Primenenie kon\"yugirovannykh estrogenov dlya lecheniya klimaktericheskikh rasstroystv posle gisterektomii u patsientok v perimenopauze

Full Text

Гистерэктомия в большинстве стран мира является самой распространенной гинекологической операцией. Наиболее часто эта операция выполняется в возрасте старше 45 лет, т.е. в перименопаузальном периоде. Перименопауза характеризуется постепенным возрастным снижением и угасанием функции репродуктивной системы на фоне общей возрастной инволюции организма; в ранней постменопаузе при потере циклической функции сохраняется минимальная овариальная гормонопродукция [1-4]. Гистерэктомия в этом периоде жизни женщины, при доброкачественных заболеваниях матки и придатков матки, неизбежно приводит к нарушению гомеостаза, срыву процессов адаптации на всех уровнях (от биологического до психологического), усугублению климактерических расстройств [4, 5-7]. Таблица 1. Сопутствующая патология у пациенток периода перименопаузы после гистерэктомии с придатками Характер сопутствующей экстрагенитальной патологии Основная группа (n=32) Контрольная группа (n=28) Артериальная гипертензия 11 9 Варикозное расширение вен нижних конечностей 8 12 Дискинезия желчевыводящих путей 6 3 Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии, колит 3 1 Заболевание щитовидной железы (узловой зоб, гипотиреоз) 7 5 Мочекаменная болезнь 3 3 Фиброзно-кистозная болезнь 17 21 Ожирение I-II степени 13 10 В последние 10 лет как в нашей стране, так и за рубежом стали применяться различные методы лечения нарушений, связанных с гистерэктомией. Большое количество работ посвящено использованию с этой целью препаратов заместительной гормональной терапии (ЗГТ), как комбинированной, так и монотерапии. В многочисленных работах зарубежных авторов [8, 9] отмечены положительные моменты в использовании конъюгированных эстрогенов с целью ЗГТ, однако в отечественной литературе мы не встретили работ по использованию указанных препаратов у пациенток в периоде перименопаузы после гистерэктомии. Целью нашего исследования явилось изучение клинического эффекта препарата "Премарин" при коррекции климактерических расстройств у пациенток, перенесших гистерэктомию в перименопаузе, определение сроков начала ЗГТ после операции с точки зрения оптимального лечения климактерического синдрома (КС) и минимизации риска осложнений. Рис. 1. Динамика ММИ у пациенток пременопаузального периода после гистерэктомии. Рис. 2. Динамика ММИ у пациенток постменопаузального периода после гистерэктомии. Таблица 2. Показатели липидного спектра крови у пациенток пременопаузального периода после гистерэктомии на фоне приема конъюгированных эстрогенов в сравнении с данными контрольной группы Показат ели (ммоль/ л) Пременопауза основная группа контрольная группа исход но 3 мес 6 мес 12 мес 18 мес исход но 3 мес 6 мес 12 мес 18 мес ХС 4,89±0 4,71±0 4,48±0, 4,49±0,3 4,43±0,3 4,90±0 5,04±0 5,15±0 5,21±0 5,25±0 ,33 ,34 32* * 4* ,32 ,39 ,33 ,35 ,34 ТГ 1,40±0 1,42±0 1,42±0, 1,46±0,1 1,51±0,1 1,46±0 1,49±0 1,50±0 1,54±0 1,59±0 ,13 ,10 11 6 4 ,11 ,12 ,15 ,13 ,12 ХС- 0,86±0 0,94±0 1,01±0, 1,59±0,1 1,64±0,1 0,90±0 0,87±0 0,84±0 0,75±0 0,76±0 ЛПВП ,18 ,15 17 8** 6** ,14 ,16 ,14 ,15 ,16 ХС- 3,45±0 3,13±0 3,10±0, 3,09±0,3 2,89±0,3 3,32±0 3,39±0 3,52±0 3,58±0 3,60±0 ЛПНП ,36 ,38 35* 6* 4* ,35 ,37 ,33 ,36 ,35 Примечание. *р<0,05, **р<0,001 по сравнению с исходными данными. Таблица 3. Показатели липидного спектра крови у пациенток постменопаузального периода после гистэрэктомии на фоне приема конъюгированных эстрогенов в сравнении с данными контрольной группы Показат ели (ммоль/ л) Постменопауза основная группа контрольная группа исход но 3 мес 6 мес 12 мес 18 мес исход но 3 мес 6 мес 12 мес 18 мес ХС 5,42±0 5,40±0 5,36±0, 4,89±0,4 4,87±0, 5,69±0 5,78±0 5,85±0 5,89±0 5,91±0 ,38 ,39 40 1* 37* ,31 ,33 ,32 ,34 ,32 ТГ 1,68±0 