Amoksitsillin-klavulanovaya kislota v lechenii vospalitel'nykh zabolevaniy verkhnikh otdelov polovoy sistemy u zhenshchin

Full Text

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) - широко распространенный клинический синдром среди женщин репродуктивного возраста, представляет собой различные комбинации нозологических форм, характеризующихся поражением верхних отделов репродуктивной системы женщин [1-5]. Наиболее серьезными последствиями являются бесплодие, возникающее вследствие трубной окклюзии не менее чем у 40% больных; внематочная беременность; хронические тазовые боли; диспареуния [4, 6]. В широкой клинической практике заболеваемость ВЗОМТ составляет 13 на 100 000 населения, при этом 10% больных госпитализируется, что наносит обществу большой экономический ущерб. Так, в США до 1992 г. ежегодно регистрировалось 800 тыс. случаев ВЗОМТ, что составляло 1% сексуально активных женщин, при этом четверть заболевших госпитализировалась; с 1992 г. поражается уже 1 млн женщин в год, что делает ВЗОМТ главной гинекологической проблемой в стране, а прямые и косвенные расходы в связи с этим составили 4,2 млрд дол. США в год [7, 8]. В Великобритании за последние 10 лет число женщин в возрасте 20-24 года с диагнозом ВЗОМТ увеличилось в 1,5 раза и с тех пор существенного снижения заболеваемости отмечено не было [9-11]. В то же время проведение различных мероприятий шведскими медиками по профилактике инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), привело к тому, что эндемичная гонококковая инфекция в этой стране практически не встречается, а заболеваемость, связанная с C. trachomatis, снизилась более чем в 4 раза, что привело к существенному снижению распространенности ВЗОМТ [12]. Однако некоторые исследователи считают, что снижение заболеваемости ВЗОМТ в индустриально развитых странах является следствием большего распространения малосимптомных форм заболевания [13]. Выделяют острую и хроническую формы ВЗОМТ, которые имеют различные клинические и лабораторно-диагностические признаки [14]. ВЗОМТ характеризуются полиэтиологичностью, при этом сходная клиническая картина может быть вызвана разными возбудителями, и наоборот, один и тот же возбудитель может давать поражения различной локализации. И хотя лучше других изучено этиологическое значение C. trachomatisи N. gonorrhoeae при ВЗОМТ, накапливается все больше информации о роли факультативных и облигатных анаэробов вагинальной микрофлоры женщин с бактериальным вагинозом, а также с другими грамположительными и грамотрицательными анаэробными и аэробными бактериями [15-18]. Так, исследования, проводимые с 70-х годов с применением кульдоцентеза, показали, что анаэробные бактерии играют важную роль в развитии ВЗОМТ. В последующих исследованиях с применением лапароскопии и биопсии эндометрия, позволяющих получить материал непосредственно из органов верхних половых путей (полость матки, фаллопиевы трубы) больных с острым ВЗОМТ, подтвердили данное наблюдение. Анаэробные бактерии, такие как Prevotella bivia, а также другие бактерии из родов Prevotella и Peptostreptococcus нередко выделяются при бактериальном вагинозе, связь которого с развитием острого ВЗОМТ доказывают ряд исследователей [19]. Получены данные о связи тяжелых форм ВЗОМТ, в частности тубоовариальных абсцессов, с анаэробной инфекцией [20]. Возбудителями послеродового эндометрита являются ассоциации факультативной (в 42% - энтеробактерии: E. coli - 27%, S. faecalis - 37%) и облигатной анаэробной (бактероиды в 35% случаев: B. ovatus, intermedium, rubinicola, Streptococcus intermedius) микрофлоры [21]. Типичная клиническая картина ВЗОМТ встречается нечасто и, по мнению некоторых авторов, в настоящее время регистрируется в 1,5 раза реже, чем ранее. В частности, хламидийная генитальная инфекция часто протекает асимптомно, нередко заканчиваясь сальпингитом - такое состояние обозначается как “немое” ВЗОМТ [22]. Невозможно переоценить важность ранней диагностики и лечения ВЗОМТ из-за высокой заболеваемости и тяжести последствий этого заболевания. Ранняя и точная диагностика и