Medikamentoznaya kombinirovannaya terapiya stressovogo nederzhaniya mochi u zhenshchin v klimaktericheskom periode

Full Text

Введение Через феномен менопаузы ежегодно проходят 25 млн женщин, а к 2030 г. эта цифра увеличится до 1,2 млрд [26]. По мнению [9], 50% женщин в возрасте от 45 до 60 лет отмечали когда-либо непроизвольное недержание мочи. CS.Iosif и Z.Bekassy [29] показали, что у большинства женщин недержание мочи начинается одновременно с последним менструальным периодом. Многие женщины, страдая от симптомов нарушения мочеиспускания, с большей неохотой обращаются за помощью к профессионалам по сравнению с другими заболеваниями. Стеснительность и отношение женщин к проблеме как к неотъемлемому признаку старения [5] приводят к тому, что полученные цифры о распространенности заболевания не отражают истинного положения вещей. В последние годы исследование распространенности недержания мочи проведено Д.Ю.Пушкарем (1996). Им был проведен опрос 3100 здоровых женщин в возрасте 35-75 лет, что позволило выяснить частоту недержания мочи у женщин этой возрастной группы - она составила 38,6% [2]. Однако в этой работе, как и в большинстве работ других авторов, частота недержания мочи не была сопоставлена с климактерическим периодом. К сожалению, в силу социально-экономических причин в России практически отсутствуют выполненные на больших свободных популяциях эпидемиологические исследования, посвященные частоте урогенитальных расстройств вообще и расстройств мочеиспускания в частности. Данных о распространенности нарушений мочеиспускания у женщин в постменопаузе в нашей стране нет. Цель исследования Цель нашего исследования - усовершенствование существующих схем медикаментозного лечения пациенток со стрессовым недержанием мочи в климактерическом периоде. Материалы и методы Нами проведено анкетирование 504 работающих женщин (организованной популяции) в возрасте от 40 до 77 лет. Анкетирование проводилось среди работниц Государственной библиотеки им. В.И.Ленина, детских садов, школ, медицинских учреждений и других предприятий. Всеми женщинами была заполнена специально разработанная нами анкета. При обработке полученных анкет нами были получены следующие данные: 293 (58,13%) женщины находились в различных периодах климактерия, возраст их составил 58,3±0,5 года. У 211 (41,87%) женщин менструальный цикл оставался сохраненным, средний возраст их составил 46,1±0,3 года. 342 (67,85%) женщины предъявляли жалобы на какие- либо расстройства мочеиспускания (средний возраст 55,1±0,5 года). По данным анкетирования выявлено, что эпизоды стрессового недержания мочи, или недержания мочи при напряжении, отмечали 233 (68,13%) опрошенные женщины, из них 73,8% (172) приходится на долю женщин в постменопаузе, а 26,2% (61) составляют женщины позднего репродуктивного возраста. Нами проведен анализ жалоб на эпизоды стрессового недержания мочи среди менструирующих женщин и женщин в различных периодах климактерия. В результате этого анализа выявлено, что среди женщин в климактерическом периоде 58,7% отмечают эпизоды недержания мочи при напряжении. Среди женщин с сохраненным менструальным циклом 28,9% предъявляли жалобы на наличие данного симптома. Среди пациенток со стрессовым недержанием мочи лишь 84 (24,5%) женщины обращались с данной жалобой к врачу. Если обращаемость за помощью к специалисту по поводу расстройств мочеиспускания среди женщин европейских стран составляет 30-50%, то цифра, полученная нами, является значительно ниже и не превышает 21,3%. Мы обследовали 46 пациенток в климактерическом периоде со стрессовым недержанием мочи. Выбор терапии пациенток зависел от показателей уродинамических исследований. 