Klinicheskoe znachenie i optimal'naya terapiya infektsionnykh zabolevaniy mochepolovoy sistemy u zhenshchin

Abstract

Воспалительные заболевания половых и мочевыводящих органов, этиологическими агентами которых могут быть как патогенные, так и условно-патогенные микроорганизмы, являются одной из наиболее частых причин обращения пациентов к специалистам. Особое значение эти заболевания имеют в гинекологии, что обусловлено возможностью развития таких осложнений, как хронические тазовые боли, бесплодие, внематочная беременность, психоэмоциональные проблемы и т.п. Использование достоверных методов диагностики и рационального лечения позволит предотвратить развитие различных осложнений, связанных с урогенитальными инфекциями.

Full Text

Воспалительные заболевания половых и мочевыводящих органов, этиологическими агентами которых могут быть как патогенные, так и условно-патогенные микроорганизмы, являются одной из наиболее частых причин обращения пациентов к специалистам. Особое значение эти заболевания имеют в гинекологии, что обусловлено возможностью развития таких осложнений, как хронические тазовые боли, бесплодие, внематочная беременность, психоэмоциональные проблемы и т.п. Половые пути женщин представляют собой экологическую нишу, каждый биотоп которой колонизирован определенной популяцией микроорганизмов [1, 2]. У новорожденных девочек стерильное влагалище к концу 1-х суток после рождения колонизируется анаэробными и факультативно- анаэробными микроорганизмами. Через несколько дней, вследствие трансплацентарно полученных материнских эстрогенов, в вагинальной микрофлоре начинают преобладать лактобактерии и лишь спустя 3-6 нед, когда эстрогены матери метаболизируются, в микрофлоре начинает доминировать факультативно-анаэробная кокковая микрофлора (Mycrococcus spp. и др.) [3, 4]. Последующие изменения вагинального биоциноза, возникающие в пубертатный период, связаны с выработкой эндогенных эстрогенов, под влиянием которых происходит накопление в эпителиоцитах влагалища гликогена - субстрата роста лактобактерий. С этого момента микроциноз влагалища приобретает классическую форму, которая поддерживается с помощью сложной системы нейрогуморальной регуляции на протяжении всего репродуктивного периода жизни женщины - с 18 до 45 лет [5, 6]. К настоящему времени достоверно установлено, что влагалище здоровой женщины репродуктивного возраста содержит грамположительные и грамотрицательные аэробные, факультативно-анаэробные и облигатно-анаэробные микроорганизмы, при этом 95-98% всех микроорганизмов представлено лактобактериями (Lactobacillus), среди которых 96% являются Н2О2-продуцирующими штаммами (табл. 1). Таблица 1. Микроциноз влагалища здоровых женщин репродуктивного возраста Грамположительные палочки Lactobacillus spp., Corynebacterium spp., Eubacterium spp., Bifidobacterium spp.,Propionibacterium spp. Грамотрицательные (строго анаэробные) палочки (в низком титре у 14-55%) Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp. Грамположительные кокки(выделяются у 30-80%) Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., S. epidermidis, saprophyticus, Micrococcus varians, Streptococcus group D(энтерококки), -Hemolyticus Streptococcus, Streptococcus viridans и др. Грамотрицательные кокки (редко в низком титре) Velionella spp., непатогенные Neisseria spp. (неgonorrhoeae) Энтеробактерии (редко и в небольшом количестве) E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. Таблица 2. Рекомендуемые схемы лечения бактериальных ИППП (неосложненная форма) Препарат Нозологическая форма гонорея хламидиоз трихомониаз Цефтриаксон 250 мг внутримы шечно однократно Ципрофлоксацин 500 мг внутрь однократно Офлоксацин 400 мг внутрь однократно 300 мг внутрь с интервалом 12 ч (7 сут) Азитромицин 2,0 г внутрь однократно 1,0 г внутрь однократно Доксициклин 0,1 г внутрь с интервалом12 ч (7 сут) 0,1 г внутрь с интервалом12 ч(7 сут) Метронидазол 500 мг внутрь с интервалом 12 ч(7 сут) Секнидазол 2,0 г внутрь однократно или0,5 г внутрь с интервалом12 ч (3 сут) Именно Н2О2-продуцирующие лактобактерии при взаимодействии с пероксидазой из цервикальной слизи и галоидными соединениями подавляют размножение многих видов бактерий, в частности G. vaginalis, Candida, Mobiluncus spp. и анаэробов. Лактобактерии доминируют не только во влагалище, но и в дистальном отделе женской уретры, предотвращая тем самым колонизацию нижних отделов мочевыделительной системы уропатогенными