полноценное лечение оказывают огромное положительное воздействие на здоровье женщины [23]. Лечение ВЗОМТ должно начинаться незамедлительно, поскольку наиболее тяжелые последствия заболевания (трубное бесплодие, хронические боли в тазу) развиваются чаще именно тогда, когда лечение либо отсрочено, либо неадекватно. Необходимо одновременное лечение половых партнеров, так как по меньшей мере 60% случаев ВЗОМТ связано с ИППП [24]. По рекомендациям Центра по контролю и профилактике заболеваемости (США) при наличии минимальных критериев ВЗОМТ (болезненность при пальпации в нижней части живота, болезненность в области придатков и при смещении положения шейки матки) у молодых сексуально активных женщин и у других, подверженных риску ИППП, следует начинать эмпирическое лечение ВЗОМТ антибактериальными препаратами широкого спектра действия, наблюдая за пациентками в течение 3 дней, а при отсутствии положительной динамики уточнять диагноз или проводить хирургическое вмешательство. Поскольку в развитии ВЗОМТ играет роль не только гонорейная и хламидийная инфекции, при лечении необходимо применять антимикробные препараты, обладающие активностью как в отношении N. gonorrhoeae и C. trachomatis, так и против анаэробных и аэробных бактерий, участвующих в развитии ВЗОМТ, и генитальных микоплазм [25, 26]. Имеются публикации по результатам изучения отдаленных осложнений ВЗОМТ в тех случаях, когда анаэробные возбудители продолжали персистировать в верхних половых путях, вызывая повреждение маточных труб, поэтому оптимальный медикаментозный режим для женщин с ВЗОМТ обязательно должен включать препараты, обладающие активностью в отношении анаэробных бактерий [20]. Терапия должна быть начата немедленно после установления предварительного диагноза, так как развитие отдаленных последствий, цитокинового каскада и последующей аутоиммунной патологии коррелирует со сроками назначения лечения, которое может быть амбулаторным и пероральным с переходом на парентеральное лечение в стационарных условиях при наличии соответствующих показаний [27]. В настоящее время разработано множество схем противомикробной терапии, большинство из которых основано на применении фторхинолонов, цефалоспоринов новых поколений и макролидов. Результаты микробиологического обследования пациенток групп 1, 2, 3 Микроорга низмы I группа (n=38) II группа (n=27) III группа (n=50) u, c, v аспират полости матки u,c,v материал лапароскопии u, c, v абсцесс абс % абс % абс % абс % абс % абс % C. trachomatis 18 47,4 14 36,8 9 33,3 3 11,1 27 54 20 40 U. urealyticum 22 57,9 18 47,4 15 55,6 3 11,1 10 20 14 28 M. hominis 6 15,8 4 10,5 6 22,2 3 11,1 3 6 2 4 G. vaginalis 9 23,7 - - 3 11,1 - - 9 18 7 14,0 T. vaginalis 2 5,3 - - - - - - - - - - N. gonorrhoeae - - - - - - - - 1 2,0 2 4 Candida 12 31,6 48 21,1 4 14,8 4 14,8 12 24 1 2 Аэробы: S. epidermidis 18 47,4 16 42,1 5 18,5 3 11,1 33 66 4 8 E. coli 10 26,3 2 5,3 4 14,8 - 1 2 1 2 E. faecalis 18 47,4 18 47,4 5 18,5 - - 9 18 - - S. aurеus 13 34,2 4 10,5 - - 2 7,4 7 14 1 2 S. L-haemolytic 4 10,5 4 10,5 - - - - 6 12 10 20 Acinetobacter - - 2 5,3 - - - - - - - - Citrobacter - - 2 5,3 - - - - - - - - Анаэробы: Peptostreptococcus spp. 22 57,9 18 47,4 15 55,6 6 22,2 7 14 12 25 Peptococcus 6 15,8 8 21,1 3 11,1 3 11,1 5 10 1 2 Propionibacte rium 10 26,3 6 15,8 6 22,2 - - - - - - P. melaninogenica 15 39,5 8 21,1 - - 3 11,1 3 6 2 4 Clostrictium 8 21,1 4 10,5 - - - - - - - - B. firagilis 8 21,1 4 10,5 12 44,4 3 11,1 - - 1 2 Fusobacterium spp. 6 15,8 2 5,3 6 22,2 2 7,4 6 12 - - F. nucleatum 4 10,5 9 23,7 1 3,7 1 3,7 - - - - F. mortiferum 1 2,6 1 2,6 - - - - - - - - Начиная с 1983 г. появляются публикации о результатах применения амоксициллин-клавулановой кислоты в комплексном лечении ВЗОМТ. Амоксициллин-клавулановую кислоту использовали в различных схемах у 118 пациенток с ВЗОМТ, диагноз был подтвержден с помощьюмикробиологического обследования. Пациентки были разделены на примерно равные группы, одна из которых (60 пациенток) получила 3-недельное комбинированное пероральное лечение офлоксацином в дозе 200 мг и амоксициллин-клавулановой