Narusheniya antitrombogennoy aktivnosti stenok sosudov pri klimaktericheskom sindrome i ee farmakologicheskaya korrektsiya klimonormom

Full Text

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) - признанный метод коррекции нарушений перименопаузального периода у женщин [1, 2]. При этом особое место среди нарушений, обусловленных эстрогенной недостаточностью, занимают заболевания сердечно-сосудистой системы, тесно связанные с патологией гемостаза [3-5]. Эстрогены, используемые для ЗГТ, обладают дозозависимым влиянием на гемостаз [3, 6]. В настоящее время утвердилось мнение о благоприятном влиянии ЗГТ на баланс коагуляция/фибринолиз [5, 7]. Этот факт позволяет оценить заместительную гормональную терапию эстрогенами как благоприятный фактор в поддержании функции сердечно-сосудистой системы. Однако многие вопросы, связанные с изменениями антитромбогенной активности стенки сосудов в перименопаузальном периоде, а также изучение возможностей их фармакологической коррекции с помощью препарата “Климонорм” (эстрадиола валерат + левоноргестрел) у женщин с интактной маткой, требуют дальнейшего уточнения. Поэтому целью работы явилась оценка эффективности климонорма в коррекции антитромбогенных свойств стенки сосудов. Материалы и методы Под наблюдением находились 26 женщин репродуктивного возраста, составившие контрольную группу (группа 1), 104 женщины в климактерическом периоде, протекающем физиологически (группа 2). Для оценки тяжести течения климактерического синдрома (КС) использовали модифицированный менопаузальный индекс: в основном отмечалась средняя степень тяжести заболевания. В качестве препаратов для ЗГТ использовали комбинированный препарат “Климонорм” (фирма “Шеринг АГ”, Германия). Препарат назначали по стандартной схеме: по 1 драже ежедневно в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом. Лечение проводили в течение 12 мес. Гормонозаместительная терапия не вызвала побочных эффектов ни у одной исследуемой, по различным причинам до окончания терапии досрочно прекратили лечение 3 больных: 2 - после 4 мес приема препарата, 1 - после 7 мес приема. Все женщины были обследованы с целью выявления гинекологической и экстрагенитальной патологии. Проводились ультразвуковые обследования гениталий у всех женщин, и при наличии противопоказаний (миоматозные узлы более 4 см в диаметре, субмукозные миоматозные узлы, кистозные образования в яичниках, гиперпластические процессы) лечение гормонами не проводилось. Всем пациенткам проводилось гинекологическое исследование, брались мазки на онкоцитологию и проводилась маммография. Повторные осмотры назначались через 1 мес, затем каждые 3 мес онкоцитология, маммография - 1 раз в 12 мес; пайпель-диагностика - по показаниям - 1 раз в 6 мес. В работе исследовали следующие показатели системы гемостаза: концентрация фибриногена; активированное время рекальцификации плазмы (АВР) в присутствии каолина; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в присутствии каолина и фосфолипида; протромбиновое время (индекс) по Квику; активность АТ-III; агрегация тромбоцитов на агрегометре; тромбиновое время; продукты деградации фибрина, фибриногена (ПДФ), фибринолитическую активность (ФАК) [8]. Для оценки антитромбогенной активности сосудистой стенки проводили манжеточную пробу на 3-5-й день после очередного цикла начала приема препаратов гормонозаместительной терапии у женщин в климактерическом периоде. В утренние часы (9-10 ч) получали кратковременную окклюзию сосудов (5 мин) при наложении манжетки сфигмоманометра на предплечье. Определяли индекс изменения АДФ-индуцированной агрегации, активности АТ-III и ФАК по сравнению с соответствующими показателями до окклюзии сосудов [9]. У женщин контрольной группы эти параметры определяли на 3-5-й день после начала менструального цикла. Они не отличались от таковых, полученных в эпидемиологическом исследовании [9]. Для определения достоверности различий использовали стандартные методы статистики [10, 11]. Результаты и их обсуждение У здоровых женщин репродуктивного периода параметры системы гемостаза соответствовали общепринятым нормам (табл. 1) [9]. Антикоагулянтная ответная реакция на манжеточную пробу у женщин с КС изменялась. В целом по группе обследованных у 42 женщин (40,4%) отмечено