Aktual'nye voprosy antibiotikoterapii pri urogenital'nom khlamidioze

Full Text

Урогенитальный хламидиоз (УГХ) по-прежнему является одним из наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП). Динамика уровня заболеваемости УГХ в России за период с 1993 по 1997 г. показала увеличение числа зарегистрированных случаев заболевания в 2,9 раза [25]. В 2001 г. в России показатель заболеваемости хламидийной инфекцией составил 121 на 100 тыс. населения (рис. 1). Несмотря на то, что методы диагностики и лечения УГХ постоянно совершенствуются и, как правило, сама диагностика хламидийной инфекции не представляет особенных затруднений, проблема лечения заболевания по-прежнему актуальна, что обусловлено не только неуклонным ростом инфекции в человеческой популяции, но и высоким процентом рецидивов УГХ у пациентов, получивших курс антибиотикотерапии в соответствии с действующими инструкциями и схемами лечения. По данным различных исследователей [5, 32, 40, 49, 52, 54], частота рецидивов УГХ после антибиотикотерапии составляет от 2 до 50%. Проблема осложняется тем обстоятельством, что в настоящее время нет единой концепции причин их развития, недостаточно изучена роль микстинфекции в возникновении, течении и персистировании хламидийной инфекции, что может быть камнем преткновения на пути к успеху антихламидийной терапии. Фундаментальными научными работами последних 10 лет установлено, что УГХ как моноинфекция встречается редко и в генезе всех патологических изменений, происходящих в организме человека, больного хламидиозом, и особенно в урогенитальном тракте (УГТ) лежат его микстформы, т.е. ассоциированные с хламидиями патогенные и условно-патогенные микроорганизмы [1, 7, 9, 10, 16]. Так, например, В.И.Медведев и соавт. обследовали 212 больных с трубно- перитонеальной формой бесплодия и диагностировали УГХ у 49,5% женщин, а при изучении микробиоценоза цервикального канала у 77,1% пациенток кроме хламидий были обнаружены энтерококки, кишечная палочка, уреаплазмы, гарднереллы [12]. О.В.Ромащенко также отмечал УГХ у 48% обследованных пациенток с трубным бесплодием, а различные микробные ассоциации в цервиксе - у 44% (с микоплазмами - 13,4%; с кишечной палочкой - 8%; с Candida albicans - 6%; с различными видами стафилококков - 9,3% и стрептококков - 7,3% случаев) [15]. Рис. 1. Динамика роста УГХ в России в период с 1993 по 2001 г. (РМАПО, 2001 г.). Рис. 2. Классификация макролидов. Рис. 3. Спектр действия макролидов. грамположительные бактерии грамотрицательные бактерии, кроме Enterobacteriaceae внутриклеточные патогенные микроорганизмы: C. pneumoniae, M. pneumoniae, C. trachomatis, M. hominis, M. genitalium, U. urealyticum и др. Рис. 4. Чувствительность Chlamydia trachomatis к различным антибиотикам. Препарат МИК90 (мкг/мл) МБК90 (мкг/мл) Тетрациклин 0,25 4 Доксициклин 0,003 0,125 Эритромицин 0,125 1 Азитромицин 0,125 0,5 Кларитромицин 0,008 0,06 Ципрофлоксацин 1 2 Офлоксацин 0,5 1 Sergreti 1987, Lefevre 1993 Рис. 5. Лечение урогенитального хламидиоза антибиотиками разных групп. Препарат № Доза Результаты Кларитромицин 51 500 мг 2 раза 100% эрадикация в день 7 дней (ИФА) Эритромицин 64 1 г 2 раза 88% эрадикация в день 7 дней ИФА) Кларитромицин 20 250 мг 2 раза 100% излечение/ в день 7 дней улучшение, 10% частота рецидивов Доксициклин 20 100 мг 2 раза 95% излечение/ в день 7 дней улучшение, 15% частота рецидивов Calzolari 1992, Stein 1995. При наблюдении 203 женщин, страдавших воспалительными заболеваниями УГТ и бесплодием [4], подтверждена высокая частота смешанных инфекций в генезе бесплодия. Авторы обнаружили УГХ у 29,5% больных. Хламидиоз у женщин как моноинфекция встречался в 2,5% случаев, а в сочетании с гарднереллезом - в 88,3%, причем из 98 обнаруженных случаев гарднереллеза у больных микстформы с 2 или 3 инфекциями (микоплазмы, уреаплазмы