1,б9±0 1,72±0, 1,74±0,1 1,79±0, 1,72±0 1,79±0 1,80±0 1,84±0 1,90±0 ,19 ,17 21 8 17 ,16 ,14 ,16 ,18 ,17 ХС- 0,83±0 0,89±0 1,41±0, 1,54±0,2 1,61±0, 0,78±0 0,76±0 0,69±0 0,67±0 0,65±0 ЛПВП ,26 ,23 24 6** 24* ,25 ,21 ,24 ,25 ,26 ХС- 2,87±0 2,64±0 2,41±0, 2,40±0,4 2,36±0, 2,69±0 2,75±0 2,89±0 3,10±0 3,14±0 ЛПНП ,40 ,41 38* 2* 41* ,42 ,44 ,41 ,41 ,44 Примечание. *р<0,05, **р<0,001 по сравнению с исходными данными. Материалы и методы исследования Под наблюдением находилось 60 пациенток в возрасте от 47 до 57 лет, перенесших гистерэктомию. К моменту операции в пременопаузе было 35 пациенток в возрасте от 47 до 54 лет, в периоде постменопаузы - 25 в возрасте от 51 до 57 лет. Длительность постменопаузального периода составила от 1,5 до 3 лет. Показанием к удалению матки и придатков матки в пременопаузе послужили сочетание миомы матки и аденомиоза с эндометриоидными кистами, простыми серозными цистаденомами, перитонита с тубовариальными гнойными образованиями. В постменопаузе - наличие серозных и муцинозных цистаденом в сочетании с миомой матки, гиперпластические процессы эндометрия. Основную группу составили 32 пациентки, согласившиеся получать ЗГТ после операции, из них в пременопаузе было 18 (56,2%), в постменопаузе - 14 (43,8%). В контрольную группу вошли больные с наличием противопоказаний к ЗГТ или отказавшиеся от нее. Из 28 пациенток контрольной группы в пременопаузе было 17 (60,7%), в постменопаузе - 11 (39,3%). Пациентки основной и контрольной групп не отличались по объему и доступу выполненной операции. Тотальная гистерэктомия с придатками произведена 20 (33,3%) больным, субтотальная гистерэктомия с придатками - 40 (66,7%). Из них лапароскопический доступ использован у 37 (61,7%), абдоминальный - 23 (38,3%) пациенток. Группы были сопоставимы по основным характеристикам (возраст, длительность пре- и постменопаузы), соматической отягощенности, частоте и тяжести КС. Данные о характере экстрагенитальной патологии представлены в табл. 1. В предоперационном периоде и перед назначением ЗГТ все женщины подвергались детальному обследованию: личный и семейный анамнез, гинекологическое исследование, осмотр маммолога, маммография, УЗИ щитовидной железы. Контрольные визиты осуществлялись через 3, 6, 12, 18 мес от первичного обследования и начала лечения. Во время этих визитов определяли биохимические показатели крови (ЛПВП, ЛПНП, холестерин, триглицериды), показатели гемостаза (уровень фибриногена, частичное активированное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс), массо-ростовой коэффициент (МРК), производили пальпацию молочных желез, УЗИ молочных желез (по показаниям). Посредством непрямого опроса уточняли переносимость препарата. Тяжесть КС, наряду с общепризнанными методами обследования, оценивали в баллах с помощью модифицированного менопаузального индекса (Е.В.Уварова). В раннем послеоперационном периоде обязательным явилось назначение дезагрегантной терапии (препаратами гепарина по схеме с переходом на дезагреганты пролонгированного действия или только фраксипарин), при необходимости пациентки получали комплексную антибактериальную, противовоспалительную, десенсибилизирующую терапию. Не являлось исключением назначение ЗГТ пациенткам с флебэктомией в анамнезе. Им производили дополнительное обследование у ангиохирурга и допплерографическое ангиосканирование перед операцией. По показаниям назначали венопротекторы (венорутон, детралекс по схеме). На протяжении всего курса приема препарата пациентки получали дезагрегантную терапию (аспирин 0,125 мг ежедневно) в сочетании с гепатопротекторами (эссенциале, аллахол). Конъюгированные эстрогены в виде препарата "Премарин" ( в состав входят эстрон 50- 60%, эквилин, 17-a-дигидроэквилин до 30%, 17--эстрадиол 5-15%) назначали внутрь в дозе 0,625 мг в сутки ежедневно, без перерыва в течение 1,5 лет. Сроки начала