снижение активности АТ-III в среднем на 28%; у 2 женщин (1,9%) ответной реакции не было и у 60 женщин (57,7%) выявлено повышение активности АТ-III в среднем на 2,4%. ФАК на проведение манжеточной пробы у 33 женщин снизилось в среднем на 30%, у остальных отмечено увеличение в среднем на 4% с разбросом от 1 до 15% в отличие от здоровых женщин группы 1, где ФАК в среднем было 47,3%. Такое незначительное усиление фибринолиза у больных женщин связано с увеличением содержания ингибиторов фибринолиза в крови, а также, вероятно, с нарушением функциональной активности эндотелия сосудов, что приводит к недостаточному выбросу активаторов плазминогена. Таким образом, состояние тромбофилии у большинства женщин с КС, проявляющееся на фоне гормонального дисбаланса, может обусловливать ухудшение трофики и оксигенации всех тканей. Поражение сосудистой стенки, являющееся непременным условием атеросклероза, диабетических ангиопатий, служит и основным патогенетическим фактором тромбообразования, что объединяет этапы атеро- и тромбогенеза. У этих больных нарастающий гормональный дисбаланс, помимо активирующего действия на прокоагулянтную активность крови и угнетения антикоагулянтной и фибринолитической активности крови, обладает повреждающим действием на сосудистую стенку, усугубляя нарушение ее функциональной активности и способствуя развитию тромбофилии. Поэтому очень актуальна проблема восстановления антитромбогенных свойств стенки сосудов. Исходя из полученных данных, на следующем этапе исследования было проведено динамическое обследование всех звеньев гемостаза у 52 женщин группы 2, у которых была выявлена положительная реакция на локальную ишемию (табл. 2). Обращает на себя внимание тот факт, что после месячного приема климонорма определяется увеличение активности фибринолиза на 7,3%, что, видимо, связано с повышением активности активаторов или уменьшением активности ингибиторов фибринолиза. Подтверждением сказанного является сохранение резервных компенсаторных возможностей фибринолиза к активации в результате проведения манжеточной пробы. После 3-месячного лечения препаратом “Климонорм” выявилась положительная динамика в состоянии системы гемостаза. Так, несмотря на уменьшение АЧТВ на 18,2% от нормы, по сравнению с данными после 1 мес лечения этот показатель увеличился на 10,2%. АВР увеличилось на 2,5%, хотя и было уменьшенным на 11,8% по сравнению с контрольной группой. Появилась тенденция к уменьшению протромбинового индекса. Также АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов снизилась на 4% по сравнению с результатом после месяца лечения. Основные изменения произошли в антикоагуляционном и фибринолитическом звеньях гемостаза: повысилась активность АТ-III на 2,4% по сравнению с данными доноров, в то время как после 1 мес лечения она снизилась, статистически достоверно увеличился ФАК - на 9,9% по сравнению с 1 мес лечения. Результатом возрастания ФАК явилось статистически достоверное увеличение на 27,9% уровня ПДФ по сравнению с группой 1. Клинических проявлений тромбофилического состояния после 3 месячного курса лечения не наблюдалось и лечение было продолжено всем больным. Изменения в прокоагулянтном звене системы гемостаза в динамике после 6, 9 и 12 мес лечения характеризуются дальнейшим уменьшением тромбогенного потенциала крови. Так, после 6 мес лечения АЧТВ увеличилось по сравнению с 3 мес лечения на 7,5% и было ниже контрольного уровня на 12%. После 12 мес лечения АЧТВ увеличилось по сравнению с 3 мес лечения на 14,9% и возросло на 1,2% от исходного. Аналогична тенденция изменений со стороны АВР: после 6 мес лечения этот показатель был меньше исходного на 6,7%, а после 12 - уже превышал исходный на 0,4%. Обращает на себя внимание дальнейшее уменьшение степени агрегации тромбоцитов, АДФ- и коллаген-индуцированной. Максимально благоприятное влияние на тромбоцитарное звено гемостаза выявлено после годичного приема препарата “Климонорм”: АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов стала на 12% меньше исходных величин, а коллаген-индуцированная - еще оставалась выше контрольных значений, хотя устойчиво снижалась в процессе лечения. Такой же по направленности, но более выраженной по степени активации оказалась реакция системы фибринолиза на