11 пациенток получали индивидуально подобранную заместительную гормонотерапию (ЗГТ), 11 пациенткам при объективно сниженном максимальном уретральном давлении назначали -адреномиметик гутрон (мидодрин), 12 больных получали комбинированную терапию препаратами для ЗГТ совместно с гутроном, 12 пациенткам назначали препараты для ЗГТ, гутрон и убретид (в случае сочетания выраженной гипотонии детрузора и сниженного уретрального давления). Гутрон (мидодрин) назначался пациенткам с учетом артериального давления и других имеющихся противопоказаний в дозировке от 2,5 мг 2 раза в день до 5 мг 2 раза в день под контролем артериального давления. Терапия убретидом (с учетом имеющихся противопоказаний) проводилась в дозировке от 2,5 до 5 мг в сутки натощак за 30 мин до еды (для обеспечения сбалансированного всасывания). Группой сравнения послужили пациентки в климактерии без эпизодов стрессового недержания мочи. На фоне терапии гутроном показатели профилометрии уретры приближались к таковым в группе сравнения через 6 мес от начала лечения. Средний показатель тонуса детрузора (С) через 6 мес приближался к нормальному. К 6-му месяцу лечения процентный вклад детрузорного давления в общее пузырное составил в среднем 50 в сравнении с 37,6 в группе сравнения. На фоне комбинированной терапии ЗГТ+гутрон показатели профилометрии уретры приближались к таковым в группе сравнения и практически не менялись впоследствии уже через 3 мес лечения. Через 6 мес лечения процентный вклад детрузорного давления в общее пузырное давление превышал таковой в группе сравнения и составил 44,8. Показатели тонуса детрузора достоверно (p<0,05) превышали таковые в группе сравнения через 6 мес (см. таблицу). Показатели тонуса детрузора на фоне комбинированной терапии ЗГТ+гутрон+убретид через 3 мес приближались к показателю в группе сравнения и превышали его только через 6 мес терапии. Процентный вклад детрузорного давления в общее пузырное уже через 3 мес превышал этот же показатель в группе сравнения, а через 6 мес приближался к нормативному. Показатели профилометрии уретры приближались к таковым в группе сравнения только через 6 мес. Уретральное давление достоверно отличалось от исходных показателей также через 6 мес. Изменение некоторых показателей уродинамических исследований после 6 мес различных видов терапии пациенток со стрессовым недержанием мочи в климактерии. Изменение показателей допплерографии периуретральных сосудов на фоне комбинированной терапии Параметр кровотока Исходно I 3 мес II 6 мес III р Группа сравнения Максимальная скорость кровотока (max) 0,116±0,01 8 0,17±0,01 8 0,168±0,01 5 рI- II<0,05 pI- III<0,0 5 0,142±0,01 3 pII- III>0,0 5 Пульсационный индекс (Pi) 2,339±0,31 2,57±0,30 7 2,834±0,35 1 p>0,05 2,919±0,29 7 Систолодиастолическ ое соотношение (S/D) 6,737±1,13 9 8,0±2,0 8,067±1,10 5 p>0,05 9,36±0,87 Показатель физиологического объема (Vphis) через 3 мес лечения препаратами для ЗГТ увеличился на 47,9%, гутроном - уменьшился на 7,9%, комбинированной терапии, включающей препараты ЗГТ и гутрон, - увеличился на 17,8% и препараты ЗГТ, гутрон и убретид - уменьшился на 14,5%. Через 6 мес этот показатель увеличился на 54,5, 13,7, 24,86 и 20,9% соответственно. Через 3 мес лечения препаратами для ЗГТ максимальный объем (Vmax) мочевого пузыря уменьшился на 13,95%, гутроном - увеличился на 0,4%, комбинированной терапии ЗГТ+гутрон - уменьшился на 0,4%, ЗГТ+гутрон+убретид - уменьшился на 28,1%. Через 6 мес этот показатель уменьшился на 21,0, 12,6, 6,0 и 42,5% соответственно. Тонус мочевого пузыря (С) через 3 мес лечения гормональными препаратами увеличился на 35,47%, гутроном - на 19,8%, комбинированной терапии ЗГТ+гутрон - на 11,7%, ЗГТ+гутрон+убретид - на 47,9%. Через 6 мес указанный показатель увеличился на 51,5, 27,2, 23,1 и 75,9% соответственно. Максимальное уретральное давление (МУД) через 3 мес лечения препаратами для ЗГТ увеличилось на 3,38%, гутроном - на 1,87%, комбинированной терапии ЗГТ+гутрон - на 18,46% и ЗГТ+гутрон+убретид - на 8,98%. Через 6 мес лечения этот показатель увеличился на 9,94, 13,7, 