кислотой в дозе 1 г, а другая (58 пациенток) - 6-недельное лечение амоксициллин-клавулановой кислотой и доксициклином в дозе 100 мг. Клиническая эффективность составила 96,7 и 96,6% соответственно, а бактериологическая - 96,6 и 100% соответственно [28]. Аналогичные результаты в подобном исследовании получены при лечении 123 женщин с ВЗОМТ: 118 пациенток с сальпингитом и 5 пациенток с эндометритом. Кроме того, у 35% больных был произведен лапароскопический контроль после лечения. Тяжелый сальпингит зарегистрировали в 56% случаев, хламидийную инфекцию - в 49%. Прием перорального офлоксацина в дозе 200 мг комбинировали с внутривенным введением амоксициллин-клавулановой кислоты в дозе 2-4 г с последующим переходом также на пероральный способ приема, длительность курса составила 3 нед. Поскольку клинический и бактериологический эффект составил 97,2 и 91,6% соответственно, авторы рекомендуют данную комбинацию для широкого применения в лечении ВЗОМТ [29]. В Иордании, где основным этиологическим агентом ВЗОМТ является E. coli, проведено исследование, в котором 31 пациентке с ВЗОМТ (1-я группа) проведено пероральное лечение амоксициллин-клавулановой кислотой в течение 8 дней, а 29 (2-я группа) - стандартное лечение тремя препаратами: ампициллин перорально, гентамицин внутримышечно и метронидазол в вагинальных таблетках в течение 7 дней. Через 3 дня в 1-й группе достигнут клинический эффект, достоверно более значимый, чем во 2-й, и к концу лечения полное излечение или существенное улучшение отмечалось в 93,1 и в 92,2% наблюдениях соответственно. При обеих схемах терапии не отмечено серьезных побочных эффектов, что позволяет авторам считать лечение амоксициллин-клавулановой кислотой удобной альтернативой традиционного лечения [30]. В соответствии с современными представлениями бета-лактамы сохраняют важное значение для лечения различных категорий больных, в частности беременных, у которых из-за потенциальной токсичности невозможно применение антибиотиков других групп [31]. Амоксициллин-клавулановая кислота рекомендуется также для лечения послеродовых эндометритов (1,2 г 3-4 раза в день внутривенно 2-3 сут с переходом на пероральное применение 625 мг 3 раза в день - всего 5-8 дней). Препарат оказался эффективнее, чем схема цефалоспоринов (цефтриаксон, или цефазолин, или цефтазидим 2-4 г в сутки внутримышечно) с метронидазолом (1,5 г в сутки) или схема гентамицина 160-240 мг в сутки внутримышечно с линкомицином или клиндамицином. Эффективность была удовлетворительной в 89% случаев, низкой - в 11%, по другим схемам - 76 и 24%, а также 80 и 20% соответственно. Это связано с широким применением в акушерско-гинекологической практике цефалоспоринов и аминогликозидов, что привело к увеличению этиологического значения энтерококков и заставило вернуться к ампициллину в традиционных комбинированных схемах лечения. Кроме этого, внедрение бета-лактамных антибиотиков способствовало распространению устойчивых к ним микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы, в то время как клавулановая кислота является ее ингибитором. И наконец, значительное число штаммов облигатных анаэробов нечувствительны к метронидазолу, который чаще всего используется в клинике как антианаэробный препарат [21]. На базе ГУ ЦНИИКВИ Минздрава РФ и МОНИАГ Минздрава РФ в период с 1999 по 2002 г. с целью изучения клинико-микробиологической эффективности амоксициллин-клавулановой кислоты проведено обследование 115 женщин, разделенных на 3 группы: 1-ю группу составили 38 женщин в возрасте от 20 до 36 лет с различными жалобами, свидетельствующими о наличии воспалительных урогенитальных заболеваний, у которых имелись минимальные критерии ВЗОМТ; 2-ю группу - 27 пациенток в возрасте от 20 до 34 лет с бесплодием; 3-ю группу - 50 пациенток в возрасте от 30 до 42 лет с тубоовариальными абсцессами. Микробиологическому исследованию подвергали клинический материал уретры, цервикального канала, влагалища, анальной области, аспират полости матки (у пациенток 1-й группы). У пациенток 2-й группы клинический материал для микробиологического