лечение. После 6 месуровень фибриногена возрос на 21,3% по сравнению с исходным. Максимальная активность фибринолиза отмечена после годичного лечения. Манжеточная проба показала, что в ответ на локальную ишемию фибринолитическая активность крови возросла после 6 мес лечения на 2%, а после 12 - на 10,2% по сравнению с исходным. Таблица 1. Показатели системы гемостаза и антитромботическая активность стенки сосудов у здоровых женщин репродуктивного периода (группа 1) и женщин климактерического периода (группа 2) Показатели Группа 1 Группа 2 Фибриноген, г/л 2,44±0,08 3,88±0,22* АЧТВ, с 43,2±2,62 27,6±2,31* АВР,с 64,6±3,81 46,8±2,82* Протромбиновый индекс, % 91,4±4,82 112,6±6,12* ПДФ, мкг/мл 3,68±0,21 10,86±0,21** Манжеточная проба до после до после АТ-III, ЕД/мл 29,41±1,5 39,8±1,6 20,7±1,5* 21,2±1,4* ФАК, % 18,2±1,6 32,4±1,6 12,2±0,1* 12,7±0,1* АДФиндуцированная агрегация, % 56,1±4,3 44,2±2,6 76,8±2,2* 87,1±2,3** Коллаген- индуциро- ванная агрегация, % 47,1±3,9 38,6±3,3 62,5±1,7* 71,8±1,8** Примечание: * p<0,05, ** p<0,01 - отличия от данных контрольной группы. Таблица 2. Динамика показателей системы гемостаза и антитромботическая активность стенки сосудов у женщин группы А в процессе лечения Показатели Исходно е состояни е 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Фибриноген, г/л 3,88±0,2 2 3,96±0,1 8 3,82±0,21 3,80±0,24 3,82±0,18 3,74±0,11* АЧТВ, с 27,6±2,3 1 20,5±2,2 22,6±2,15 24,3±2,15 24,6±1,12 27,94±2,00 АВР, с 46,8±2,8 2 40,3±2,4 1 41,3±2,61 43,7±2,22 44,5±2,81 47,0±3,01 Протромбинов ый индекс, % 112,6±6, 1 115,2±9, 2 113,7±8,4 114,0±7,4 110,0±6,9 107,0±7,0 ПДФ, мкг/мл 10,86±0, 21 12,8±0,1 8 13,9±0,24 14,2±0,29 14,38±0,22 13,35±0,25 Тромбиновое 14,2±0,0 13,8±0,1 13,9±0,12 14,1±0,09 15,48±0,08 16,12±0,08 время, с 8 1 До/после манжеточной пробы АТ-III, ЕД/мл 20,70±1, 45 21,20±1, 42 19,20±1,3 1 19,30±1,52 21,20±1,41 21,70±1,44 21,20±1, 41 23,00±1, 52 25,22±1,5 2 25,22±1,70 * 25,00±1,68 * 26,85±1,07 * ФАК, % 12,20±0, 11 12,70±0, 12 13,10±0,1 1 13,20±0,11 14,40±0,12 14,65±0,12 12,70±0, 13 15,1±0,1 3* 15,22±0,1 1* 16,53±0,16 ** 16,15±0,15 ** 17,80±0,15 ** АДФиндуцированн ая агрегация, % 76,80±2, 21 87,10±2, 30 84,50±2,2 0 98,70±2,92 ** 81,20±3,40 * 92,20±3,00 ** 87,80±2, 29 85,50±3, 10 78,50±2,9 1* 82,50±3,01 74,60±2,24 * 79,20±2,10 * Коллаген- индуцированн ая агрегация, % 62,20±1, 71 71,80±1, 81 67,50±1,9 0 78,70±1,88 ** 70,20±2,21 * 80,20±2,22 ** 71,80±1, 81 71,80±2, 13 66,20±1,9 8 70,20±1,96 63,40±2,12 * 68,10±2,10 Примечание:* p<0,05, ** p<0,01 - отличия от исходных данных. Таблица 3. Динамика антитромбогенной активности сосудистой стенки под влиянием пероральной терапии климонормом в группе А. Показатели( индекс) Контрол ьная группа Исход ные данны е Длительность ЗГТ, мес 1 3 6 9 12 АТ-III, ЕД/мл 1,28±0,0 1,13±0 1,1±0, 1,13±0, 1,16±0,01 1,19±0,0 1,24±0,0 06 ,014 013 011 1 12* 11**о ФАК, % 1,64±0,0 1,35±0 1,36±0 1,35±0, 1,41±0,04 1,45±0,0 1,46±0,0 08 ,004 ,004 006 * 05* 06**о АДФ- 0,83±0,0 0,95±0 0,98±0 0,92±0, 0,085±0,0 0,83±0,0 0,81±0,0 индуцирован 06 ,007 ,006 006* 08**о 07**о 06**о ная агрегация, % Примечание. * p<0,05, ** p<0,01 - отличия от исходных данных, o p>0,1 - отсутствие отличий от показателей контрольной группы. Таблица 4. Динамика антитромбогенной активности сосудистой стенки под влиянием пероральной терапии климонормом в группе В Показатели (индекс) Исходн ые данные Длительность ЗГТ, мес 1 3 6 9 12 АТ-III, ЕД/мл 1,06±0,0 1,01±0,00 1,0±0,006 1,07±0,0 1,11±0,03 1,12±0,02# 08 6* * 07 # ФАК, % 1,19±0,0 1,17±0,00 1,18±0,00 1,2±0,01 1,24±0,01 1,28±0,012 05 6 9 1 1* *# АДФ- 1,19±0,0 1,2±0,09 1,15±0,00 1,16±0,0 1,1±0,02 1,11±0,019 индуцированн 06 7* 09 # ая агрегация, % Примечание: * p<0,05 - отличия от исходных данных, # p<0,05 - отличия от терапии 1 мес. Эффективность терапии зависит от степени выраженности функциональных нарушений антитромбогенной активности сосудистой стенки, определяемой с помощью манжеточной пробы. Мы разделили больных по эффективности терапии: в группу 2А (n=25) вошли женщины, у которых изменения индексов, составляющих антитромбогенную активность сосудистой стенки, не превышали 15% по сравнению с контролем. Группу 2В (n=27) характеризовали более выраженные (свыше 15%) отклонения индексов антитромбогенной активности сосудов. Индексы