и др.) составляли 61,3% указанных микстформ. Отмечены также высокая степень участия ассоциированных инфекций в возникновении и развитии воспалительных заболеваний органов малого таза, способность микроорганизмов взаимно "отягощать" течение основного заболевания и его исход, трудности, возникающие при лечении ассоциированных форм [7]. Среди различных исследователей не существует единого мнения по вопросам лечения УГХ. Одни авторы рекомендуют схемы лечения какой-либо одной группой лекарственных веществ, например, тетрациклинами [31, 34, 45, 56, 65], макролидами [6, 27-29, 68, 57, 62], фторхинолонами [14, 20, 24] и другими антибиотиками с преимущественным акцентом на единственный препарат из этих групп (доксициклин, эритромицин, максаквин и др.) [53, 62, 65]. Другие, на основании проведенных сравнительных испытаний при лечении УГХ, демонстрируют преимущества схем комбинированнного применения различных антибиотиков из этих и других лекарственных групп. В настоящее время при лечении УГХ предпочтение, как правило, отдается антибиотикам, способным к внутриклеточной кумуляции (тетрациклины, макролиды, фторхинолоны). KA.Workowski и соавт. провели 5-месячный контроль за излеченностью УГХ методом ПЦР и показали эффективность стандартной терапии доксициклином при лечении неосложненной формы инфекции [65]. Об эффективности лечения тетрациклинами (63,4%) сообщали также BP.Katz и соавт. [34], проводившие лечение УГХ по стандартной 7-дневной методике. Изучена терапевтическая активность полусинтетического тетрациклина - миноциклина в лечении хламидийных уретритов и слизисто-гнойных цервицитов и отмечена его эффективность, не уступающая таковой доксициклину [45, 56]. Выраженность терапевтического эффекта при лечении тетрациклинами объясняют их способностью генерировать in vivo свободные радикалы, обладающие бактерицидной активностью [13], но высокая частота побочных реакций и невозможность применения тетрациклинов у беременных ограничивают их использование при лечении УГХ. Другими авторами [22, 33, 41, 43, 47, 50] показана не меньшая эффективность лечения хламидиоза в разнообразных клинических формах антибиотиками из группы макролидов (рис. 2), однако при применении макролидов существуют проблемы соотношения между их активностью in vitro и in vivo, низкой концентрации в крови и высоким содержанием в тканях и др. (рис. 3) [1]. В настоящее время препаратом выбора при лечении УГХ по-прежнему остается эритромицин, несмотря на то что плохая биодоступность антибиотика (легко разрушается соляной кислотой, плохо всасывается), ускоренная фармакодинамика (короткий период полувыведения, быстрая элиминация) и высокая частота побочных реакций, преимущественно со стороны органов желудочно-кишечного тракта лимитируют его применение у больных УГХ. Необходимо отметить, что производные эритромицина - рокситромицин, кларитромицин, азитромицин, джозамицин и др., - практически лишенные указанных недостатков, обладающие хорошей биодоступностью при высокой антихламидийной активности, нашли широкое применение в лечении хламидийной инфекции. Следует подчеркнуть, что фармакологической особенностью макролидов является их способность преодолевать клеточные мембраны и накапливаться в клетках макроорганизма, в том числе и в иммунокомпетентных клетках. Именно способность макролидов к внутриклеточной кумуляции, создавая при этом высокие концентрации, во многом определяет их выраженную бактерицидную активность не только в отношении стрептококков, стафилококков, аэробных грамотрицательных микроорганизмов типа гемофильной палочки, моракселлы, бордателлы, но и против ряда внутриклеточных возбудителей инфекционного процесса, таких как хламидии, микоплазмы, легионеллы, листерии и др. Высокую клиническую эффективность макролидов связывают с их противовоспалительным эффектом и