Sravnitel'naya effektivnost' primeneniya flyukonazola v terapii kandidoznogo vul'vovaginita v III trimestre beremennosti

Full Text

Кандидозный вульвовагинит занимает ведущее место в структуре вагинальной инфекции и является одной из наиболее частых причин обращения женщин репродуктивного возраста к акушерам-гинекологам. Значительный интерес исследователей к проблеме вульвовагинального кандидоза у беременных прежде всего обусловлен его высокой распространенностью (28-46%), склонностью к частым рецидивам и развитием ряда осложнений [1]. Известно, что кандидозный вульвовагинит в конце беременности увеличивает риск интранатальной травмы мягких родовых путей, а также может быть причиной развития кандидоза у новорожденных [2, 1]. В настоящее время для лечения вульвовагинального кандидоза разработаны многочисленные антимикотические препараты, большинство из которых можно использовать во время беременности. Как правило, в рекомендуемых для беременных схемах лечения предпочтение отдается местной терапии. Однако многие из предложенных для этого лекарственных средств недостаточно эффективны или вызывают различные побочные реакции у пациенток. Поэтому поиск новых, более эффективных и приемлемых во время беременности методов терапии данного заболевания остается актуальной проблемой. В этом отношении наиболее перспективным представляется использование флюконазола - одного из высокоэффективных и безопасных антимикотических средств, относящихся к новому классу триазольных соединений. По предварительным результатам флюконазол в однократной дозе 150 мг хорошо переносится беременными и не оказывает неблагоприятного влияния на плод [3, 4]. В литературе имеются отдельные сообщения об успешном применении данного препарата у беременных, однако сравнительной оценки эффективности и переносимости флюконазола и традиционных схем местного лечения кандидозного вульвовагинита во время беременности до последнего времени не проводилось. Материал и методы исследования У 146 пациенток с кандидозным вульвовагинитом в III триместре беременности проведено сравнительное проспективное рандомизированное исследование эффективности однократной пероральной дозы (150 мг) флюконазола (препарат “Флюконазол” фирмы “Pfizer”, США) и широко распространенных схем интравагинального применения различных препаратов: пимафуцина (натамицина 100 мг) в виде вагинальных свечей (“Yamanouchi”, Нидерланды), гинопеварила-150 (эконазола нитрата 150 мг) также в виде вагинальных свечей (“Cilag”, Швейцария) и клотримазола (100 мг) в виде вагинальных таблеток (“Polfa”, Польша). Диагностику кандидозного вульвовагинита и контроль за проводимым лечением осуществляли на основании клинических симптомов (зуд наружных половых органов, обильные негомогенные выделения из влагалища, гиперемия, отечность, белый налет на слизистой оболочке вульвы и влагалища) и микробиологического исследования вагинального отделяемого, взятого стерильным ватным тампоном из заднего свода влагалища. В каждом случае проводили количественную оценку роста грибов и видовую идентификацию выделенных штаммов на основании результатов оценки морфологических типов роста (тест “трубки роста”) и биохимической активности с использованием карты идентификации “Vitec YBC” автоматизированной системы “Vitek”. Из исследования были исключены беременные, которым в течение предшествующих 2 нед проводилось местное или системное лечение антимикотическими препаратами, а также пациентки с хроническими заболеваниями почек и печени или повышенной чувствительностью к натамицину или препаратам группы азолов. Помимо этого, критерием исключения из исследования было наличие любой другой генитальной инфекции. Флюконазол в капсулах по 150 мг назначали внутрь в однократной дозе 57 беременным. Пимафуцин-вагинальные свечи (100 мг) применяли по одной свече в течение 6 дней у 51 беременной. У 18 пациенток применяли клотримазол (100 мг) в виде вагинальных таблеток 1 раз в сутки в течение 6 дней. Гинопеварил-вагинальные свечи по 150 мг были назначены 20 беременным по одной свече интравагинально в течение 3 дней. Основные демографические и клинические характеристики обследованных пациенток представлены в табл. 1. Как видно из приведенных данных, по основным показателям рассматриваемые группы практически не отличались. Однако обращает на себя внимание статистически значимое различие по числу беременных с рецидивирующим течением кандидозного вульвовагинита. Около половины пациенток, получавших флюконазол, имели к моменту обследования 3 эпизода данного заболевания и более и применяли ранее с