и морфологического исследований из верхних отделов половой системы (маточные трубы, эндометрий, спайки) был получен с помощью лапароскопии; у пациенток 3-й группы - во время проведения полостных операций, из подкожной клетчатки, брюшной полости, абсцесса и полости матки. Исследовали также кровь и мочу. Осуществляли идентификацию патогенных возбудителей, передаваемых половым путем (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis,Trichomonas vaginalis), а также условно-патогенных микроорганизмов с количественным определением: Ureaplasma urealyticum,Mycoplasma hominis, грибов рода Candida, микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом. Выявление условно-патогенных аэробов, а также факультативных и облигатных анаэробов осуществляли культуральным методом - по 4-этапной схеме определения неспорогенных анаэробов (в отделении микробиологии Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН). Изучали чувствительность выделенных из нижних и верхних отделов мочеполовой системы штаммов анаэробных и аэробных микроорганизмов к амоксициллин-клавулановой кислоте методом серийных разведений. При сравнительном анализе результатов микробиологического обследования пациенток групп 1 и 2 установлено, что микробиоциноз вагинального биотопа был представлен ассоциацией 22 видов патогенных и/или условно-патогенных микроорганизмов. Установлена высокая частота выявления C. trachomatis в цервикальном канале и полости матки: у 18 (47,4%) и 14 (36,8%) соответственно у женщин 1-й группы, при этом совпадение результатов констатировано у 8 (44,4%) из 18. У остальных 6 (15,8%) пациенток C. trachomatis обнаружена лишь в полости матки. У пациенток 2-й группы (с уже развившимся бесплодием) аналогичные показатели (по обнаружению C. trachomatis) составили 33,3 и 11,1% в нижних и верхних отделах соответственно. Ни у одной женщины группы 1 и 2 не были обнаружены N. gonorrhoeae. Частота выявления С. trachomatis и N. gonorrhoeae в нижних отделах мочеполовой системы и верхних отделах половой системы пациенток 3-й группы составила 54 и 40% и 2 и 4% соответственно. Значительно чаще, чем у пациенток групп 1 и 2, выделяли L-гемолитический стрептококк: 12 и 20% в нижних и верхних отделах соответственно, различия статистически достоверны. У значительного числа обследованных 1-й группы в нижних и верхних отделах половой системы обнаружены U. urealyticum в количестве более 104 ЦОЕ/мл: у 22 (57,9%) и у 18 (47,4%) женщин соответственно, при совпадении результатов в 81,8% наблюдений. Во 2-й группе U. urealyticum обнаружена у 15 (55,6%) и 3 (11,1%) женщин соответственно (совпадение в 20%). В то же время M. hominisвыявлена у 6 (15,8%) и 4 (10,5%) и у 6 (22,2%) и 3 (11,1%) в нижних и верхних отделах пациенток групп 1 и 2 соответственно. Наиболее часто выявленными аэробными микроорганизмами в нижних и верхних отделах репродуктивной системы у пациенток 1-й группы являлись: S. epidermidis - 47,4 и 42,1%, Enterococcus faecalis - 47,4 и 47,4%, S. aureus - 34,2 и 10,5% и E. coli - 26,3 и 5,3% соответственно; из анаэробов наиболее часто выделялись БВ-ассоциированные микроорганизмы: Peptostreptococcus spp. - 57,9 и 47,4%, P. melaninogenica - 39,5 и 21,1%, Propionibacterium - 26,3 и 15,8%; с одинаковой частотой встречали Clostridium и B. fragilis - 21,1 и 10,5% соответственно. Во 2-й группе женщин частота выявления перечисленных микроорганизмов не превышала 22,2 и 11,1% в нижних и верхних отделах половых путей соответственно, за исключением Peptostreptococcus spp. - 55,6 и 22,2%. Кроме этого, как в нижних, так и в верхних отделах половой системы пациенток групп 1 и 2 обнаружены дрожжеподобные грибы Candida - у 12 (31,6%) и 8 (21,1%); у 4 (14,8%) и 4 (14,8%) соответственно. При сопоставлении результатов клинико-микробиологического и инструментального исследований пациенток обеих групп удалось установить корреляцию тяжести клинических проявлений воспалительного процесса в органах репродуктивной системы с ассоциацией C. trachomatis, U. urealyticum и/или анаэробными возбудителями, а также Staphylococcus spp., E. coli, Enterococcus