воздействием на функциональную активность фагоцитов периферической крови [39, 46], что, вероятно, обусловлено их выраженной антиоксидантной активностью и способностью снижать процессы окислительного метаболизма в фагоцитах, понижая образование супероксидного иона [36, 37]. Кроме того, представители класса макролидов с 14-членным лактонным кольцом - кларитромицин и рокситромицин - влияют на процессы иммунного реагирования макроорганизма через изменение синтеза моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и др. [35, 46], что позволяет считать их антибиотиками с иммуномодулирующим воздействием на организм человека. В клинических наблюдениях, проведенных на взрослом контингенте пациентов, выявлено увеличение хемотаксиса нейтрофилов под влиянием эритромицина, рокситромицина и кларитромицина. Некоторое положительное влияние на фагоцитоз отмечено при применении мидекамицина. Под влиянием спирамицина и джозамицина, наоборот, отмечалось подавление хемотаксиса нейтрофилов. В отношении азитромицина отчетливого эффекта выявлено не было [23, 36, 38]. Несмотря на различное влияние антибиотиков-производных эритромицина на показатели иммунореактивности макроорганизма, анализ результатов их применения у больных с УГХ показывает высокую терапевтическую эффективность препаратов группы макролидов. В публикации P.Lidbrink и соавт. [42] продемонстрировано терапевтическое действие рокситромицина при его сравнительном изучении с доксициклином. Авторы отмечали сходные результаты 10-дневного лечения обоими препаратами, однако указывали на лучшую переносимость рокситромицина по сравнению с доксициклином: частота побочных явлений со стороны органов желудочно-кишечного тракта была достоверно выше при приеме доксициклина (35%), чем при приеме рокситромицина (19%). При определении антимикробной активности рокситромицина, эритромицина, доксициклина и тетрациклина против Chlamydia trachomatis в культуре клеток также показана более высокая активность рокситромицина [58]. E.Calzolari и соавт. сообщали о результатах лечения кларитромицином эндоцервицита и эндоуретрита у больных УГХ [27]. У 51 (100%) больного результаты ИФА были отрицательными через 7-10 дней после окончания терапии кларитромицином (по 500 мг 2 раза в день 7 дней). Из 64 женщин с хламидийным цервицитом (контрольная группа), получавших эритромицин (по 1 г 2 раза в день 7 дней), отрицательный результат ИФА в те же сроки имели лишь 88% больных, что характеризует кларитромицин как весьма эффективный препарат в лечении хламидийной инфекции. J.Lefevre и соавт. сообщали, что определение чувствительности Chlamydia trachomatis к различным антибиотикам (рис. 4, 5) также показало лучшую активность в отношении хламидий у кларитромицина [67]. Нам при лечении 22 больных мужчин с хроническим уретропростатитом и простатовезикулитом смешанной хламидийно-микоплазменной и хламидийно- микоуреаплазменной этиологии кларитромицином (по 0,5 г 2 раза в день; курсовая доза 7 г) удалось добиться клинического и этиологического излечения у 20 пациентов; у 2 больных при контроле за излеченностью ЗППП методом ПЦР установлена санация хламидиоза и микоплазмоза с определением Ureaplasma urealyticum (штамм PARVO), что потребовало назначения дополнительного курса лечения доксициклином. Сравнительное изучение эффективности терапии смешанных форм указанных урогенитальных инфекций кларитромицином (схема лечения та же) и рокситромицином (по 0,15 г 2 раза в день; курсовая доза 3 г) показало примерно одинаковые результаты антимикробной активности данных антибиотиков в отношении Chlamydia trachomatis и Mycoplasma hominis (100 и 98% соответственно). В то же время процент излеченности уреаплазмоза у больных с хламидийно-микоуреаплазменными микробными ассоциациями при лечении кларитромицином по сравнению с рокситромицином был более высоким