Problemy infektsiy mochevyvodyashchikh putey u zhenshchin (obzor literatury)

Abstract

Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) являются одной из самых частых бактериальных инфекций, встречающихся у женщин. Бактериурия встречается у 6-10% девушек и молодых женщин, а у женщин пожилого возраста этот показатель существенно возрастает [1]. В данном обзоре мы коснемся лишь нескольких проблем, связанных с ИМВП у женщин, а именно: рецидивирующие ИМВП, инфекции у женщин после наступления менопаузы, инфекции у беременных женщин, а также отдельные аспекты терапии.

Full Text

Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) являются одной из самых частых бактериальных инфекций, встречающихся у женщин. Бактериурия встречается у 6-10% девушек и молодых женщин, а у женщин пожилого возраста этот показатель существенно возрастает [1]. В данном обзоре мы коснемся лишь нескольких проблем, связанных с ИМВП у женщин, а именно: рецидивирующие ИМВП, инфекции у женщин после наступления менопаузы, инфекции у беременных женщин, а также отдельные аспекты терапии. Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей В ряде исследований было выявлено, что влагалище женщин с рецидивирующими ИМВП более часто колонизировано уропатогенами, чем влагалище женщин, не страдающих повторными ИМВП [2]. Stamey и Sexton показали, что грамотрицательные бациллы присутствовали в 56% посевов отделяемого из влагалища, полученных у 9 женщин с рецидивирующими ИМВП, и лишь в 24% посевов отделяемого из влагалища, полученных у 20 женщин, не страдающих рецидивирующими ИМВП (р=0,0003) [3]. У женщин, страдающих рецидивирующими ИМВП, отмечалась более высокая частота колонизации влагалища E. coli, E. faecalis, P. mirabilis и Klebsiella, чем в контрольной группе. При этом у женщин с рецидивирующими ИМВП колонизация влагалища грамотрицательными бациллами была более длительной, чем у женщин контрольной группы. У женщин с рецидивирующими ИМВП, в особенности с рецидивирующим пиелонефритом, чаще отсутствует выработка некоторых антигенов группы крови (несекретирующий фенотип) [4]. Было показано, что женщины с рецидивирующими ИМВП в несколько раз чаще относятся к несекретирующему фенотипу антигенов группы крови/гистосовместимости по сравнению с женщинами, не имеющими в анамнезе ИМВП. Более того, уропатогенная E. coli обладает большим сродством к эпителию мочевых путей женщин, относящихся к несекретирующему фенотипу, чем к клеткам женщин секретирующего фенотипа. Биохимическим объяснением может быть наличие уникальных глобосерийных гликолипидных рецепторов, избирательно экспрессируемых эпительными клетками женщин несекретирующего фенотипа. Эти рецепторы связывают уропатогенную E. coli. [5]. Другие факторы вирулентности уропатогенов также имеют значение для колонизации и инфекции. Так, колонизация штаммами E. coli, несущими P-фимбрии, является существенным фактором риска развития острого неосложненного пиелонефрита [6]. Другим фактором, который может способствовать развитию ИМВП, является наличие рецепторов к интерлейкину-8, CXCR1. Интерлейкин-8 - это цитокин воспаления, который способствует миграции нейтрофилов в инфицированные клетки мочевого эпителия [7]. В недавно проведенном исследовании было показано, что мыши, у которых отсутствовал CXCR1, были неспособны элиминировать бактерии из почек и у них развивалась бактериемия [8]. Предварительное изучение экспрессии рецептора к интерлейкину-8 на нейтрофилах детей с рецидивирующим пиелонефритом выявило наличие аномальной версии CXCR1, что, по мнению авторов, может объяснить возникновение повторных эпизодов пиелонефрита [8]. В недавно проведенном контролируемом исследовании женщин с анамнезом рецидивирующих ИМВП и без такового наиболее значимым фактором риска рецидивирующих ИМВП была частота полового акта [9]. К другим факторам риска относились использование спермицидов в течение предшествующего года, первый эпизод ИМВП в возрасте младше 15 лет, наличие анамнеза ИМВП у матери. Первый эпизод ИМВП в раннем возрасте и наличие анамнеза ИМВП у матери повышали риск рецидивирующих ИМВП в 2-4 раза и после фактора частоты половых актов являлись наиболее значимыми факторами риска [9]. Эти данные свидетельствуют о том, что у женщин с рецидивирующими ИМВП могут иметь значение