и Streptococcus L-haemol., а также повторным инфицированием хламидийной инфекцией. Результаты микробиологических исследований представлены в таблице. До назначения лечения, включавшего использование антибактериальных препаратов, активных в отношении выделенных микроорганизмов, определяли чувствительность аэробных и анаэробных возбудителей к амоксициллин-клавулановой кислоте. Анализ полученных данных показал, что высокой чувствительностью обладали 88,9±2,2% и 86,2±3,1%; умеренной - 2,4±3,1% и 2,1±0,3%; слабой - 1,9±0,3% и 3,2±1,2% штаммов анаэробных и анаэробных микроорганизмов соответственно, выделенных как из верхних, так и из нижних отделов половой системы обследованных женщин, что позволило включить амоксициллин-клавулановую кислоту в схему комплексной терапии пациенток с ВЗОМТ. Для лечения пациенток использовали одну из схем: схема 1 включала применение офлоксацина по 200 мг с интервалом 12 ч в течение 14 дней внутрь и метронидазола по 500 мг с интервалом 12 ч в течение 14 дней внутрь (18 пациенток 1-й подгруппы); схема 2 включала назначение вибрамицина по 100 мг с интервалом 12 ч в течение 14 дней и амоксициллин-клавулановой кислоты по 625 мг с интервалом 8 ч внутрь (20 пациенток 2-й подгруппы). У пациенток 3-й группы использовали парентеральное введение вибрамицина и амоксициллин-клавулановой кислоты. Схемы лечения дополняли патогенетической и симптоматической терапией, объем и характер которой определяли индивидуально. В результате проведенного лечения эрадикация С. trachomatis из нижних отделов половой системы достигнута у 16 (88,9%) из 18 и у 17 (85%) из 20, генитальных микоплазм - у 14 (77,8%) из 18 и у 15 (75%) из 20; аэробных микроорганизмов - у 16 (88,9%) из 18 и у 18 (90,0%) из 20, анаэробных - у 10 (5,6%) из 18 и у 16 (8,0%) из 20 пациенток соответственно. Пациенткам, у которых вновь обнаруживали C. trachomatis, назначали повторный курс терапии антимикробными препаратами других групп. При анализе отдаленных результатов динамического клинико-микробиологического наблюдения (в течение 1,5 лет) рецидив воспалительного процесса в верхних отделах половой системы зарегистрирован у пациенток 1-й группы. Тактика ведения пациенток групп 2 и 3 включала обязательный хирургический компонент: лапароскопию и лапаротомию соответственно. Все операции были органосберегающими, направленными на восстановление фертильности. Далее в условиях МОНИАГ в течение 12 мес проводили клинико-динамическое наблюдение пациенток группы 2 и 3, в течение которого рецидив ВЗОМТ зарегистрирован у 2 пациенток (в цервикальном канале вновь обнаружены C. trachomatis в ассоциации с факультативными и облигатными анаэробными микроорганизмами и/или генитальными микоплазмами). Анализ результатов не позволил высказать окончательное суждение о причинах рецидива ВЗОМТ, так как в течение времени наблюдения (несмотря на данные рекомендации) пациентки имели незащищенные половые контакты с новыми половыми партнерами, что свидетельствует о важной роли первичной профилактики ВЗОМТ среди населения. Так, например, опрос 103 женщин - жительниц большого города в США, находящихся на стационарном лечении с признаками или симптомами ИППП, а также относящихся к группе риска по возрасту и половой активности, показал, что уровень их просвещенности в отношении ВЗОМТ и их последствий очень низок: 33% женщин никогда не слышали о ВЗОМТ, 80% не знакомы с их грозными осложнениями, 65% пациенток не знали о том, что ВЗОМТ вызывают развитие внематочной беременности и лишь 18% назвали презерватив в качестве средства предохранения от ИППП. Свыше 57% не могли сказать, как можно предупредить ИППП. Таким образом, необходимо повышать информированность населения и прежде всего лиц, относящихся к группам риска, о заболеваниях, передаваемых половым путем, и их последствиях. Более осведомленные индивидуумы и пары могли бы практиковать более протективный тип поведения и применять защитные средства, такие, в частности, как барьерные контрацептивы [32].

About the authors

V I Kisina

E Yu Kanishcheva

G L Kolieva

References

Supplementary files