в группе пациентов, принимавших кларитромицин (90,9 и 80% соответственно). При сравнении результатов лечения уретритов и уретропростатитов хламидийной этиологии джозамицином и другими антибиотиками в сочетании с иммуностимуляторами [17] установили, что лечение джозамицином и пефлоксацином позволило добиться излечения у 85,7 и 75% больных соответственно. В то же время прием тетрациклина, доксициклина и азитромицина в суточных дозах, близких к максимально допустимым, в течение 6-10 дней позволял достичь исчезновения возбудителей в 95-100% случаев. При сравнении эффективности 14-дневного лечения УГХ доксициклином (100 мг) и спирамицином (1 г) 2 раза в день показано, что из 128 пациентов, получавших спирамицин, лечение оказалось эффективным у 125 (98%), а из 133, получавших доксициклин, - у 133 (100%) [30]. Некоторые авторы [14, 51, 55, 61, 63, 64] сообщают о высокой терапевтической активности в отношении хламидийной инфекции азитромицина - антибиотика, обладающего менее широким спектром, чем эритромицин, но более значительным периодом полувыведения и меньшими побочными эффектами [26, 47]. После однократного приема 1 г азитромицина на 7-10, 12-16, 33-37-й дни проводили микробиологическое и клиническое обследование 28 пациенток [47]. Результаты лечения оценены как отличные и хорошие в 17, как нормальные и удовлетворительные в 6 и как неудовлетворительные в 5 случаях. При сравнительном изучении азитромицина и доксициклина в терапии УГХ показано [33, 48, 50], что эффективность однократного приема 1г азитромицина не уступала таковой при 7-дневном курсе доксициклина. M.Hammerschlag и соавт. [33] считают, что лечение одноразовой дозой азитромицина является более безопасным и продуктивным, чем стандартный 7-дневный курс доксициклина при лечении неосложненных форм хламидийной инфекции, так как частота побочных реакций и их выраженность при приеме азитромицина составляла 19%, а в случае приема доксициклина - 33,3%. В.В.Чеботарев и М.А.Гомберг [21] отмечают высокую эффективность азитромицина при модификации его приема у больных УГХ (по 1 г на 1, 7 и 14-й дни лечения; курсовая доза 3 г). В то же время другие исследователи акцентируют внимание на лечении УГХ препаратами группы фторхинолонов [20, 24, 53, 59, 66 и др.], выраженная антихламидийная активность которых связана с ингибицией ДНК и нарушением синтеза белков в микробной клетке [20]. Препараты данной фармацевтической группы хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и обладают продолжительным действием [59]. Хорошие результаты получили А.И.Якубович и соавт. [24], которые на основании лечения 32 мужчин с хламидийным уретритом пефлоксацином в течение 10 дней (суточная доза 0,4 г) делают вывод о его высокой терапевтической эффективности (87,5%). C.Ziegler и соавт. [66] дали сравнительную оценку результатам лечения фторхинолонами (офлоксацин назначали по 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней; флероксацин - по 600 мг 1 раз в день 7 дней) по отношению к 7-дневной терапии доксициклином (98, 100 и 100% излеченности соответственно). Изучена клиническая эффективность ломефлоксацина - препарата с широким спектром антибактериальной активности и длительным временем полувыведения в терапии УГХ и показали его способность проникать в ткани и фагоциты [53]. В.В.