приема препарата были индивидуальны и зависели от степени выраженности нейровегетативных нарушений или усиления уже имеющихся климактерических проявлений. На 2-3-й день после операции премарин был рекомендован 13 больным, на 4-5-й день - 6, на 6-10-й день - 7; через 1 мес после оперативного вмешательства прием препарата начали 4 пациентки, через 3 мес - 2. Длительность приема конъюгированных эстрогенов в среднем составила 9,6±2,8 мес. В течение 3 мес препарат принимала 1 пациентка, 6 мес - 3, 9 мес - 2, 12 мес - 8, 18 мес - 18 больных. На основании полученных результатов оценивали эффективность и безопасность терапии в динамике. Сроки наблюдения составили от 6 мес до 1,5 лет. Результаты До оперативного вмешательства проявление нейровегетативной и психоэмоциональной симптоматики ("приливы" жара, повышенная потливость, головные боли, нестабильность АД, сердцебиение, раздражительность, нарушения сна, утомляемость, лабильность настроения, снижение либидо) отметили 70% всех наблюдаемых; в пременопаузе частота жалоб составила 59,1%, в постменопаузе - 78,6%. При оценке ММИ частота КС составила 40% как в основной, так и в контрольной группах. КС легкой и средней степени тяжести наблюдался у 31,7% больных, тяжелые проявления были у 3,3% пациенток, находящихся в пременопаузальном периоде, у 5% - в постменопаузальном. Средневременные климактерические расстройства в виде урогенитального синдрома наблюдались только при длительности постменопаузы 2-2,5 года. Послеоперационный период у всех пациенток протекал без осложнений. Тяжесть клинических проявлений патологической менопаузы в послеоперационном периоде не зависела от объема (надвлагалищная ампутация, экстирпация матки с придатками), доступа оперативного вмешательства и наличия сопутствующей патологии. Определяющую роль играли индивидуально-типологические особенности и возраст больных на момент операции. Наличие патологии щитовидной железы приводило к увеличению выраженности нейровегетативных симптомов. У больных с ожирением II-III степени на фоне более отягощенного течения послеоперационного периода (в силу большей частоты сопутствующей патологии) не наблюдалось тяжелых форм нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств. Реабилитационный период после операции, выполненной лапароскопическим доступом, протекал быстрее и легче. Анализ клинических данных показал, что у 91,7% пациенток пременопаузального периода после операции уже на 2-3-е сутки появились или усугубились уже имеющиеся соматовегетативные расстройства. Ведущими из вегетососудистых симптомов явились появление или учащение "приливов" жара, слабость. У 91% больных "приливы" сопровождались выраженной потливостью, особенно в ночное время. Выраженность вазовегетативных расстройств в основной и контрольной группах соответствовала, по принятой среди гинекологов классификации, тяжелой степени посткастрационного синдрома у 47,9% оперированных больных. В постменопаузе у 76% пациенток основной и контрольной групп также отмечено усиление нейровегетативной и психоэмоциональной симптоматики после операции, но в сравнении с пременопаузальным периодом она была менее выражена и наиболее четко проявлялась к 5-7-м суткам или в более отдаленные сроки (через 1, 3, 6 мес). У 14,6% появились "приливы" жара, у 22,6% они стали более тяжелыми, при этом характерным для постменопаузы было усиление головной боли, потливости, быстрая утомляемость, лабильность настроения, нарушения сна, учащение внезапных приступов сердцебиения. Оценивая эффективность конъюгированных эстрогенов мы отметили положительный эффект с первых дней приема препарата. У 93% пациенток "приливы" жара, потливость, потливость в ночное время заметно уменьшились на 2-й день приема премарина; полное исчезновение данных симптомов наблюдалось к окончанию 3-й недели приема препарата. В течение первого месяца