микроорганизмами. Наличие во влагалище здоровых женщин таких микроорганизмов, как Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, M. hominis и U. urealyticum, вызывает особый интерес. Установлено, что частота обнаружения G. vaginalis у сексуально активных женщин без клинических симптомов составляет от 12 до 47% в титре 3-4 КОЕ/мл. Эти микроорганизмы обнаруживаются у 32% здоровых девочек школьного возраста и у 29% взрослых девственниц, не имеющих признаков заболевания [7]. В то же время частота выделения бактерий рода Mobiluncus у здоровых женщин не превышает 5%. Генитальные микоплазмы также довольно часто обнаруживаются среди различных групп населения: показатели выявления M. hominis варьируют от 10 до 50%, U. urealyticum - от 11 до 80% [8, 9]. В целом выявляемость M. hominis и U. urealyticum имеет прямо пропорциональную зависимость от сексуальной активности, при этом U. urealyticum обнаруживается в 2-3 раза чаще, чем у мужчин [10]. Такое широкое распространение вышеуказанных микроорганизмов среди клинически здоровых женщин разного возраста позволяет рассматривать их как комменсалы, которые только при определенных условиях способны реализовать свои патогенные свойства (присоединение других инфекционных агентов, изменение физиологического и/или иммунного статуса и т.д.) [11]. Подтверждением данной гипотезы являются многочисленные исследования, свидетельствующие о том, что патогенность G. vaginalis, M. hominis, U. urealyticum и анаэробных микроорганизмов коррелирует с массивностью их диссеминации в очаге инфекции [12]. На сегодняшний день описано значительное число эндогенных факторов, способствующих нарушению микроциноза влагалища, одним из проявлений которого является бактериальный вагиноз (БВ), характеризующийся резким снижением количественного содержания лактобактерий и повышением численности облигатных анаэробов. Основными клиническими симптомами БВ являются наличие влагалищных выделений, часто с неприятным запахом, у 25-30% пациенток могут наблюдаться жжение, зуд, боли в области наружных половых органов. Симптомы воспаления при БВ, как правило, отсутствуют и появляются при сочетании с другими инфекционными агентами. Данный клинический синдром не представляет угрозы для жизни женщины, но постоянное присутствие в нижних отделах половой системы БВ-ассоциированных условно-патогенных микроорганизмов в высокой концентрации является фактором риска в развитии воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), осложнений беременности и других. Кроме этого, вследствие низкого редоксипотенциала и гипоксии тканей влагалища, характерных для БВ, создаются благоприятные условия для адгезии, диссеминации и/или активации бактериальных и вирусных возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). К последним относятся, в частности, N. gonorrhoeae, T. vaginalis, вирус простого герпеса (ВПГ) и папилломы человека (ВПЧ). Сhlamydia trachomatis относится к безусловно патогенным для человека микроорганизмам. Поражения мочеполовой системы у человека вызывают так называемые урогенитальные серотипы хламидий (D - К). Существуют еще три L-серотипа (I, II, III), являющиеся возбудителями венерической лимфогранулемы [13]. Хламидии обладают тропизмом к эпителиальным клеткам. Они не способны размножаться в неизмененном многослойном плоском эпителии влагалища и проявляют высокую чувствительность к кислой среде его содержимого. Изменение реакции содержимого влагалища и его эпителиальной ткани, возникающие, например, при гормональном дисбалансе, способствуют колонизации хламидий в слизистую оболочку влагалища. Интересно отметить, что оральные контрацептивы и внутриматочные спирали, вызывающие вышеуказанные изменения, могут способствовать адгезии хламидий. Учитывая тропизм Сhlamydia trachomatis к цилиндрическому эпителию, первичным очагом поражения у женщин, как правило, является слизистая оболочка шейки матки, в которой возбудители могут сохраняться в течение нескольких месяцев и даже лет, вызывая различные патологические изменения. Частота поражения шейки матки, по данным различных авторов, составляет от 49 до 93% [14]. В данной статье хламидийная инфекция гениталий у женщин обсуждается преимущественно в связи с ее влиянием на шейку матки. Сhlamydia trachomatis склонна ограниченно поражать клетки цилиндрического эпителия, хотя неизвестно, чем это обусловлено. Колонизация мочеполового тракта хламидиями не всегда сопровождается субъективными симптомами