18,46 и 34,7% соответственно (см. рисунок). Объективно положительная динамика в уродинамических показателях сочеталась с позитивными изменениями в субъективной симптоматике, а именно в урежении частоты или полном исчезновении эпизодов недержания мочи при напряжении на фоне проводимой терапии. Гутрон назначался пациенткам с исходно пониженным или нормальным артериальным давлением. Необходимо отметить, что ни одна из пациенток, принимавших гутрон, не прекратила его прием по причине резкого подъема артериального давления. Каждая из женщин последовательно (с интервалом в 10-14 дней) увеличивала дозировку препарата с 2,5 мг 2 раза в день до 5 мг 2 раза в день под контролем артериального давления и останавливалась наоптимальной дозе препарата. Допплерографическое исследование периуретральных сосудов до и на фоне ЗГТ селективно и в сочетании с -адреномиметиком гутроном показало увеличение максимальных скоростей кровотока, систолодиастолического соотношения и пульсационного индекса. К 6-му месяцу терапии разница между группами с различными степенями тяжести УГР нивелировалась (см. таблицу). Группой сравнения послужили пациентки без стрессового недержания мочи. Обсуждение результатов. По мнению H.Kiesswetter и соавт. [31], адекватное уродинамическое исследование является основой для выбора рациональной медикаментозной терапии нарушений мочеиспускания. Этой же точки зрения придерживаются в своей работе [21]. Несмотря на то что ранние исследования показали субъективное улучшение при использовании эстрогенов, они были не контролируемыми, кратковременными, нуждаясь в объективных измерениях [11, 12]. Для создания адекватного повышения внутриуретрального давления необходимы: полноценное состояние уротелия и наличие слизи в просвете уретры; эластичность коллагеновых структур, входящих в состав соединительной ткани уретры; сохраненный тонус гладкой мускулатуры уретральной стенки; полноценная васкуляризация уретры [4, 13, 17, 41, 45]. Все описанные структуры являются эстрогензависимыми [8, 18, 43-50] и подвергаются развитию атрофических процессов при возникновении возрастного эстрогенного дефицита. По мнению [21], после наступления менопаузы низкий уровень эстрогенов приводит к общим клеточным, биохимическим, бактериологическим и анатомическим изменениям в мочевом тракте. По данным экспериментальной работы RM.Levin и соавт. [34], недержание мочи у женщин (в основном) имеет 3 этиологических фактора, которые вовлекают процессы, лежащие в основе уретральной дисфункции и клеточной дистрофии: снижение адренергической иннервации со снижением плотности адренорецепторов и/или тонического ответа; ишемия/гипоксия, вызывающие снижение окислительной энергии и избыток Са2+ с последующей клеточной дистрофией, денервацией и сниженным уретральным тонусом; атрофия слизистой или снижение комплианса (податливости). По данным [37, 38, 40], одна треть положительного давления закрытия уретры поддерживается васкуляризацией. В сосудах проявляются изменения, которые отражаются на снижении максимального давления уретры с возрастом [28]. T.Rud и соавт. [40] показали, что экзогенные эстрогены повышают максимальное давление закрытия уретры, возможно за счет воздействия на сосудистые сплетения. JE.Greenland и соавт. [24] считают, что первым этапом снижения уретрального давления является уменьшение кровенаполнения периуретральных сосудов, а более поздней фазой является гипоксия гладкой мускулатуры уретры. Tanagho и соавт. [47, 48] в своих исследованиях утверждали, что повышение уретральной резистентности в ответ на симпатическую стимуляцию -адреномиметиком происходит из-за симпатического эффекта на гладкую мускулатуру сосудов уретры в большей степени, чем вследствие прямого эффекта на уретральную мускулатуру. В противоположность этому мнению S.Raz и соавт. [37, 38] утверждали, что -адренергический компонент уретральной мускулатуры