наблюдалось исчезновение клинических проявлений КС средней степени тяжести и уменьшение тяжелых проявлений КС за счет уменьшения нейровегетативных проявлений и изменений в психоэмоциональной сфере. Эффективность гормональной терапии в этот период времени составила 98,7%. После 3 мес терапии наблюдалось уменьшение головной боли, восстановление сна, появилась тенденция к уменьшению внезапных приступов сердцебиения, уменьшение и последующее исчезновение симпатоадреналовых кризов, раздражительности. Максимальный клинический эффект был достигнут к 3-6 мес непрерывного приема препарата. Через 6-8-12 мес лечения отмечено отсутствие ощущения усталости, плохого, угнетенного настроения, появились прилив сил и энергии, увеличение физической активности, уменьшение болей в мышцах и суставах. У пациенток, имевших исходно признаки урогенитальных симптомов, уменьшились сухость и зуд во влагалище, наблюдалось снижение и исчезновение болей при половом сношении, восстановление либидо, урежение мочеиспускания. Улучшение самочувствия (субъективно) и состояния пациенток происходило в первую очередь за счет уменьшения вегетососудистых и психоэмоциональных нарушений. Динамика нейровегетативных расстройств на фоне приема конъюгированных эстрогенов пациентками периода перименопаузы представлена на рис. 1, 2. У пациенток контрольной группы, не получающих ЗГТ, также отмечалось усиление нейровегетативной и психоэмоциональной симптоматики в 88% случаев. После операции частота КС возросла за счет появления или усиления ранневременных расстройств к 10-му дню до 45%, к 1-му месяцу до 55%, к 3-му месяцу до 65%. Среди средневременных расстройств значительных изменений в первые 6 мес после оперативного вмешательства не отмечалось; легкие проявления урогенитальных расстройств (сухость во влагалище, диспареуния, уретральный синдром) появлялись через 10-12 мес и более. У оперированных в постменопаузальном периоде сохранялась выраженность вегетососудистых и психоэмоциональных нарушений с незначительной тенденцией к снижению при увеличении длительности постменопаузы. При сравнительном анализе естественной динамики развития клинических проявлений КС до операции и течение его в послеоперационном периоде можем отметить более быстрые сроки его проявления и интенсивность ("агрессивность") развития. Через 6 мес приема конъюгированных эстрогенов пациентками в периоде пременопаузы в сравнении с исходной группой отмечено статистически значимое снижение содержания (на уровне средних значений) ХС-ЛПНП, общего холестерина; через год отмечается повышение ХС-ЛПВП. До операции у каждой второй оперируемой в постменопаузе отмечались повышенные показатели общего холестерина и сниженные средние значения ХС-ЛПВП. После операции на фоне приема ЗГТ снижение ХС-ЛПНП и общего холестерина наблюдали через 6 и 12 мес соответственно. Повышение среднего уровня ХС-ЛПВП отмечали к окончанию года приема препарата. При оценке изменений содержания триглицеридов отмечена тенденция к повышению среднего значения, которая на всех этапах лечения не имела статистической значимости. Данные об изменениях липидного спектра крови представлены в табл. 2, 3. Исходно у пациенток исследуемых групп нарушений со стороны свертывающей системы крови не было, лишь в постменопаузе, в сравнении с пременопаузой, наблюдалась тенденция к повышению среднего значения уровня фибриногена. На протяжении всего периода наблюдения изменений в свертывающей системе крови и достоверных отличий исследуемых показателей в основной и контрольной группах не было. Оценка динамики изменений в ткани молочных желез показала, что в течение первых 3 мес терапии у 43% отмечалась нерезко выраженная масталгия. Для пациенток с ФКБ характерным были более выраженные симптомы масталгии, которые мы расценивали как закономерно обусловленную реакцию. Данные проявления легко устранялись