Opyt primeneniya novogo kombinirovannogo oral'nogo kontratseptiva ‘Zhanin’ v korrektsii androgenzavisimykh dermopatiy pri sindrome polikistoznykh yaichnikov

Full Text

Синдром поликистозных яичников (СПЯ), или синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, больше известен в мировой литературе как polycystic ovary syndromе (PCOS). Считается, что до 5-10% женщин репродуктивного возраста страдают этим заболеванием, манифестация чаще приходится на время пубертатного периода [1-3]. СПЯ проявляется хроническим ановуляторным состоянием яичников или выраженной гипофункцией желтого тела, что приводит к двустороннему, реже одностороннему, увеличению размеров яичников с утолщением и склерозом белочной оболочки. Клиническая картина характеризуется нарушением менструальной функции - опсоменореей, аменореей, однако не исключается и развитие метроррагии. Нарушения фолликулогенеза приводят к развитию ановуляторного первичного или вторичного бесплодия [4, 5]. Одним из основных лабораторных диагностических критериев СПЯ является гиперандрогенемия - повышение уровня андрогенных стероидов в крови, таких как тестостерон, андростендион, что приводит к развитию гирсутизма и других андрогензависимых дермопатий. У здоровой женщины около 60% дневной продукции андростендиона осуществляется яичниками и около 40% приходится на продукцию андростендиона надпочечниками. Около 25% суточного количества тестостерона секретируется яичниками, около 25% - надпочечниками и примерно около 50% образуется путем конверсии из андростендиона в периферических тканях [6]. Избыточная продукция мужских половых гормонов яичниками и/или надпочечниками приводит к развитию гиперандрогении. Распространенность гиперандрогении среди пациенток, по данным различных авторов, достигает 15-20% [7, 8]. Легкая форма гиперандрогении может проявляться себореей, угрями, алопецией, гирсутизмом. Более тяжелая форма гиперандрогении приводит к вирилизации, ожирению, различным нарушениям менструальной функции по типу опсо-, олигоменореи или аменореи, метрорагии и бесплодию. Следует отметить, что при всех этих состояниях уровень андрогенов в сыворотке крови может быть повышенным или оставаться в пределах нормы. Часто СПЯ сопутствуют ожирение или избыточная масса тела. Определение индекса массы тела (ИМТ) позволяет выявить степень ожирения. Измерение показателей объема талии (ОТ) и бедер (ОБ) и их соотношение указывает на тип ожирения (прогностически неблагоприятным является абдоминальный тип ожирения, при котором ОТ/ОБ более 0,85). Кроме основных симптомов заболевания клиническая картина во многом определяется общими обменными нарушениями, такими как дислипидемия, нарушение углеводного обмена, повышенным риском развития гиперпластических и опухолевых процессов со стороны гениталий. Дислипидемия заключается в повышении уровня триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и снижении липопротеидов высокой плотности. Эти нарушения ведут к риску раннего развития атеросклеротических изменений сосудов, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Нарушения углеводного обмена заключаются в развитии комплекса инсулинорезистентность - гиперинсулинемия, что в последнее время является основным направлением в изучении патогенетических звеньев развития СПЯ. Постоянный нарастающий интерес к изучению этой патологии сдерживается определенными трудностями. К числу этих трудностей относятся полиэтиологичность, гетерогенность, полиморфизм самого заболевания, в силу которых возникают существенные различия в интерпретации клинических проявлений и особенностей течения процесса, диагностических подходах, трактовке результатов обследования и определения лечебной тактики. Появление препаратов с антиандрогенными свойствами значительно расширило возможности контрацептивного лечения различных форм гиперандрогении. В настоящее время в аптеках Москвы есть два комбинированных оральных контрацептива, в состав которых входят гестагены с выраженным антиандрогенным действием: диане-35 (0,035 мг этинилэстрадиола, 2 мг ципротерона ацетета) и жанин (0,03 мг этинилэстрадиола, 2 мг диеногеста). Целью нашего исследования была оценка возможности использования нового орального контрацептива “Жанин”, содержащего диеногест, в лечении