заболевания. Цервициты, являющиеся наиболее частым проявлением урогенитальной хламидийной инфекции, нередко сопровождаются десквамацией многослойного плоского эпителия шейки матки с образованием истинной эрозии или псевдоэрозии. Наиболее широко в литературе используется термин "гипертрофическая эрозия", обозначающий псевдоэрозию или эктопию цервикального канала. Еще в 1966 г. Dunlop первым описал состояние шейки матки с такой эктопией, сравнивая ее с видом "булыжной мостовой" [15]. Вид инфицированной шейки матки при хламидиозе варьирует от клинически нормальной до сильно эрозированной с утолщенной отечной слизистой оболочкой и большим количеством слизисто-гнойных выделений. В слизистой оболочке и подслизистом слое эндоцервикса образуются герминативные центры лимфоидной ткани, что является характерным патогистологическим проявлением хламидийной инфекции и не наблюдается при гонорейном или герпетическом цервиците. Клинические симптомы цервицита и эрозии шейки матки сопровождаются выделением хламидий на культуре клеток в 70% случаев. По данным различных авторов, хламидии наиболее часто ассоциируются с цервикальной интраэпителиальной дисплазией (CIN), на втором месте по частоте находятся ВПГ II серотипа и ВПЧ. О нередком сочетании хламидийной инфекции с заболеваниями шейки матки свидетельствуют исследования А.М.Савичевой и соавт. и S.Alberico и соавт. [16, 17]. Урогенитальный хламидиоз часто существует в различных ассоциациях с бактериальными и/или вирусными агентами, в том числе передаваемыми половым путем, чаще - при сочетании трех и более микроорганизмов. Некоторые исследователи предлагают рассматривать инфицирование хламидиями как кофактор развития дисплазий и даже рака шейки матки. Особенно четко это просматривается при сочетании Сhlamydia trachomatis и ВПЧ, Сhlamydia trachomatis и U. urealyticum, Сhlamydia trachomatis и M. hominis. При этом число сообщений о возможной связи между хламидийной инфекцией и цервикальной внутриэпителиальной неоплазией в последние годы возросло [18]. Несколько групп исследователей сообщают о том, что женщины с хламидийной инфекцией шейки матки в 2-4 раза чаще подвергаются риску развития цервикальной дисплазии по сравнению с контрольной группой аналогичного возраста [19]. Таким образом, многие аспекты взаимосвязи хламидийной инфекции с заболеваниями шейки матки остаются дискуссионными и требуют дальнейших исследований с применением комплексного подхода к диагностике и лечению этой сочетанной патологии. Выявление же C. trachomatis с помощью стандартизированных и достоверных методов диагностики является показанием для назначения лечения, изложенного ниже. Другой распространенной и часто диагностируемой ИППП является гонорея, которая может приводить к таким осложнениям, как ВЗОМТ (до 11-19% случаев), вторичное бесплодие (2-4%), внематочная беременность (в 7-10 раз выше исходного уровня), диссеминированная гонорейная инфекция (0,1-0,3%) [20]. Официальная регистрируемая заболеваемость гонореей в России, свидетельствующая о снижении уровня заболеваемости в последние годы, не отражает реального положения. По мнению исследователей, снижение заболеваемости не является истинным, а происходит в результате широкого распространения самолечения, бессистемного приема антибиотиков, участия в лечении воспалительных урогенитальных заболеваний специалистов широкого профиля: акушеров-гинекологов, урологов, а также частнопрактикующих врачей, не осуществляющих статистический учет выявленных больных [21]. В России в 1993 г. заболеваемость гонореей достигла 230,9 на 100 тыс. населения, после чего стала постепенно снижаться, а с 1999 г. вновь повышаться. При этом число больных мужчин превышает число больных женщин более чем в 2 раза. В передаче гонорейной инфекции мужчины играют более важную эпидемиологическую роль. Оценка риска передачи в зависимости от типа сексуального контакта (на 1 контакт) составляет: из уретры в шейку матки, прямую кишку - 70%; из шейки матки в уретру - 20%; из прямой кишки в уретру - 20%; из уретры в глотку - 20-30%; из глотки в уретру - менее 3%; из шейки матки в глотку - менее 2%; из глотки в глотку - редко [22]. В настоящее время наряду с генитальной локализацией гонококковая инфекция часто выявляется в экстрагенитальных органах: прямой кишке, глотке, конъюнктиве глаз, печени [23]. Аногенитальная гонорея встречается у 5% женщин, страдающих гонореей, у мужчин диагностируется исключительно у гомосексуалистов. При гетеросексуальных