применением средств растительного происхождения (мастодинон, маммолептин). За весь период заместительной гормонотерапии серьезных осложнений не наблюдали. Одна пациентка оперирована по поводу фиброаденомы молочной железы, выявленной через 1,5 года приема конъюгированных эстрогенов. Побочные эффекты в виде болей в нижних конечностях, обусловленных венозной недостаточностью (при исключении тромбоза) наблюдали у 8,3% больных; на увеличение массы тела от 3 до 5 кг жаловались 1,8% пациенток. Причиной прекращения лечения явились наличие фиброаденомы в ткани молочной железы, финансовые затруднения у больных. У 2 больных, страдавших ранее хроническим гастритом,отмечены боли в эпигастральной области, из-за которых самостоятельно был прекращен прием аспирина, при отсутствии необходимости в отмене премарина. Общий процент выбывших в основной группе составил 3,1%. Данные их обследования соответственно срокам наблюдения были включены в общий анализ. Обсуждение Частота КС у здоровых женщин в популяции составляет 35-43%, после гистерэктомии этот показатель увеличивается в 2 раза [5, 10, 11]. Давно известна и практически доказана целесообразность и эффективность ЗГТ в период гормональной перестройки организма женщины. Многими авторами рекомендована гормональная терапия после оперативного вмешательства на половых органах [4, 5, 6-12], вместе с тем конкретные сроки назначения терапии с точки зрения оптимального лечения КС не выяснены, длительность приема, преимущества различных методов гормональной терапии после гистерэктомии требуют дальнейшего изучения. Данные нашей работы свидетельствуют, что увеличение частоты КС зависит от периода жизни женщины, в котором выполняется операция. Наибольшая частота манифестации в послеоперационном периоде нейровегетативных и психоэмоциональных проявлений характерна для пременопаузального периода. Это обусловлено тем, что пациентки после гистерэктомии с удалением придатков матки начинают испытывать "гормональный голод" до момента установления стабильного постменопаузального гормонального уровня. Поэтому необходимость назначения гормонов с заместительной целью после гистерэктомии в пременопаузе является общепризнанной [4-6]. Однозначного мнения о назначении ЗГТ в постменопаузе после гистерэктомии до настоящего времени нет [3, 10, 13]. Продукция эстрогенов в этот период обычно минимальна, и удаление яичников не сопровождается сколько-нибудь заметным дополнительным снижением содержания половых стероидов в крови или их экскреции. Постменопауза характеризуется адаптацией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, "органов-мишеней" и всей системы гомеостаза к гормональным изменениям, стабилизацией их функций на новом уровне саморегуляции. По нашим данным, гистерэктомия, выполненная в постменопаузе, также влечет за собой появление и усугубление нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений. Однако клинические проявления КС после оперативного вмешательства в этом возрасте выражены не так интенсивно, как в пременопаузе, и появляются несколько позже. Компенсаторно- приспособительные возможности в этот период выражены намного слабее, что говорит о длительной адаптации организма к гормональным изменениям. Это вносит определенный дискомфорт в качество жизни женщины и увеличивает время ее социальной реабилитации. В связи с этим мы считаем целесообразным гормональную коррекцию после операции. Сроки начала ЗГТ во многом определяются фазой климактерического периода, выраженностью КС, состоянием "органов-мишеней", степенью психологической адаптации женщины к принципиально новому соматическому состоянию после гистерэктомии и к заместительной гормонотерапии. В нашем исследовании применялась монотерапия конъюгированными эстрогенами. Известно, что монотерапия эстрогенами имеет преимущества перед комбинированной схемой применения. Добавление