андрогензависимых дермопатий. Таблица 1. Динамика показателей углеводного обмена у женщин с СПЯ на фоне проводимой терапии Результаты лечения (n=39) До лечения После 3 мес лечения жанин (n=21) диане- 35(n=18) жанин(n=21) диане-35 (n=18) Средний возраст (лет) 23,2±3,2 22,4±1,8 ИМТ 22,6±1,9 22,4±2,3 23,1±2,0 24,1±2,4 ГЛК - 0’ 4,3±0,4 4,1±0,4* 4,4±0,2 4,4±0,5* ИРИ - 0’ 9,4±1,1 9,6±1,9 10,0±1,2 12,4±1,5 НОМА 1,16±0,6 1,99±0,8 1,38±0,5 2,38±0,5 CARO 0,76±0,2 0,84±0,3 0,69±0,2 0,41±0,2 Примечание. * - р<0,05; ИРИ - N=3,0-25,0 мкЕд/мл; ГЛК - N=3,90-5,80 ммоль/л. Таблица 2. Динамика гормонального статуса и СССГ у женщин с СПЯ на фоне проводимой терапии Результаты лечения (n=39) До лечения После 3 мес лечения жанин (n=21) диане- 35(n=18) жанин(n=21) диане-35 (n=18) ЛГ 9,9±0,8* 8,9±0,9* 5,8±0,3* 2,8±0,4* ФСГ 4,1±0,7* 3,5±0,9* 3,1±0,2* 1,5±0,3* ЛГ/ФСГ 2,4±0,4* 2,8±0,6* 1,9±0,1* 1,8±0,3* Т 2,4±0,2* 2,8±0,1* 2,0±0,3* 2,0±0,5* ДГА-С 3342,8±113,3* 3655,8±123,3* 3001,3±127,2* 3017,3±147,1* 17-ОР 4,0±0,2* 4,2±0,4* 3,0±0,1* 3,0±0,4* Э2 392,5±27,4 386,7±28,4 330,5±37,6 329,5±30,5 СССГ 32,2±5,3* 38,2±4,3* 142,2±31,2* 188,2±24,9* Примечание. * - р<0,05; ЛГ - лютеинизирующий гормон - N=3,0-12,0 Ед/л; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон - N=1,6-6,0 Ед/л; Т - тестостерон - N=0,1- 2,8 нмоль/л; Э2 - эстрадиол - N=50-620 пмоль/л; 17-ОР - 17- гидроксипрогестерон - N=1,1-5,9 нмоль/л; ДГА-С - дегидроэпиандростерона- сульфат - N=1000-5500 нмоль/л; СССГ - N=16-120 нмоль/л. Таблица 3. Динамика показателей липидного обмена у женщин с СПЯ на фоне проводимой терапии Результаты лечения (n=39) До лечения После 3 мес лечения жанин (n=21) диане-35 (n=18) жанин (n=21) диане-35 (n=18) ХОЛ 4,7±0,5 4,6±0,7 4,9±0,8 5,0±0,8 ТГ 0,9±0,2 0,8±0,2* 1,0±0,2 1,2±0,2* ЛПНП 3,5±0,3 3,3±0,7 3,4±0,1 3,3±1,1 ЛПВП 1,4±0,3 1,3±0,2 1,5±0,3 1,4±0,4 Примечание. * - р<0,05; ХОЛ - общий холестерин - N=3,30-5,20 ммоль/л; ТГ - триглицериды - N=0,45-1,86 ммоль/л; ЛПВП - липопротеиды высокой плотности - N=0,7-2,6 ммоль/л; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности - N=0,0-3,9 ммоль/л. Таблица 4. Динамика объемов яичников при ультразвуковом исследовании у женщин с СПЯ на фоне проводимой терапии Результаты лечения(n=39) До лечения жанин (n=21) диане- 35(n=18) жанин (n=21) диане-35 (n=18) V-правого яичника(см3) 16,4±3,2* 15,4±4,2* 10,4±0,7* 11,3±0,8* V-левого яичника(см3) 14,2±1,4* 14,7±1,6* 10,5±0,6* 11,5±1,6* Примечание. * - р<0,05. ения Рис. 1. Сравнительная оценка изменений степени выраженности дермапатий при овариальной гиперандрогении на фоне лечения жанином. Рис. 2. Сравнительная оценка изменений степени выраженности дермапатий при овариальной гиперандрогении на фоне лечения диане-35. Материалы и методы На базе Эндокринологического научного центра РАМН обследовали 39 женщин репродуктивного возраста, страдающих СПЯ, с нормальной массой тела (ИМТ 23,6±1,6), средний возраст составил 23,2±3,2 года. Ранее все пациентки никакого лечения не получали. Исследования больных проходили по единой программе. Основной критерий отбора - клиническая характеристика состояния каждой пациентки, что определялось совокупностью следующих симптомов: опсоменорея/аменорея, гирсутизм, себорея, acne vulgaris, нормальная масса тела, отсутствие инсулинорезистентности. Оценку состояния углеводного обмена проводили при помощи индекса Caro: уровень глюкозы (ГЛК) плазмы натощак (ммоль/л) / уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) плазмы натощак (мкЕд/мл), показатели 0,33 указывают на наличие инсулинорезистентности) и модели гомеостаза: Нomeostasis Model Assessment (НОМА-IR- баллов: уровень ИРИ плазмы натощак (мкЕд/мл) . уровень ГЛК плазмы натощак (ммоль/л)/22,5. Между двумя этими формулами мы выявили высокую степень обратной корреляционной зависимости (r=-0,86), что позволило использовать обе эти формулы. Оценку функции В-клеток поджелудочной железы проводили используя формулу: 20 . глюкоза натощак/(ИРИ) натощак - 3,5. После исключения инсулинорезистентности пациентки были разделены на две группы в зависимости от вида проводимой терапии. В 1-ю группу была включена 21 женщина с нормальным уровнем тестостерона, 18-26 лет (средний возраст 23,8±1,3 года) с нормальным ИМТ, которым был назначен