тому, что в первые 6 мес применения препарата у них могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 мес и далее - редкие кровотечения или аменорея. Причем нарушения менструального цикла в виде мажущих межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15-20% случаев, использующих норплант - в 50% случаев, использующих инъекционные контрацептивы - в 90% случаев. Аменорея крайне редко наблюдается при контрацепции чисто прогестиновы-ми таблетками, при использовании норпланта она встречается в 7% случаев, а при использовании инъекционных контрацептивов, содержащих только гестаген, - в 50-70% случаев. Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, содержащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании. В связи с чем медицинские работники используют различные способы с целью уменьшения кровотечений. В случае отсутствия противопоказаний к эстрогенам назначают комбинированные пероральные контрацептивы или эстроген в течение 1-3 нед, что в большинстве случаев временно уменьшает или вообще прекращает кровотечение. Однако это оказывается с течением времени не намного эффективнее, чем просто консультирование. Не рекомендуется назначать комбинированные эстро-ген-гестагенные контрацептивы для того, чтобы вызвать кровотечение в случае аменореи, возникшей в результате использования чисто прогестиновых контрацептивов. Использование комбинированных оральных контрацептивов с целью регуляции менструального цикла приносит успех при проведении 2-3 курсов. Часто гораздо эффективнее бывает грамотное консультирование. Редко могут отмечаться такие побочные явления, как: повышение аппетита; изменение массы тела; снижение либидо; депрессия; прогестаген-зависимые -эндорфины и ГАМК могут оказывать влияние на пищевой и сексуальный центры; тошнота; рвота; головные боли; нагрубание молочных желез; акне. Большинство побочных реакций, включая и появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять беспокойство пациентке. Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются перечисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагена, тем меньше эффективность данного метода контрацепции. Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбинированные эстроген- гестагенные контрацептивы, имеют свои противопоказания для использования. Существует мнение, что абсолютные противопоказания для использования чисто прогестиновых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Однако гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови и, следовательно, не вызывают риска развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и работу печени. Поэтому медицинские противопоказания к применению только геста-генсодержащих контрацептивов следует рассматривать отдельно от противопоказаний к применению комбинированных оральных контрацептивов. Противопоказания к использованию гестагенсодер-жащих контрацептивов: Подтвержденная и предполагаемая беременность. Беременность. Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует увеличению риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Хотя доза прогестина и мала, здравый смысл подсказывает, что на ранних сроках беременности женщина не должна принимать никаких лекарств без крайней необходимости. Заболевания печени с нарушением ее функции. Не существует доказательств, что гестагенные контрацептивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих путей. Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм оральных контрацептивов, содержащих только гестаген, хотя вряд ли клинически ухудшит течение заболевания и менее опасно, чем беременность. Поражения мозговых и коронарных артерий. Это связано с тем, что теоретически препараты, содержащие только гестаген, могут оказывать влияние на липидный спектр крови и способствовать возникновению и прогресси-рованию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов и инсультов. Злокачественные опухоли репродуктивной системы (половых органов, молочной железы и т.д.). Не существует доказательств того, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее рак молочной железы является гормонально- чувствительной опухолью. Пациенткам с плотными, не меняющимися на протяжении менструального цикла уплотнениями в молочной железе необходимо предварительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин с раком молочной железы в настоящем или прошлом чисто прогестиновые контрацептивы применять не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез или семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано. Кровотечения из половых органов неясной этиологии. Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшение заболеваний, симптомом которых являются кровянистые выделения из половых путей (угроза преждевременного прерывания маточной беременности, эктопическая беременность, цервицит, онкологические заболевания половых органов и др.), но может предотвратить их развитие. Однако чисто прогестиновые контрацептивы могут вызывать нарушения менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с этим данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекомендуется. Достаточно высокая частота функциональных кист яичника, обнаруженная при применении гестагенных контрацептивов, определяет их использование как относительное противопоказание в данной ситуации. Это же относится и к внематочной беременности, так как гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам и возникновение внематочной беременности возможно (в основном это относится к мини-пилям). Инъекционные препараты и импланты содержат высокую дозу гормона и подавляют овуляцию, исключая возможность беременности. Таким образом, прогестагены, соединяясь со стероидными рецепторами в различных органах и тканях, оказывают как положительное, так иногда и отрицательное влияние на организм женщины. Прогестагены имеют свои преимущества и недостатки. Они оказывают меньшее системное влияние на организм, не обладают эстрогенными побочными реакциями, могут использоваться во время лактации и у женщин, которые имеют различную экстрагенитальную патологию или не переносят эстрогенсодержащие препараты, обладают выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогензависимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, обычно не приводят к серьезным последствиям и не требуют лечения. Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения пары к их назначению.