гестагенного компонента вызывает отрицательные изменения в свертывающей системе крови: увеличение количества продуктов деградации фибрина и фибриногена, истощение антитромбина 3 и формирование хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания к 3-му месяцу терапии [10, 14, 15]. Отказ от гестагенного компонента, по мнению некоторых зарубежных авторов, является желательным еще и потому, что в ткани молочной железы он выступает в роли митогена [16]. Есть данные о том, что гестагены нивелируют положительное влияние эстрогенов на липиды крови и даже могут оказывать неблагоприятное воздействие на липидный спектр [15, 17]. У больных после гистерэктомии возможно избежать применения гестагенов, поскольку после удаления "органа-мишени" - матки - необходимость профилактики гиперпластических процессов эндометрия отпадает. Мы считали целесообразным перед назначением гормонального лечения учитывать наличие в анамнезе исходных изменений в системе гемостаза и факторов риска тромботических осложнений (варикозное расширение вен, хроническая венозная недостаточность). Нами была рекомендована антикоагулянтная терапия на весь курс приема препарата, венопротекторы, бинтование нижних конечностей и др. На протяжении 1,5 лет изменений в системе гемостаза в основной и контрольной группах по исследуемым показателям не отмечалось. По нашим данным, использование стандартной дозы конъюгированных эстрогенов (0,625 мг) не сопряжено с повышенным риском тромботических осложнений, что согласуется с данными литературы об их связи с дозой эстрогенного компонента [10, 14, 17]. Метаболический эффект и воздействие на липидный спектр комбинированной гормональной терапии зависит от соотношения и вида стероидов. Преимущественно эстрогенная комбинация (например, медроксипрогестерон ацетат и конъюгированные эстрогены) дает типичное для эстрогенов снижение уровня ЛПНП и повышение ЛПВП. Преимущественно гестагенная комбинация (например, левоноргестрел и эстрадиола валериат) не изменяет уровень ЛПНП и снижает уровень ЛПВП [1, 17]. Данные, полученные в нашей работе, подтверждают результаты многочисленных исследований. Они позволяют рассматривать терапию конъюгированными эстрогенами не только в качестве лечения вегетоневротических расстройств, но и как возможность коррекции дислипидемии, что может способствовать профилактике атеросклероза. Известно, что применение конъюгированных эстрогенов в течение 5 лет в суточной дозе 0,625 мг не увеличивает частоту рака молочной железиы [3, 18], с чем согласуются наши данные углубленного обследования молочных желез. Ни у одной пациентки рака молочных желез выявлено не было. Однако, по данным литературы [18], не исключен вариант инициации пролиферативных процессов в ткани молочной железы, поэтому тщательное наблюдение является необходимым и позволяет своевременно выявить возникновение патологии. Не вызывает сомнений, что снижение риска возникновения осложнений и желаемый конечный результат проводимой терапии зависит от дифференцированного подхода к больным, выбора гормональных препаратов, режимов введения, доз и методов назначения, которые при хорошем терапевтическом действии обеспечили бы их приемлемость и безопасность. ЗГТ улучшает качество жизни женщины и позволяет оптимально адаптироваться к изменениям, происходящим в ее репродуктивной системе и организме после гистерэктомии. Премарин является удобным в использовании и эффективным препаратом с минимальным риском осложнений для пациенток, перенесших оперативное вмешательство, с точки зрения быстрой компенсации гормонального дефицита, коррекции клинических проявлений КС, предупреждения развития возникающих в дальнейшем обменно-эндокринных, трофических, урогенитальных нарушений.

About the authors

O E Loktionova

V G Breusenko

Yu A Golova

I A Krasnova

L N Boginskaya

References

Supplementary files