орогенитальных контактах у 10-20% женщин с урогенитальной гонореей N. gonorrhoeae обнаруживается также и в глотке, а изолированное поражение глотки N. gonorrhoeae встречается менее чем у 5% женщин, больных гонореей. Феллацио считается высоким фактором риска заражения фарингеальной гонореей [24]. По данным разных авторов, ВЗОМТ встречается при гонорее в 30-80% случаев. Осложнением ВЗОМТ является перигепатит (синдром Фитц-Хью-Кертиса), при котором образуются многочисленные спайки, соединяющие печеночную капсулу с париетальной брюшиной и петлями кишечника [25]. Диссеминированная гонорейная инфекция наблюдается у 0,1-0,3% больных, при этом соотношение женщины:мужчины составляет 4:1 [26]. Снижению уровня заболеваемости ИППП и предотвращению возможных ближайших (ВЗОМТ) и отдаленных (бесплодие и др.) последствий ИППП способствует их раннее выявление и рациональное лечение. Вопросы терапии бактериальных урогенитальных ИППП (гонореи, хламидиоза, трихомониаза) в нашей стране в последние несколько лет претерпели значительную трансформацию вследствие различных обстоятельств, связанных с доступом к информации, расширением фармацевтического рынка России, демократическим отношением к больному ИППП и др. На смену громоздким, длительным схемам лечения, десятилетиями применявшимися в нашей стране без учета мониторинга чувствительности штаммов возбудителей ИППП к антибиотикам, пришли однократные методики терапии (при неосложненных формах), о которых совсем недавно нельзя было даже упоминать. Четкое разграничение получили понятия "этиологического" и "клинического излечения". К сожалению, еще и сегодня нередко используются нерациональные схемы применения антибактериальных препаратов, необоснованно применяются иммуномодуляторы, ферменты и другие лекарственные средства, что обусловлено недостаточной информированностью практикующих врачей о достижениях мировой и отечественной науки в этой области, консервативностью человеческого мышления и другими причинами. В настоящее время ВОЗ предъявляет к препаратам для лечения ИППП следующие требования: эффективность не ниже 95%; доступная цена; низкая токсичность и хорошая переносимость; медленное наступление устойчивости возбудителя болезни; возможность однократного приема; пероральный прием; возможность использования во время беременности и лактации; возможность применения у детей. Интересно, что мировое сообщество единодушно в перечне антибактериальных препаратов, рекомендуемых для лечения бактериальных ИППП, которые ограничены 2-3 фармацевтическими группами. При этом в терапии гонореи приоритет принадлежит цефалоспориновым антибиотикам ("золотым стандартом" является цефтриаксон), при лечении хламидиоза - препаратам класса макролидов (азитромицин) и тетрациклинов (доксициклин), трихомониаза - производным имидазолов (метронидазол, орнидазол, секнидазол и др.). Особое место в рекомендациях ВОЗ, CDC (США), Европейских рекомендациях занимают фторхинолоны - высокоэффективные лекарственные средства антимикробного действия с преимущественной активностью в отношении анаэробных и аэробных бактерий. Для препаратов этого класса характерны большой объем распределения, длительный период полувыведения, низкое связывание с белками сыворотки крови, элиминация почечными и внепочечными путями, высокая биодоступность. В вышеуказанных рекомендациях для лечения гонореи препаратами выбора из класса фторхинолонов являются ципрофлоксацин и офлоксацин в одноразовой дозе 500 и 400 мг соответственно (при неосложненной урогенитальной форме, а также фарингеальной и ректальной локализации N. gonorrhoeae), а для лечения урогенитального хламидиоза - только офлоксацин (по 300 мг дважды в день в течение 7 дней). Некоторые рекомендуемые схемы лечения бактериальных ИППП представлены в табл. 2. Многолетнее совершенствование фторхинолоновой структуры привело к созданию соединения нового поколения этой группы - моксифлоксацина, химическая структура молекулы которого отличается от таковой у других представителей фторхинолонов добавлением метоксигруппы и азабициклоструктуры в положении С7. Моксифлоксацин был специально разработан для улучшения активности в отношении грамположительных бактерий, атипичных микроорганизмов и анаэробов, сохраняя высокую активность в отношении грамотрицительных микроорганизмов. Кроме этого, фармакокинетические свойства препарата обеспечивают высокую комплаентность лечения в связи с возможностью его назначения внутрь 1 раз в сутки в