генетические факторы. Анатомическое строение таза также может быть фактором риска по развитию рецидивирующих ИМВП. В исследовании, в которое вошло 100 женщин с анамнезом ИМВП и 113 женщин без такового анамнеза, расстояние от уретры до ануса было существенно короче у женщин с рецидивирующими ИМВП, чем у женщин без инфекций (4,8 против 5 см соответственно, р=0,03). Эти данные свидетельствуют о том, что особенности строения таза могут способствовать повторному возникновению ИМВП у молодых женщин, особенно если отсутствуют внешние факторы риска развития ИМВП. Терапия ИМВП базируется на знании профиля чувствительности микрорганизма к антибиотикам. По результатам проведенного в 1998 г. многоцентрового исследования (Москва, Смоленск, Новосибирск) чувствительности основных возбудителей ИМВП к антибиотикам было установлено, что основной проблемой является устойчивость штаммов E. coli к ампициллину (33,3%) и ко-тримоксазолу (18,4%). Указанные антибиотики не могут быть рекомендованы в качестве препартов выбора ИМВП в России [10]. Как известно, препаратами первого выбора для лечения острого неосложненного цистита являются фторхинолоны. В ходе нескольких исследований была подтверждена эффективность 3-дневного курса терапии фторхинолонами при лечении острого неосложненного цистита [11]. Трехдневный курс терапии рекомендуется в связи с лучшей комплаентностью, меньшей стоимостью и более низкой частотой возникновения побочных эффектов по сравнению с 7-10-дневным курсом. Терапия длительностью более 3 дней сопряжена с большим числом побочных эффектов, при этом эффективность терапии не возрастает [11]. Что касается бета-лактамных антибиотиков, то 3-дневный курс терапии этими препаратами менее эффективен, чем курс терапии в течение 5 дней и более [11]. Нитрофурантоин используется на протяжении нескольких десятилетий, он хорошо переносится и, как правило, отмечается низкий уровень устойчивости к нему E. coli, грамположительных кокков (E. faecalis) и грамотрицательных микроорганизмов. Тем не менее, нитрофурантоин не активен в отношении большинства штаммов Proteus, а также части штаммов Enterobacter и Klebsiella. В настоящий момент не опубликовано данных исследований у взрослых пациентов, которые бы свидетельствовали о том, что нитрофурантоин столь же эффективен, как и однократный прием или 3-дневный курс фторхинолонов [12]. В целом нитрофурантоин - безопасный и эффективный препарат для лечения неосложненного цистита, но он должен назначаться в течение как минимум 7 дней. Однократный прием фосфомицина трометамина при неосложненном цистите сопоставим по эффективности с 7-дневным курсом терапии нитрофурантоином. Однако не проводилось иссследований, сравнивающих эффективность фосфомицина трометамина с однократным приемом или 3-дневным курсом тех или иных препаратов [2]. Как уже говорилось, триметоприм/сульфаметоксазол не может быть рекомендован для профилактики и лечения ИМВП в связи с высоким уровнем антибиотикорезистентности к нему основных уропатогенов в России [10]. Рецидивирующий цистит, т.е. цистит, который повторно возникает во время терапии или в течение первой недели после ее окончания, требует микробиологического исследования мочи с определением чувствительности выделенного микроорганизма к антибиотикам и терапии фторхинолонами в течение 7 дней. При частом возникновении рецидивирующих ИМВП у сексуально активных женщин, а также у женщин, использующих в качестве средств контрацепции спермициды, в особенности в сочетании с диафрагмой, нужно проинформировать этих пациенток о возможной связи между методом контрацепции и возникновением ИМВП и порекомендовать изменить способ контрацепции. В противном случае им можно предложить профилактическое применение антибиотиков [2]. Антимикробная профилактика существенно снижает риск возникновения повторных ИМВП у женщин [15, 22]. Профилактическое применение антибиотиков рекомендуется женщинам, которые переносят 2 эпизода ИМВП и более в течение полугода [13], или 3 и более в течение 12 мес [14]. Основным показанием к антибиотикопрофилактике является степень дискомфорта, который женщина испытывает при инфекции мочевых путей. Существует несколько возможных вариантов профилактики: продленная профилактика, профилактика после полового акта и самостоятельный прием