играет наибольшую роль в поддержании тонуса уретры. Тем не менее P.Z.Donker и соавт. [14], а также AGS.Tulloch [49] поддержали точку зрения о том, что -адренергические препараты оказывают эффект путем воздействия на гладкую мускулатуру стенки уретры. Это согласуется с гистологическим заключением о том, что симпатические нервные окончания иннервируют не только уретральные сосуды, но еще и уретральную гладкую мускулатуру [7, 36]. В литературе найдены сообщения о возрастобусловленных изменениях сократительного ответа на адренергическую стимуляцию [46, 53]. Работами последних лет [43, 44, 52], иммуногистохимическими методами (методами моноклональных антител) количественно и качественно были определены эстрогеновые рецепторы практически во всех структурах урогенитального тракта: нижней трети мочеточников, мочевом пузыре, мышечном слое сосудистых сплетений уретры и уротелии, матке, мышцах и эпителии влагалища, его сосудах, мышцах тазового дна и связочном аппарате малого таза. -Адренорецепторы сконцентрированы в основании мочевого пузыря, его шейке и проксимальной части мочеиспускательного канала. Стимуляция -адренорецепторов приводит к сокращению гладкомышечных волокон указанных отделов мочевых путей и увеличению уретрального сопротивления [35]. Эффективность терапии стрессового недержания мочи с применением - адреностимулятора оценивалась несколькими авторами, но полученные результаты были неоднозначными. D.Jonas [30] в своей работе утверждает, что после приема - адреномиметика гутрона (мидодрин) в течение 10 дней у женщин со стрессовым недержанием мочи уретральное давление закрытия увеличивается примерно на 30%. Вместе с этим на основании проведенной цистометрии до и после использования препарата он указал на тот факт, что детрузорное давление повышается примерно на 35% без изменения объема мочевого пузыря. H.Heidler и H.Kock [25] удалось показать, что консервативная терапия пациентов со сниженным уретральным тонусом всех степеней тяжести привела к излечению 66% пациентов, а клиническое улучшение наблюдалось у 34%. В своей работе авторы утверждают, что достигнутые ими клинические результаты свидетельствуют о том, что более высокая степень увеличения тонуса уретры на фоне терапии -адреностимулятором достигается у пациентов с более низким исходным тонусом уретры, чем у тех, у кого тонус уретры был близок к нормальному. По данным M.Riccabona [39], из 20 женщин со стрессовым недержанием мочи, средний возраст которых составил 54 года (39-72 года), после терапии препаратом мидодрин в течение 6 нед у 5 (25%) пациенток наступило полное излечение, у 11 (55%) наблюдалось значительное улучшение симптоматики, а у 4 (20%) эффект отсутствовал, но 2 из них находились в возрасте 67 и 72 лет. Таким образом, положительный эффект был достигнут у 80% женщин [39]. По данным H.Gnag и соавт. [23], полное излечение после 1 мес приема мидодрина наступило у 61,5% пациенток, улучшение симптоматики - у 23,1%, отсутствие эффекта - у 15,4%. Средний возраст обследованных женщин составил 42,5 года (29-53 года). F.Garofalo и соавт. [22] также использовали препарат мидодрин в терапии 26 женщин в возрасте от 26 до 60 лет со стрессовым недержанием мочи. Контрольные исследования проводились через час после приема 5 мг препарата. МУД увеличилось на 8,5%. Ни одна из этих работ не была посвящена лечению стрессового недержания мочи конкретно у женщин в климактерическом периоде. Разительно отличались и сроки проводимой терапии, а соответственно и контрольных исследований. В экспериментах на животных [33] показано, что эстрогены увеличивают количество - адренорецепторов в уретре в 2-3 раза, а также то, что после лечения эстрогенами повышается чувствительность к -адреноагонистам [21]. Результаты этих экспериментальных исследований легли в основу сочетанного применения ЗГТ и - адреномиметиков. Полагают [46], что ЗГТ у