Делекторский и соавт. [3] рекомендовали в лечении хламидиоза и смешанной гонорейно-хламидийной инфекции комплексное лечение пефлоксацином и иммуномодуляторами (тимоген). Методом ультраструктурного анализа было показано, что при использовании подобного комплекса незавершенная фагоцитарная реакция становилась завершенной, фагоцитоз носил многоступенчатый характер, а морфологический анализ лейкоконцентрата крови свидетельствовал об усилении переваривающей способности полиморфно-ядерных лейкоцитов. Интересными представляются сообщения [44, 60] о результатах сравнительного испытания в терапии УГХ у беременных амоксициллина (группа полусинтетических пенициллинов) и эритромицина. A.Magat и соавт. [44] применяли амоксициллин (по 500 мг 3 раза в день 7 дней) и эритромицин (по 600 мг 4 раза в день 7 дней). Излеченность УГХ в обеих группах составила 72,3% случаев. Аналогичные выводы получены при лечении 74 беременных с УГХ амоксициллином (по 500 мг 3 раза в сутки 7 дней) и эритромицином (по 500 мг 4 раза в сутки 7 дней), общая эффективность этих препаратов составила 84,6 и 84,2% соответственно [60]. Выше были рассмотрены результаты лечения больных УГХ одним антибиотиком из различных лекарственных групп с проведением сравнительной оценки между ними и установлением степени эффективности данной терапии. Теперь остановимся на вопросе так называемой пульс-терапии, когда для лечения хламидийной инфекции используется комплекс из нескольких антибиотиков разных групп, назначаемых короткими турами, что также имеет свое теоретическое и практическое обоснование. Так, например, описан облигатный внутриклеточный цикл развития хламидий, возможность их трансформации в L-формы и рекомендовано применение пульс-терапии антихламидийными препаратами (по 2-3 тура через 10 дней, по 7-10 дней каждый) с обязательным включением методов стимуляции иммунитета и местное лечение, в том числе и физиотерапевтическое [5]. Примерно такую же точку зрения высказывал Г.И. Мавров [9], который при лечении 118 бесплодных супружеских пар, больных УГХ и уреаплазмозом, различными антибиотиками по принципу пульс-терапии получил следующие результаты: у 79% пар излечение наступило после 1 курса лечения; у 14% - после 2 курсов; у 7% - после 3. Вопрос о выборе индивидуальной тактики в комплексном лечении больных хроническим персистирующим УГХ рассматривался в сообщении А.М.Соловьева [19], наблюдавшего 63 больных с данной формой заболевания. Отмечено, что персистентные особи хламидий не способны завершать свой цикл развития, при этом образуются аномальные формы цитоплазматических включений, содержащие неразвивающиеся РТ, в которых приостанавливаются метаболические процессы, что объясняет неэффективность антибиотикотерапии при данной форме УГХ. О необходимости этапного лечения УГХ сообщали Л.К.Глазкова и В.С.Полканов [2]. Авторы рекомендовали на первом этапе проводить повышение неспецифической резистентности организма иммуномодуляторами, затем (основной этап) - специфическую базисную терапию антибиотиками с включением протеолитических ферментов, прооксидантов, кальциевых блокаторов и аналогов энкефалинов. Заключительный этап - восстановительная терапия с применением адаптогенов, гепатопротекторов и антиоксидантов. Перспективным можно также считать использование в комплексном лечении больных УГХ метода системной энзимотерапии. Метод системной энзимотерапии основан на кооперативном терапевтическом воздействии целенаправленно составленных смесей гидролитических ферментов растительного и животного происхождения (вобэнзим, флогэнзим и др.). Благодаря выраженному влиянию на ключевые патофизиологические процессы в организме препараты этой фармакологической группы обладают противовоспалительным, фибринолитическим, иммуномодулирующим и другими свойствами, повышающими эффективность комплекса лечебных мероприятий при целом ряде заболеваний. При непосредственном участии данных ферментов снижается инфильтрация интерстиция белками плазмы, увеличивается элиминация тканевого детрита и депозитов фибрина в очаге воспаления, что обеспечивает улучшение микроциркуляции и способствует уменьшение отека. Гидролитические ферменты могут оказывать комплексное воздействие на отдельные звенья иммунопатологических процессов, способны расщеплять циркулирующие в крови или фиксированные в тканях иммунные комплексы и оказывать регулирующее влияние на компоненты системы комплемента. Кроме того, доказана способность энзимных препаратов повышать локальную концентрацию антибиотиков в зоне воспаления [18]. Важность комплексного подхода в лечении УГХ с обязательным включением в схемы лечения различных иммуномодуляторов подчеркивается также и в других сообщениях [8, 10]. В.