препарата при возникновении клинической симптоматики (последнее, конечно же, не является профилактикой в чистом виде). В ходе многочисленных исследований было показано, что продленная профилактика снижает частоту рецидивов ИМВП на 95% по сравнению с плацебо или предшествующим течением заболевания (с 2-3 эпизодов на пациент/год до 0,1-0,2 на пациент/год) [13, 15, 16]. Большинство авторов рекомендуют непрерывную профилактику - однократный прием препарата перед сном в течение 6 мес, после чего профилактику прекращают и наблюдают за больным. Женщинам, у которых повторно возникают ИМВП, можно рекомендовать профилактику в течение 2 лет и более. В качестве препаратов для продленной профилактики рекомендуются фторхинолоны (пефлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин), цефалоспорины (цефалексин), нитрофурантоин [2]. Триметоприм/сульфаметоксазол не может быть рекомендован для профилактики и лечения в связи с высоким уровнем антибиотикорезистентности к нему основных уропатогенов в России [10]. Профилактический прием антибиотиков после полового акта можно рекомендовать женщинам, у которых существует временная связь между половым актом и возникновением ИМВП. В качестве препаратов могут быть использованы фторхинолоны (пефлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин), цефалоспорины (цефалексин), нитрофурантоин. При этом способе анибиотикопрофилактики снижаются количество принимаемого препарата и частота нежелательных реакций, уменьшается селекция резистентных штаммов [2, 4]. Некоторые женщины не хотят принимать антибиотики профилактически или в течение длительного времени. Если предполагается, что они будут выполнять назначения врача, им можно рекомендовать самостоятельный прием препарата (однократно или в течение 3 дней) при появлении клинической симптоматики. Недавно было проведено исследование рецидивирующих ИМВП у 34 женщин. Женщины самостоятельно поставили диагноз 78 эпизодов ИМВП, который подтвердился микробиологически в 86% случаев. После 3- дневного курса терапии фторхинолонами, начатого по усмотрению пациентки, микробиологическая эрадикация была достигнута во всех случаях [17]. Конечно, этот подход приемлем для женщин с четко документированными рецидивами ИМВП и при условии, что эти женщины готовы выполнять назначения врача. ИМВП у женщин после наступления менопаузы Как уже говорилось, частота бактериурии существенно возрастает у женщин пожилого возраста по сравнению с молодыми женщинами. Бактериурия отмечается как минимум у 20% пожилых женщин; 25-50% женщин в возрасте 80 лет и старше имеют бактериурию [1]. Возникновению рецидивирующих ИМВП у женщин после наступления менопаузы способствует сниженный уровень эстрогена. В исследовании, проведенном Raz и Stamm, было показано, что интравагинальное применение крема, содержащего эстроген, нормализовало флору влагалища и существенно снижало частоту рецидивов ИМВП [18]. Raz и Stamm провели рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование 93 женщин после наступления менопаузы с анамнезом рецидивирующих ИМВП. Крем эстриола применяли интравагинально и ежемесячно на протяжении 8 мес исследовали пациенток [18]. Микробиологическое исследование отделяемого из влагалища осуществляли в начале исследования, а затем через 1 и 8 мес от начала терапии. Частота ИМВП в группе эстриола была существенно ниже, чем в группе плацебо (0,5 против 5,9 эпизодов в пациент/год, р<0,001). До начала терапии лактобациллы отсутствовали во всех посевах, взятых из влагалища. Спустя 1 мес терапии лактобациллы определялись в посевах у 61% из 36 женщин, получавших терапию эстриолом, и ни у одной из 24 женщин, получавших терапию плацебо (р<0,001). Частота выделения энтеробактерий снизилась с 67 до 31% в группе эстриола, но осталась фактически неизменной в группе плацебо (р<0,005); рН влагалища снизилось существенно в группе эстриола (с 5,5 в начале исследования до 3,6), в то время как в группе плацебо оно осталось неизменным. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что у женщин в периоде постменопаузы местная терапия эстрогенами нормализует микрофлору влагалища и существенно снижает риск ИМВП [2]. У женщин после наступления менопаузы периуретральное и интравагинальное применение гормональных кремов, содержащих эстрогены (0,5 мг/г), - каждую ночь в течение 2 нед с последующим применением 2 раза в неделю в течение 8 мес - может значительно снизить частоту обострений ИМВП и должно быть рекомендовано до начала профилактического применения антибактериальных препаратов [4]. Инфекции мочевых путей у беременных ИМВП являются одной из наиболее часто встречающихся медицинских проблем во время беременности [19]. В исследовании, проведенном Kaas в 1962 г., бессимптомная бактериурия отмечена у 6% беременных женщин [20]. Половина этих женщин получала в качестве терапии сульфаниламиды длительного действия или нитрофурантоин, а вторая половина - плацебо. Исход беременности сравнивали с исходом в контрольной группе, в которую вошли 1000 женщин без бактериурии. В контрольной группе процент рождения недоношенных детей составил 9%, а перинатальная смертность равнялась 20 на 1000. В группе женщин с бессимптомной бактериурией, получавших терапию, процент рождения недоношенных составил 10%, в то время как в группе женщин с бессимптомной бактериурией, не получавших терапию, процент недоношенности составил 24%, а уровень перинатальной смертности - 14%. В работе, проведенной Little (1965) [21], было выявлено, что у больных с бактериурией, получавших антибиотикотерапию, развитие пиелонефрита отмечалось в 5% случаев, в то время как в группе больных бактериурией, не получавших антибиотикотерапии, развитие пиелонефрита отмечено в 36% случаев. Частота прогрессии бессимптомной бактериурии у беременных женщин в острый пиелонефрит колеблется, по данным различных исследований, от 14 до 57%. Острый пиелонефрит остается второй по частоте (после анемии) медицинской проблемой в период беременности. Риск восходящей инфекции мочевыводящих путей возрастает у беременых женщин, что связано с дилатацией мочеточников. Это объясняется отчасти действием прогестерона, а отчасти наличием увеличенной матки [19]. В большом исследовании, проведенном Whalley и соавт. [22], у 2% из 24 000 беременных женщин отмечался острый пиелонефрит. Учитывая частоту прогрессии бессимптомной бактериурии беременных женщин в пиелонефрит, широко обсуждается вопрос о необходимости скрининга беременных женщин на наличие бессимптомной бактериурии. В исследовании, проведенном Gratacos и соавт., 1652 беременных женщин были обследованы на наличие бессимптомной бактериурии. Последнюю определяли как наличие идентичного микроорганизма в двух последовательных посевах мочи. Бессимптомная бактериурия была выявлена у 77 женщин (из них 70 пациенткам провели 7-дневный курс терапии антибиотиками, 7 женщин не получали терапии). Из 70 женщин, получавших терапию антибиотиками, в 2,8% случаев перед родами развился острый пиелонефрит. У 7 пациенток, не получавших терапии, частота пиелонефрита составила 28%. После начала скрининга на бессимптомную бактериурию ежегодная частота возникновения пиелонефрита у беременных снизилась с 1,85 до 0,48% [23]. Поэтому исследование на бактериурию показано уже при первых визитах беременной женщины к врачу. Выбор антимикробных препаратов в период беременности имеет некоторые особенности. Ряд антибиотиков не может быть использован у беременных женщин в связи с возможной токсичностью. Так, сульфонамиды повышают риск ядерной желтухи у новорожденных, тетрациклины вызывают дисплазию зубов и костей и окрашивание зубов.Триметоприм является антагонистом фолиевой кислоты и может отрицательно повлиять на развитие нервной трубки. Нитрофурантоин увеличивает риск гемолиза и дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у новорожденных. Аминогликозиды могут привести к повреждению 8-го черепно-мозгового нерва у плода, а фторхинолоны могут вызвать повреждение хрящевой ткани суставов новорожденных [23]. Для лечения инфекций нижних отделов мочевыводящих путей у беременных рекомендуются бета-лактамные антибиотики (пенициллины с ингибиторами бета- лактамаз, цефалоспорины). Тяжелый острый пиелонефрит беременных, как правило, требует госпитализации и парентерального назначения пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз, цефалоспоринов [23]. В данном обзоре мы попытались рассмотреть лишь некоторые проблемы, связанные с ИМВП у женщин, но даже этот беглый взгляд свидетельствует о разнородности группы больных и необходимости дифференцированного подхода.