женщин в климактерии недостаточна, и только сочетание ее с -адреномиметиком благотворно действует при легкой степени стрессового недержания мочи. То, что агонисты -адренорецепторов более эффективны в комбинации с эстрогенами в отношении максимального уретрального давления у женщин, было впервые показано [42]. По мнению авторов, эффективность эстрогенов связана с повышением чувствительности уретральной мускулатуры к -адренергической стимуляции, что может улучшить клиническую картину при истинном стрессовом недержании или результат терапии -адренергическими препаратами [42]. Возможно, эстрогены усиливают действие -адреномиметиков, что сопровождается повышением внутриуретрального давления, увеличением функциональной длины пульсации сосудов уретры. Усиление активности сфинктерного аппарата при последовательном введении эстрогенов и норадреналина осуществляется через -адренорецепторы шейки мочевого пузыря и проксимального отдела уретры. Эти же данные подтверждают J.Ekstrom и соавт. [15], высказывая мнение о том, что непрерывная терапия эстрогенами в течение 4-6 мес у овариоэктомированных животных (крольчих) повышает сократительную активность мочевого пузыря и уретры на -адренергическую стимуляцию. В последующем работы [3, 6, 16, 32] также подтвердили большую эффективность терапии эстрогенами в комбинации с -адреномиметиком фенилпропаноламином. В некоторых работах по изучению действия эстрогенов на стрессовое недержание мочи были получены хорошие субъективные результаты [10, 16, 19, 20], особенно при комбинации их с симпатомиметиками [27, 32, 51]. P.Hilton и соавт. [27] использовали эстрогены (орально или интравагинально) селективно или в сочетании с -адреномиметиком фенилпропаноламин в лечении 60 женщин, находящихся в постменопаузе, со стрессовым недержанием мочи. Субъективные симптомы стрессового недержания мочи улучшались во всех группах, но объективные параметры - только у тех женщин, которые получали комбинированную терапию. В связи с полученными данными авторы рекомендуют комбинированную схему лечения стрессового недержания мочи, не останавливаясь на ее длительности. Основываясь на результатах нашей работы, наиболее выраженные изменения показателей уродинамических исследований зарегистрированы на фоне комбинированного лечения с использованием препаратов для ЗГТ, -адреномиметика гутрон (мидодрин) и антихолинестеразного препарата убретид. Положительное влияние комбинированной терапии продемонстрировано не только на основании симптоматики и уродинамических исследований, но и на примере результатов допплерографических исследований. Женщины, у которых развивается впервые или в течение нескольких лет климактерия ухудшается уже имеющееся недержание мочи, нуждаются в ЗГТ, подобранной с учетом показаний и противопоказаний. У этих пациенток отмечается нивелирование сенсорных симптомов атрофического уретроцистита и атрофического вагинита, урежаются эпизоды потери мочи и, как показано В.Е.Балан [1], улучшается качество жизни. Поэтому она должна оставаться для них основной лекарственной терапией. В результате проведенного нами исследования установлено, что наиболее эффективной является комбинированная терапия стрессового недержания мочи у женщин в климактерическом периоде с использованием препаратов для ЗГТ и селективных модуляторов негормональных рецепторов нижних мочевых путей. По нашему мнению, возможностью повышения эффективности лечения стрессового недержания мочи у женщин в климактерическом периоде является: 1) первоначальное, не менее чем на 3-6 мес назначение ЗГТ (в комбинации с селективными модуляторами негормональных рецепторов нижних мочевых путей); 2) решение вопроса о необходимости и варианте оперативного лечения; 3) дальнейшее пожизненное применение ЗГТ.

About the authors

Yu G Alyaev

V E Balan

A Z Vinarov

Z K Gadzhieva

K L Lokshin

M E Chalyy

References

Supplementary files