П.Кузнецов и соавт. [8] наблюдали 45 мужчин с гонорейно-хламидийной инфекцией УГТ, получавших доксициклин и офлоксацин. Присоединение к проводимой терапии лейкинферона укорачивало сроки лечения и уменьшало количество осложнений и рецидивов. Э.В.Малинина [11] также показала наличие прямой зависимости результатов лечения УГХ антибиотиками от уровня спонтанной индукции интерферона в организме пациентов. Наибольшая эффективность лечения УГХ (95%) была достигнута при комплексном лечении антибиотиками в сочетании с протеолитическими ферментами, препаратами экзогенного- (виферон) и индукторами эндогенного интерферона (ларифан или ридостин). И.И.Мавров и А.В.Шатилов [10] дали обоснование местного применения иммуномодуляторов в комплексном лечении хламидийных уретритов у мужчин. У 40 больных хламидийным уретритом были изучены изменения эпителия уретры, а также исследовано влияние на процессы метаплазии и дифференцировки эпителиальных клеток внутриуретральных инстилляций препаратов тимуса (тимогена и тимоптина), оказывающих моделирующее воздействие на Т-хелперную фракцию Т-лимфоцитов. Установлено, что у больных хламидийным уретритом изменена морфология эпителия мочеиспускательного канала в виде метаплазии многослойного призматического эпителия в многослойный плоский, чему способствует традиционное местное лечение - инстилляции препаратов серебра, тампонады и бужирование. Авторы отмечали, что после этиотропного лечения хламидийного уретрита нормальная цитоморфологическая структура эпителия уретры не восстанавливается и инстилляции тимогена и тимоптина способствуют усилению его регенерации, стимулируя нормальную дифференцировку эпителиальных клеток. Резюмируя изложенное, можно констатировать, что в настоящий момент не существует однозначного подхода к вопросам лечения хламидийной инфекции, нет единой (универсальной) схемы терапии УГХ и с практической точки зрения не может быть, так как всевозможные ассоциации микробов одной инструкцией или схемой лечения предусмотреть достаточно сложно. Тем не менее проведенный нами анализ результатов антибиотикотерапии больных УГХ как в виде монотерапии каким-либо одним антибиотиком, так и в комплексе с другими антибиотиками из различных фармакологических групп и/или другими препаратами (иммуномодуляторы, ферменты и др.), демонстрирующий достаточно высокую эффективность лечения таких больных, позволяет акцентировать внимание специалистов на группе макролидов, являющейся наиболее оптимальной для санации УГХ-инфекции. Кроме того, следует подчеркнуть, что среди представителей этой группы наилучшие результаты в лечении УГХ получены при использовании кларитромицина и рокситромицина - антибиотиков с выраженной антихламидийной активностью и позитивным иммуномодулирующим влиянием на организм человека. Необходимо также отметить большую эффективность применения кларитромицина по сравнению с рокситромицином у больных со смешанной хламидийно- микоуреаплазменной инфекцией урогенитального тракта. В то же время высокий процент рецидивов УГХ у пациентов, пролеченных в соответствии с действующими инструкциями и схемами, вряд ли свидетельствует о поливалентной антибиотикорезистентности ряда штаммов Chlamydia trachomatis, а, вероятнее всего, обусловлен морфобиологическими особенностями хламидий (персистенция) и их взаимоотношениями в микробиоценозах урогенитального тракта с другими, составляющими микстмикробами-ассоциантами.

About the authors

E A Batkaev

D V Ryumin

References

Supplementary files