Sovremennye aspekty terapii kandidoznogo vul'vovaginita

Full Text

Оппортунистическая инфекция слизистых, вызванная грибами рода Candida, встречается довольно часто у условно здоровых людей и еще чаще у лиц с ослабленным иммунитетом. Наиболее частым инфекционным поражением слизистой вульвы и влагалища является кандидозный вульвовагинит. Как правило, им страдают женщины репродуктивного возраста. В последние годы распространенность кандидозного вульвовагинита неуклонно растет, удельный вес этого заболевания в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища составляет 30-45%. В настоящее время кандидозный вульвовагинит по частоте занимает второе место среди всех инфекций влагалища и является одной из наиболее распространенных причин обращения женщин за медицинской помощью. В США ежегодно регистрируется 13 млн случаев этого заболевания. Во время беременности распространенность этой инфекции достигает 40-46%, являясь одной из причин развития осложнений беременности. Кандидозный вульвовагинит часто диагностируют у женщин с различными эндокринными нарушениями [1, 2]. Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Candida. В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых в подавляющем большинстве случаев (85-90%) возбудителем является С. albicans [3, 4]. Среди остальных видов Candida клиническое значение имеют С. glabrata, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, С. guilliermondi, С. pseudolropicalis и Saccharomyces ceremisiae. Грибы рода Candida являются условно-патогенными микроорганизмами и могут находиться в качестве сапрофитов на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей. Значительное увеличение случаев кандидозного вульвовагинита обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов. При назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, являющиеся физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов (лактобациллы подавляют прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение). В результате сдвига рН в щелочную среду процесс самоочищения влагалища нарушается. Кроме того, Candidaобладают способностью использовать антибиотики в качестве источников питания. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Candida в половых органах женщины. Хорошо известны и факты развития кандидозного вульвовагинита при беременности. Первый эпизод кандидозного вульвовагинита отмечается у многих женщин именно во время беременности. Частота кандидозного вульвовагинита у беременных достигает 40-46% [2]. Такие высокие показатели обусловлены изменениями гормонального баланса во время беременности. Наибольшая степень колонизации отмечается в последнем триместре и у первородящих. Развитию кандидозного вульвовагинита способствует ношение белья из синтетических тканей, плотно облегающего тело, в результате чего создается микроклимат с повышенной влажностью и температурой, что приводит к мацерации рогового слоя кожи, возникновению термостатных условий для развития местной микрофлоры, в том числе и кишечной, в которой среди грибов С. albicans составляет свыше 95% [5]. Вирулентность С. albicans увеличивается в условиях повышенной влажности (потливости). Поэтому ношение тесного синтетического нижнего белья, подмывание душем под напором, использование спреев, применение прокладок является триггером развития реакции гиперчувствительности и предрасполагает к колонизации Candida. Грибы рода Candida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков кандидозного вульвовагинита (носительство). При определенных условиях под действием экзогенных или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Несмотря на наличие многочисленных исследований, способы заражения и пути передачи возбудителя при кандидозном вульвовагините остаются предметом дискуссии. Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными источниками инфекции, через бытовые предметы. Существуют данные, что при рецидивирующем кандидозном вульвовагините постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у большинства женщин и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны. Обычно кандидоз возникает эндогенно, как следствие дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы. Патогенез кандидозного вульвовагинита сложен и недостаточно изучен. Учитывая тот факт, что штаммы С. albicans, выделенные у больных кандидозным вульвовагинитом и носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма в развитии кандидозного вульвовагинита, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является не изменение свойств грибов, а снижение резистентности организма хозяина. В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: адгезия грибов к поверхности слизистой оболочки; колонизация грибами слизистой оболочки; инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов; проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем. В настоящее время различают три клинические формы кандидозного вульвовагинита: кандидоносительство, острая форма кандидозного вульвовагинита и хронический (рецидивирующий) кандидозный вульвовагинит. Критерием постановки хронического (рецидивирующего) кандидозного вульвовагинита является наличие 4-х и более эпизодов в год. Кандидоносительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Candida присутствуют в небольшом количестве (<104 КОЕ/мл). Бессимптомное носительство Candidaотмечается у 15-20% небеременных женщин репродуктивного возраста [6]. Острая форма кандидозного вульвовагинита характеризуется ярко выраженной клинической картиной: гиперемия, отек, обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Candida присутствуют в высоком титре (>104 КОЕ/мл). Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес. Хронический кандидозный вульвовагинит характеризуется длительностью заболевания более 2 мес. А на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофичности тканей. После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микрорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Рецидивирующий кандидозный вульвовагинит диагностируется в случае, если в течение 12 мес имеют место четыре или более обострения заболевания. Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры. Для генитального кандидоза характерны клинические симптомы: обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища, зуд и жжение в области наружных половых органов, усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации. Диагностика кандидозного вульвовагинита должна быть комплексной. Ведущая роль в диагностике кандидозного вульвовагинита наряду с клиническими симптомами принадлежит микробиологическим методам исследования (микроскопия мазков вагинального отделяемого и культуральный метод исследования), диагностическая ценность которых достигает 95% [7]. Микроскопическое исследование является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Культуральный метод позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, а также выявить характер и степень микробной обсемененности другими условно-патогенными бактериями. В последние годы применяют методы экспресс-диагностики, которые в минимально короткие сроки с довольно высокой точностью позволяют выявить штаммы гриба при помощи готовых тест-систем с благоприятными средами для роста грибов. Использование экспресс-диагностики является весьма перспективным, оно не занимает много времени и отличается простотой в использовании, однако результаты тестов не позволяют судить о наличии сопутствующей флоры. При тяжелых, рецидивирующих формах кандидозного вульвовагинита, сопровождающихся нарушениями в иммунной системе, возможно определение титров антител к грибам рода Candida в сыворотке крови. Но этот метод исследования практически не применяется из-за высокой частоты ложноотрицательных и ложноположительных результатов. Кольпоскопический метод диагностики не является специфическим. Он выявляет изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, но не позволяет определить этиологию заболевания. В зависимости от концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida и характера сопутствующей микрофлоры, выделяют три формыCandida-инфекции влагалища: бессимптомное носительство; истинный кандидоз (высокая концентрация грибов сочетается с высокой концентрацией лактобацилл); сочетанная форма бактериального вагиноза с кандидозным вульвовагинитом (грибы вегетируют при подавляющем преобладании облигатных анаэробов). Такая нозологическая дифференциация целесообразна с точки зрения выбора рациональной этиотропной терапии. Несмотря на бурное развитие фармакологической индустрии и огромный выбор антимикотических препаратов, проблема лечения кандидозного вульвовагинита не теряет своей актуальности. Учитывая высокую частоту заболевания, длительное течение, а также частое рецидивирование процесса, можно предположить, что, вероятнее всего, речь идет о необоснованном подходе к диагностике и лечению данного заболевания. Таким образом, необходимость разработки новых схем терапии кандидозного вульвовагинита с привлечением уже известных антимикотических препаратов, обладающих адекватным спектром действия, с одновременным воздействием непосредственно на возбудитель и на все возможные системные резервуары дрожжеподобных грибов является важной задачей для исключения возможных рецидивов. Терапия кандидозного вульвовагинита зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения кандидозного вульвовагинита является прежде всего эрадикация возбудителя. В соответствии с классификацией Л.С.Страчунского и соавт. (1994) для лечения кандидозного вульвовагинита в настоящее время используются следующие основные противогрибковые препараты: полиенового ряда (натамицин, нистатин, леворин, амфотерицин В); имидазолового ряда (кетоконазол, омоконазол, клотримазол, миконазол, бифоназол); триазолового ряда (флуконазол, итраконазол) и прочие (гризеофульвин, флуцитзин, нитрофунгин, декамин, препараты йода). Обычно диагноз кандидозного вульвовагинита устанавливается достаточно легко, и по большей части пациентки излечиваются благодаря местному применению противогрибковых препаратов. Но традиционное интравагинальное лечение нередко оказывается нерегулярным и сопряжено с такими побочными действиями, как раздражение и чувство жжения во влагалище, учащенное мочеиспускание. Этими факторами обусловлена плохая приверженность лечения. Женщины нередко прекращают лечение сразу после исчезновения симптомов заболевания, тогда как эрадикация возбудителя не происходит. В то же время надо учитывать, что в период развития клинических проявлений кандидозного вульвовагинита показатели кандидозной колонизации кишечника оказываются достоверно выше. Для эрадикации кишечного резервуара могут быть использованы неабсорбируемые пероральныеантимикотики, т.е. полиеновые противогрибковые препараты. Общей рекомендацией по лечению осложненных форм кандидозного вульвовагинита является удлинение терапевтической схемы (при использовании местных форм продолжительность лечения возрастает вдвое, при использовании препаратов для системного воздействия рекомендуется повторный прием той же дозы через неделю при однократном назначении и т.