кратковременным эффектом или без эффекта различные вагинальные антимикотические препараты (клотримазол, полижинакс, гинопеварил, пимафуцин). При оценке результатов проводимой терапии учитывали клиническую и микробиологическую эффективность сравниваемых препаратов через 6-8 дней (первое контрольное обследование) и 28-31 день (второе контрольное обследование) после окончания лечения. Клинические результаты оценивали как излечение при исчезновении всех клинических признаков кандидозного вульвовагинита, как улучшение при ослаблении симптоматики, но не полном ее исчезновении и как неудача при сохранении или усилении симптомов заболевания. Микробиологическую эффективность оценивали как удовлетворительную при отсутствии роста грибов в вагинальном отделяемом. Неудовлетворительными считали результаты лабораторного контроля, когда в посеве выделялись грибы. Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика беременных с кандидозным вульвовагинитом при сравнении эффективности различных методов лечения Демографическая и клиническая характеристика беременных Флюконазол Пимафуцин Клотримазол Гинопеварил (группа 1, n=57) (группа 2, n=51) (группа 3, n=18) (группа 4, n=20) Возраст (лет) 26,7±0,6 24,1±0,8 29,3 + 1,9 27,6 + 1,7 Паритет 1,25±0,3 1,47±0,2 1,28 + 0,6 1,05 + 0,3 Срок беременности (нед) 35,7±0,1 34,8±0,6 25,3 + 2,7 22,4 + 2,8 Системное применение антибиотиков 9 (15,%) 6 (11,8%) 3 (16,7%) 4 (20%) Применение кортикостероидов 10 (17,5%) 11 (21,6%) 4 (22,2%) 4 (20%) Наличие 3 эпизодов и более кандидозного вульвовагинита во время данной беременности 26 (45,6%)* 9 (17,6%) 3 (16,7%) 3 (15%) Примечание. * - достоверность различий (р<0,05 ). Таблица 2. Клиническая эффективность терапии различными антимикотическими препаратами у беременных с кандидозным вульвовагинитом Результаты лечения Флюконазол Пимафуцин Клотримазол Гинопеварил (группа 1, n=57) (группа 2, n=51) (группа 3, n=18) (группа 4, n=20) Излечение 51 (89,5%) 32 (62,7%)* 15 (83,3%) 15 (75,0%) Улучшение 4 (7,,0%) 4 (7,8%) 1 (5,6%) 3 (15,0%) Неудача 2 (3,5%) 15 (29,4%)** 1 (5,6%) 2 (10,0%) Примечание. * - достоверность различий (р<0,01), ** - достоверность различий (р<0,001). Таблица 3. Микробиологическая эффективность терапии различными антимикотическими препаратами у беременных с кандидозным вульвовагинитом Результаты лечения Флюконазол Пимафуцин Клотримазол Гинопеварил (группа 1, n=57) (группа 2, n=51) (группа 3, n=18) (группа 4, n=20) Удовлетворительная 52 (91,2%) 35(68,6%)* 15 (83,3%) 15 (75,0%) Неудовлетворительная 5 (8,8%) 16(31,4%)* 3 (16,7%%) 5 (25,0%) Примечание. Здесь и в табл.4.* - достоверность различий (р<0,01). Таблица 4. Частота рецидивов кандидозного вульвовагинита Флюконазол Пимафуцин Клотримазол Гинопеварил (группа 1, n=52) (группа 2, n=35) (группа 3, n=15) (группа 4, n=15) 4 (7,7%) 11(31,4%)* 4 (26,7%)* 1 (6,7%) Результаты исследования Анализ результатов первого контрольного обследования показал, что клинические симптомы заболевания исчезли у 51 (89,5%) из 57 беременных 1-й группы, у 32 (62,7%) из 51 беременной 2-й группы, у 15 (83,3%) из 18 пациенток 3-й группы, 15 (75% ) из 20 пациенток 4-й группы (табл.2). Кроме того, 4 (7% ) пациентки, получавшие флюконазол, отмечали значительное уменьшение зуда наружных половых органов и снижение количества выделений из влагалища. Среди беременных, которым проводили местное лечение, 4 (7,8%) получавшие пимафуцин, 1 (5,6%) использовавшая клотримазол и 3 (15%) - гинопеварил указывали на субъективное улучшение состояния. Клиническая неудача, потребовавшая в итоге назначения дополнительной терапии антимикотиками, отмечена у 2 (3,5 %) пациенток 1-й группы, у 15 (29,4%) пациенток 2-й группы, у 1 (5,6%) из 3-й группы и у 2 (10%) - из 4-й группы. В табл. 3 показано, что, по данным микробиологического исследования вагинального отделяемого, через 6-8 дней после окончания лечения дрожжеподобные грибы отсутствовали в 1-й группе у 52 (91,2%) беременных, во 2-й - у 35 (68,6%), в 3-й - у 15 (83,3%), в 4-й - у 15 (75,0%). Следует отдельно отметить результаты микробиологического обследования 29 беременных, у которых после лечения сохранялся рост дрожжеподобных грибов. Так, в 18 случаях (1 после приема флюконазола, 13 после лечения пимафуцином, 2 - клотримазолом и 2 - гинопеварилом) неудачи терапии наблюдали при массивной колонизации C. albicans (108-109 КОЕ/мл). Еще в одном случае вульвовагинит был вызванC.glabrata. В остальных случаях причину наличия роста дрожжеподобных грибов после проведенного лечения выявить не удалось. Все 29 пациенток из-за неудачи первично