составляющих антитромбогенной активности сосудистой стенки в группе 2А в среднем были на 12 и 9% ниже (антикоагулянтный и фибринолитический) и на 14% выше (антиагрегационный) по отношению к таковым, характерным для функционально активной стенки сосудов. В группе 2В значения соответствующих индексов отличались от контрольных на 18-43%. Изучение влияния климонорма на состояние гемостатического гомеостаза в группе 1А (табл. 3) показало, что через 1 мес терапии сохраняется тенденция к его нарушению. Незначительно увеличивался антиагрегационный индекс. Аналогичные закономерности прослеживались и в отношении плазменного гемостаза: дополнительно, по сравнению с исходными значениями, снижалась активность АТ-III и регистрировалась тенденция к редукции соответствующего индекса. Фибринолитическая активность в этот период незначительно возрастала. Через 3 мес развивались значительные положительные сдвиги гемостатического гомеостаза. Понижалась интенсивность АДФ-индуцированной агрегации. После 6 мес терапии климонормом благоприятные сдвиги гемостатического гомеостаза усиливались. В одинаковой степени повышались активности АТ-III и фибринолиза и снижалась АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов. В последующие сроки ЗГТ климонормом положительные изменения в системе гемостаза и антитромбогенной активности сосудистой стенки сохранялись и несколько потенцировались. Через 9 мес возрастал антикоагулянтный индекс, а значения активности АТ-III приближались к контрольным. Через 1 год терапии по сравнению с исходными значениями нормализовались значения АТ-III индекса. Примечательно, что начиная с 6 мес показатели активности системы фибринолиза стабилизировались и практически не менялись вплоть до окончания срока наблюдения. Способность эндотелия синтезировать активаторы фибринолиза возрастала и через год терапии не отличалась от контрольных значений. Полученные данные позволяют заключить, что при изначальном снижении значений индексов составляющих антитромбогенную активность сосудистой стенки не более 15%, терапия климонормом в течение года практически полностью восстанавливает дефицит функции эндотелия сосудов. На следующем этапе исследования оценивалась возможность коррекции нарушений гемостаза и антитромбогенной активности сосудистой стенки при их большей степени выраженности. В течение первого месяца терапии климонормом нарушения антикоагулянтой системы и клеточного гемостаза усугублялись на фоне дальнейшего ухудшения характеристик антитромбогенной активности. В этот период наблюдения практически не изменялся фибринолитический индекс (табл. 4). Через 3 мес активность АТ-III продолжала снижаться, фибринолитическая активность возвращалась к исходным значениям. Антикоагулянтный индекс практически не отличался от зарегистрированного через 1 мес, но агрегационный впервые снижался. Через 6 мес терапии активность АТ-III была равна исходной и проявлялась тенденция к увеличению антикоагулянтного индекса. Индекс агрегационной составляющей антитромбогенной активности сосудистой стенки не изменялся, появлялась тенденция к увеличению фибринолитического индекса. К окончанию срока наблюдения в группе 2В на фоне терапии климонормом зарегистрировано улучшение на 7-8% антитромбогенных индексов, отражающих положительную динамику состояния сосудистой стенки, результирующуюся в стабилизации антикоагулянтной активности на исходном уровне, некотором понижении функции тромбоцитов и стимуляции фибринолиза, но эти значения продолжали отличаться от контрольных. Таким образом, в работе была показана возможность заместительной гормональной терапии климонормом влиять на состояние системы гемостаза. Эффективность терапии нарушений антитромбогенной активности сосудистой стенки зависит от степени их выраженности. При снижении функциональной активности сосудистой стенки в совокупности не более чем на 15% терапия Климнонормом в течение 1 года восстанавливает ее активность до контрольных значений. При снижении антитромбогенных свойств сосудистой стенки более чем на 15% препарат не восстанавливает антитромбогенный потенциал до контрольного уровня, но способствует коррекции исходных нарушений.

About the authors

S A Popkov

K G Gurevich

R V Bulgakov

S V Lebed'

References

Supplementary files