д.). Таким образом, для уменьшения вероятности развития рецидивов врач должен всегда применять системный подход к диагностике и лечению заболевания с воздействием одновременно как на возбудитель, так и на все возможные резервуары дрожжеподобных грибов. Учитывая, что беременность является основным предрасполагающим фактором развития кандидозного вульвовагинита, особую проблему представляет его лечение при этом состоянии. Главным требованием в этой ситуации является безопасность лечения. По данным различных авторов, при беременности не установлена необходимость в более продолжительных курсах лечения. Предпочтение следует отдавать местному лечению. Среди полиеновых антибиотиков, использующихся для лечения кандидозного вульвовагинита, хорошо известен препарат "Пимафуцин" - фунгицидный полиеновый антибиотик из группы макролидов широкого спектра действия для местного и перорального применения, содержащий в качестве активной субстанции натамицин. К натамицину чувствительно большинство патогенных дрожжеподобных грибов, особенно С. albicans. Натамицин связывает стеролы клеточных мембран, нарушая их целостность и функцию, что приводит к гибели микроорганизмов. Пимафуцин не оказывает тератогенного действия (при назначении его беременным в дозе 100 мг в сутки), в связи с чем обосновано его применение во время беременности (даже в I триместре) и в период лактации. Другим препаратом из группы имидазолов, использующимся при лечении кандидозного вульвовагинита, является Гино-травоген - препарат для местного применения, содержащий в своем составе изоконазола нитрат (600 мг). Препарат действует фунгистатически на дрожжеподобные грибы. Препарат также активен в отношении грамположительных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков), в связи с чем возможно его использование при инфекциях влагалища грибкового и смешанного генеза. Для лечения кандидозного вульвовагинита или вульвовагинита смешанного генеза можно рекомендовать комбинированный препарат для местного применения с низкой системной абсорбцией - тержинан. В состав этого препарата входят: тернидазол - производное имидазола, действует на анаэробный компонент микрофлоры влагалища; неомицин сульфат - антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, действие которого направлено на грамположительные и грамотрицательные бактерии; нистатин - противогрибковый антибиотик из группы полиенов, высокоактивен в отношении грибов рода Candida; преднизолон - глюкокортикоид, оказывает выраженное противовоспалительное действие (позволяет быстро купировать в острой стадии признаки воспаления - гиперемию, боль, зуд). Из всего арсенала антимикотиков, существующих на сегодняшний день, широкое применение в лечении кандидозного вульвовагинита нашли препараты, относящиеся к новому классу триазольных соединений и содержащие в своем составе флуконазол, например Дифлазон, Дифлюкон, Микосист, Флюкостат и др. Флуконазол 150 мг высокоактивен в отношении Candida albicans и лишь около 3-5% штаммов Candida albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Candida krusei и отдельные штаммы Candida glabrala резистентны к флуконазолу. Флуконазол угнетает синтез стеролов (важной составной части клеточной стенки гриба), оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р-450, в результате чего ингибируется рост грибов. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его в плазме крови (и относительная биодоступность) превышают 90% уровень в плазме крови при внутривенном введении. Концентрация в плазме крови достигает пика через 0,5-1,5 ч после приема натощак, период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Максимальная концентрация флуконазола через 2 ч после перорального приема 150 мг составляет 2,44-3,8 мг/л. Препарат хорошо растворяется в воде. В отличие от других противогрибковых препаратов группы азолов для флуконазола характерна низкая степень связывания с протеинами плазмы крови (около 1,1%), поэтому его основное количество находится в свободном виде. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма, в ткани репродуктивной системы в количестве, сопоставимом с его содержанием в сыворотке крови. Препарат также быстро проникает из крови в ткани. Его концентрация в плазме крови и репродуктивной системе даже через 50 ч после приема превышает минимальную ингибируюшую концентрацию для патогенных дрожжевых грибов. Таким образом, флуконазол достигает достаточных концентраций для лечения не только системных грибковых инфекций, но и кандидозного вульвовагинита. Выводится флуконазол в основном почками. Примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. В отличие от других антимикотических препаратов флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения флуконазола из плазмы (30 ч) позволяет применять однократное назначение препарата при вагинальном кандидозе. После однократного перорального приема 150 мг флуконазола во влагалищном секрете создается терапевтическая концентрация, которая сохраняется достаточно долго, позволяя получить терапевтический эффект при кандидозном вульвовагините. При осложненных формах кандидоза флуконазол следует назначать по 150 мг 3 дня. Флуконазол оказывает хороший профилактический эффект при рецидивирующем кандидозе: так, при рецидиве вагинального кандидоза - рекомендуется 2-х кратный прием флуконазола по150 мг через 3 дня. Для профилактики рецидивирующего кандидоза по 150 мг в неделю в течение 6 мес. Важным аспектом применения флуконазола является профилактика рецидива при длительной антибиотикотерапии, в этом случае достаточно назначения по 150 мг в неделю до окончания курса антибактериальной терапии. При этом препарат хорошо переносится. Возможное осложнение - легкий, быстро проходящий желудочно-кишечный дискомфорт (менее 2%), еще реже наблюдаются головная боль и кожные высыпания. Применение флуконазола у беременных и кормящих женщин для лечения кандидозноговульвовагинита нецелесообразно, так как возможный риск для плода превышает потенциальную пользу [9]. Большие трудности в лечении кандидозного вульвовагинита связаны с тем, что кандидоз представляет собой не заболевание, передаваемое половым путем, а маркер неблагополучия в организме женщин, что обусловливает проведение коррекции состояний, приводящих к развитию кандидоза. Таким образом, на современном этапе схемы лечения кандидозного вульвовагинита должны носить комплексный характер, с учетом тяжести клинического течения и наличия сопутствующей инфекции, что позволит снизить частоту рецидивов развития данного заболевания и повысить уровень здоровья женщин в популяции.

About the authors

V N Kuz'min

References

Supplementary files