проведенной терапии кандидозного вульвовагинита дополнительно получили 150 мг флюконазола. У 28 из них наблюдали полное исчезновение клинических и микробиологических признаков заболевания. Дополнительная терапия оказалась неэффективной лишь у 1 пациентки из 1-й группы, у которой повторно был обнаружен рост C.glabrata. В данном случае был назначен итраконазол (орунгал) 200 мг в сутки в течение 3 дней с положительным эффектом. При последующем отдаленном (через 28-31 день) обследовании беременных, у которых при первом контроле были положительные результаты лечения, у некоторых из них наблюдали рецидив кандидозного вульвовагинита (табл. 4). Ни одна из пациенток не отмечала возникновение побочных реакций, связанных с приемом флюконазола, вагинальных свечей пимафуцина или местным применением препаратов азола. У беременных с положительными результатами терапии кандидозного вульвовагинита при оценке течения родов, послеродового периода и наблюдении за состоянием новорожденных в раннем неонатальном периоде не было выявлено осложнений, связанных с кандидозной инфекцией. При опросе, проведенном после окончания лечения, большинство беременных считали более удобным однократный прием препарата внутрь. Обсуждение В настоящее время методом выбора для лечения кандидозного вульвовагинита во время беременности считается интравагинальное применение различных антимикотических препаратов (клотримазола, миконазола, эконазола, натамицина и др.). Безусловно, местная терапия имеет определенные преимущества, в частности, позволяет значительно уменьшить воздействие препарата на плод, а также избежать системных побочных эффектов [5]. В то же время этот метод лечения не лишен и недостатков. Прежде всего это частое развитие рецидивов кандидоза, требующее неоднократного повторного назначения других лекарственных средств. Поэтому в таких ситуациях рассматривается возможность системного применения современных антимикотических средств для лечения кандидозного вульвовагинита во время беременности. Относительно недавно появились сообщения об успешном и безопасном применении флюконазола у беременных, в которых отмечены высокая эффективность - 90-98% и хорошая переносимость препарата [3, 4, 6]. При проведенном нами сравнительном исследовании однократный прием 150 мг флюконазола оказался более эффективным, чем применение широко рекомендуемых схем. Причем в сравнении с пимафуцином различие было статистически достоверным - 91,2 и 68,6% успешных результатов соответственно, что в принципе согласуется с результатами ранее проведенных исследований [5, 7, 8]. При этом у большинства пациенток, получавших флюконазол, было отмечено быстрое исчезновение симптомов заболевания, что, очевидно, связано с особенностями фармакокинетики данного препарата. Так, в исследовании E.Honang и соавт. было показано, что при пероральном приеме флюконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма, находясь в них в концентрациях, превышающих минимальные подавляющие концентрации для большинства штаммов грибов рода Candida, и сохраняя свою активность в течение 72 ч [9]. Поэтому, учитывая высокую биодоступность и длительный период полувыведения, флюконазол можно назначать однократно, что определяет его преимущество перед другими антимикотическими средствами. Отдаленные результаты обследования также свидетельствовали в пользу терапии флюконазолом: частота рецидивов при его применении была незначительной - 7,7% по сравнению с 31,4% у беременных, получавших пимафуцин-вагинальные свечи и 26,7% - при местном лечении клотримазолом, хотя около половины пациенток 1-й группы имели до этого неоднократные рецидивы вагинального кандидоза во время беременности. Как и другие исследователи, мы отметили, что неудачи терапии вульвовагинального кандидоза флюконазолом могут быть связаны с массивной колонизацией влагалища C. albicans или наличием устойчивых к препарату штаммов не C. albicans (С.glabrata, С.tropicalis и др.), поэтому в последнем случае целесообразно назначение итраконазола [5]. В итоге высокая терапевтическая эффективность флюконазола, превосходная толерантность его и удобство применения, а также отсутствие влияния препарата на состояние плода, подтверждаемое недавними исследованиями [3, 4], позволяют рекомендовать однократный прием флюконазола в дозе 150 мг как эффективный метод лечения кандидозного вульвовагинита в III триместре беременности, особенно при рецидивирующем течении заболевания.

About the authors

A P Nikonov

S S Belokrysenko

O R Astsaturova

E V Latysheva

P P Kuksyuk

References

Supplementary files