жанин по обычной схеме с 5-го по 25-й день менструального цикла по 1 таблетке на ночь. Во 2-ю группу (сравнения) вошли 18 женщин с гиперандрогенией (повышенным уровнем тестостерона в сыворотки крови) в возрасте 18-24 лет (средний возраст 22,4±1,8 года) с нормальным ИМТ, получающих диане-35 по той же схеме, что и жанин. В ходе исследования у всех пациенток (n=39) определяли ИМТ, отношение ОТ/ОБ, у всех женщин с целью исключения инсулинорезистентности проводили определение базальных уровней ИРИ, ГЛК. Содержание гормонов в крови определяли радиоиммунологическим методом, с помощью систем, стандартизованных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Для определения ИРИ радиоиммунологическим методом использовали коммерческие наборы фирмы "Cisbio international" (Франция). Секс-стероид-связывающий глобулин (СССГ) определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов "DSL" (США). Определение уровней гормонов в сыворотке крови проводили натощак до 9 ч утра, на 5-7-й дни менструального цикла или на фоне опсоменореи/аменореи на 45-й день менструального цикла. Оценку липидного спектра крови проводили ферментативным методом на аппарате фирмы "ABBOTT Spektrum CCX" (США). Всем пациенткам было проведено ультразвуковое исследование органов малого таза. Исследования проводили с помощью ультразвуковых приборов Hewlett Hackard Image Point (США), Agilent Sonos 4500 (США) с использованием линейного трансабдоминального датчика с частотой 3,5 МГц и трансвагинального датчика с частотой 5,0-7,0 МГц. Эхографию проводили по общепринятой методике. При исследовании яичников определяли их размеры и объем, который вычисляли по формуле: V=/6 . l1 . l2 . l3 (см3). Результаты При оценке жалоб пациенток 1-й группы, принимавших жанин, выяснилось, что в 59% наблюдений лечение способствовало снижению сальности кожи, 67% пациенток отметили значительное уменьшение высыпаний на лице и только у 20% пациенток снизился рост волос в андрогензависимых зонах. Применение диане-35 также привело в 46% наблюдений к значительному снижению сальности кожи, 35% пациенток отмечали уменьшение кожных высыпаний в виде acne vulgaris, рост волос в андрогензависимых зонах уменьшился в 25% наблюдений (рис. 1, 2). Сравнительная оценка результатов лечения пациенток представлена в табл. 1-4. Из представленных в таблицах данных видно, что и в 1-й и во 2-й группах пациенток применение препаратов “Диане-35” и “Жанин” привело к нормализации соотношений ЛГ/ФСГ, снижению в 1-й группе уровня тестостерона, значительному повышению показателей СССГ в обеих группах. При исследовании углеводного обмена отмечено недостоверное повышение показателей инсулинорезистентности в группе женщин, получающих диане-35, что не наблюдается в группе пациенток, применявших жанин. При изучении липидного обмена выявлено достоверно повышение уровня триглицеридов в 1-й группе пациенток. Применение жанина в течение 3 мес не повлияло на показатели липидного обмена. При УЗИ органов малого таза отмечено достоверное уменьшение объемов обоих яичников в исследуемых группах. Таким образом, в результате нашего исследования оказалось, что у 46% женщин с СПЯ без инсулинорезистентности выявляется гиперандрогенемия. На 3-м месяце приема жанина у пациенток с СПЯ с нормальным уровнем тестостерона в сыворотке крови и выраженной андрогензависимой дермопатией у 67% женщин отмечено значительное снижение высыпаний на лице, в 59% наблюдений уменьшилась сальность кожи и только у 20% пациенток отмечено снижение роста волос в андрогензависимых зонах. На фоне приема диане-35 у данной категории больных уже к 3-му месяцу терапии отмечено снижение уровней тестостерона, соотношения ЛГ/ФСГ, значительное повышение уровня СССГ, что клинически проявлялось снижением признаков андрогензависимой дермапатии в 56% наблюдений. Заключение На основании изложенного можно сделать вывод о том, что при изменениях в сыворотке крови (повышение уровня тестостерона) у пациенток с СПЯ и дермопатиями, но без инсулинорезистентности, показано применение диане-35. В случае нормального уровня тестостерона в крови у таких больных предпочтительней назначение препарата “Жанин”.

About the authors

E N Andreeva

E A Karpova

A A Pishchulin

E F Gavrilova

References

Supplementary files