дозе 400 мг. В отношении хламидий и микоплазм моксифлоксацин превосходит по активности ранние фторхинолоны - ципрофлоксацин и офлоксацин, а также макролид эритромицин и обладает примерно одинаковой активностью с единственным препаратом тетрациклинового ряда, вошедшим в вышеприведенные рекомендации - доксициклином [27]. В опубликованных результатах международных исследований (43 центра из 14 стран) по сравнительному изучению эффективности 14-дневного применения моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки) и ципрофлоксацина в комбинации с вибрамицином и метронидазолом у 434 женщин с ВЗОМТ при инфекции, вызванной C. trachomatis, эрадикация возбудителя достигнута в 95,5 и 85% наблюдений соответственно. Эти показатели при инфекциях, обусловленных N. gonorrhoeae, составили 91,7 и 90% [28]. В России в рамках многоцентрового контролируемого исследования проведена клиническая оценка эффективности моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки, 8 дней) в сравнении с офлоксацином (200 мг 2 раза в сутки, 8 дней) при остром бактериальном пиелонефрите, при этом получены сопоставимые результаты излечения: 95 и 94% соответственно [29]. Приведенные данные литературы свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований по изучению эффективности моксифлоксацина при инфекционных заболеваниях половых и мочевыводящих органов, в том числе обусловленных возбудителями ИППП и анаэробными микроорганизмами. Учитывая высокую частоту ассоциированных инфекций, обусловленных 2-4 и более микроорганизмами (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, генитальные микоплазмы, БВ-ассоциированные возбудители), представляется заманчивым использование одного препарата, обладающего широкой антимикробной активностью, для эрадикации сразу нескольких (или всех) инфекционных агентов. Среди достижений последнего десятилетия следует отметить прогресс в понимании значения нормальной микрофлоры в обеспечении антиинфекционной резистентности макроорганизма. Среди факторов, влияющих на состояние микроциноза различных экологических ниш организма, одно из первых мест занимает нерациональное использование медикаментозных, в том числе антибактериальных, препаратов [30, 31]. В экспериментальных и клинических исследованиях по изучению влияния различных антимикробных препаратов на микроциноз кишечника показано незначительное влияние фторхинолонов на микробный состав кишечника по сравнению с препаратами других химических групп [32]. Для восстановления микроэкологии кишечника применяют целый комплекс терапевтических мероприятий, состоящий из нескольких этапов: энтеросорбция, селективная деконтаминация кишечника, нормализация функционального состояния желудочно-кишечного тракта, повышение неспецифической реактивности, восстановление резидентной микрофлоры. С целью коррекции нормальной микрофлоры некоторые авторы после назначения длительных (повторных) курсов антибиотикотерапии считают целесообразным назначение бифидо- и лактосодержащих препаратов - пробиотиков. В нашей стране известны такие лечебные препараты, как бифидумбактерин, бифилонг, бифилин, бифивит, лиобифидус, лактобактерин, ацидофилус, ацилакт, а также комплексные, в частности "Линекс", состоящий изBifidobacterium infantis, Lactobacillus acidofilini, Enterococcus. Клинические наблюдения свидетельствуют о положительном воздействии пробиотиков на состав нормальной микрофлоры кишечника при их назначении различным группам больных [33, 34]. Приведенные данные позволяют заключить, что при обращении женщин к специалистам, в первую очередь к гинекологам, венерологам, урологам, следует проводить комплексную клинико-микробиологическую оценку состояния мочеполовой системы женщин, не ограничиваясь обследованием на гонорею и сифилис. Особенно это важно при наличии объективных симптомов поражения шейки матки, так как фоновые процессы, влекущие за собой диспластические изменения слизистой оболочки, в значительной мере связаны с инфекционными агентами, в том числе передаваемыми при половых контактах. Другой важной особенностью течения женских урогенитальных инфекций является частое вовлечение в патологический процесс органов мочевыделительной системы (уретры, мочевого пузыря), что связано с анатомо- физиологическими особенностями строения организма женщины. Использование достоверных методов диагностики и рационального лечения позволит предотвратить развитие различных осложнений, связанных с урогенитальными инфекциями.