Klinicheskie vozmozhnosti primeneniya didrogesterona (dyufastona) v regulyatsii menstrual'nogo tsikla u devochek, bol'nykh sakharnym diabetom tipa 1

Full Text

Инсулинозависимый сахарный диабет (СД типа 1) занимает ведущее место среди эндокринной патологии детского и юношеского возраста и в течение последних 20 лет имеет стойкую тенденцию к прогрессированию. СД типа 1 представляет собой генетически детерминированное заболевание, в механизмах развития которого ведущее место отводится аутоиммунным процессам, приводящим к снижению продукции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Ежегодно число больных СД типа 1 увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет удваивается. По данным Л.Н.Левиной (1999), в России среди больных СД с абсолютным дефицитом инсулина 2,2% составляют подростки. Первый пик развития заболевания приходится на 6 лет, второй - на препубертатный и пубертатный возраст, а максимальная частота выявления заболевания отмечается у детей 9-15 лет, т.е. в период усиленного роста и функционального созревания организма человека. В настоящее время имеются многочисленные исследования, показывающие, что СД у девочек приводит к значительным нарушениям полового созревания (ПС). Некомпенсированный диабет оказывает крайне негативное влияние на процессы ПС, становление менструального цикла (МЦ) посредством различных патогенетических механизмов. СД, развившийся в детском возрасте, нередко является причиной как первичной, так и вторичной аменореи у девушек [1]. В "доинсулиновый период" у девушек, страдающих СД типа 1, менструации были редкостью, а гипогонадизм и первичное бесплодие наблюдались у 90% [2]. Среди основных нарушений МЦ у больных СД женщин и девушек олигоменорея, а также аменорея встречаются в 3 раза чаще, чем у здоровых [3]. При подобных нарушениях у 77% больных выявляются поликистозные изменения в яичниках, причем индекс массы тела (ИМТ) у них оказывается выше, чем у больных с регулярным МЦ [4]. Всего лишь 11% женщин с СД типа 1 не имеют какой-либо гинекологической патологии и указывают на своевременное начало менархе [5]. Однако разобщенность взглядов ученых по вопросам патогенеза нарушений репродуктивной системы при СД типа 1 приводит к различным мнениям о путях их коррекции. Все это свидетельствует как об актуальности прицельного изучения особенностей становления и формирования репродуктивного здоровья у девочек, больных СД, так и поиска оптимальных путей эффективной и своевременной коррекции выявленных нарушений. Целью данного исследования явилось изучение эффективности коррекции доз инсулинов и использования гестагена дидрогестерона (дюфастон) в коррекции МЦ у девочек с СД типа 1, с различным уровнем метаболического контроля заболевания. Материал и методы Были рандомизированы на две подгруппы 29 девочек с СД типа 1 в состоянии декомпенсации и компенсации основного заболевания. 1-я подгруппа - 17 (58,6%) девочек в состоянии субкомпенсации и компенсации основного заболевания, в возрасте от 13 до 18 лет (средний возраст 14,9±0,6 года); 13 (76,5%) девочек оказались старше 15 лет, из них 4 (23,5%) больных достигли 18-летнего возраста. В исходном цикле обследования у больных данной подгруппы ИМТ в среднем составил 20,8±0,7 кг/м2; HbA1c - 6,9±1,2%; базальный уровень эстрадиола (Э2) в сыворотке крови - 278,6±54,1 пмоль/л; прогестерона (П) - 1,2±0,4 нмоль/л. У 9 (52,9%) больных отмечена олигоменорея, у 1 (5,8%) - вторичная аменорея, у 7 (41,2%) - регулярный МЦ, но с выраженной недостаточностью лютеиновой фазы цикла. У 10 (58,8%) девочек физическое развитие было расценено как соответствующее возрастным нормативам. Задержка физического развития выявлена у 4 (23,5%) больных, опережение показателей физического развития, обусловленное избыточной массы тела, - у 3 (17,6%) девочек. В представленной подгруппе девочек коррекцию МЦ осуществляли препаратом "Дюфастон" (дидрогестерон) по 10 мг 2 раза в день с 16-го по 25-й дни МЦ при сохраненном ритме менструаций либо по 10 мг 2 раза в день в течение 10 дней, начиная с 45-го дня цикла на фоне "задержки" менструации. Во 2-ю подгруппу вошли 12 девочек в возрасте от 13 до 15 лет (14,4±0,5 года), имеющие на момент обследования СД в стадии декомпенсации (средний уровень HbA1c - 9,9±0,3%; средние показатели гликемии натощак - 14,3±2,8 ммоль/л, глюкозурия, ацетонурия). ИМТ у девочек данной подгруппы составил 19,4± 0,4 кг/м2. Задержка физического развития, обусловленная дефицитом массы тела при соответствующем возрасту росте, была выявлена у 8 (66,7%) больных. ПС было расценено нормальным у 7 (58,3%) девочек, запоздалым у 5 (41,7%). У 3 девочек в возрасте 13-14 лет (в среднем 13,4±0,3 года) имелось выраженное недоразвитие молочных желез (Ма0-1), а у 2 больных 15 лет менархе наступило в год обследования (Ме1). В данной подгруппе у 11 (91,7%) больных были диагностированы нарушения МЦ по типу олигоменореи, и у 1 (8,3%) девочки выявлена выраженная недостаточность лютеиновой фазы МЦ на фоне сохраненного ритма менструаций. Базальный уровень эстрадиола в сыворотке крови, определяемый на 5-7-й дни МЦ, у 11 (91,7%) больных представленной подгруппы соответствовал норме и в среднем составил 134,0±34,2 пмоль/л. Что касается базального уровня прогестерона, то он не превысил значений, характерных для девочек 12-летнего возраста, и составил 0,7±0,3 нмоль/л. Учитывая выраженную декомпенсацию основного заболевания в данной подгруппе больных, лечебное воздействие было ограничено подбором доз инсулинов: увеличением дозы инсулина продленного действия на 2-4 ЕД в сутки, короткого действия от 2 до 6 ЕД. На момент обследования все девочки, вошедшие в 1-ю и 2-ю подгруппы, получали базис-болюсную инсулинотерапию (среднесуточная доза инсулинов короткого и продленного действия составила 1,2±0,4 ЕД на 1 кг массы тела). Сводные клинико-лабораторные данные обследованных больных представлены в табл. 1. Сравнительный анализ результатов проводимой терапии, осуществляли через 3 и 6 мес от начала лечения. Основными показателями, по которым проводили оценку эффективности терапии, служили: уровень гликированного гемоглобина HbA1c (%), ИМТ (кг/м2), содержание Э2 и прогестерона в сыворотке крови, результаты измерения базальной температуры. Кроме того, учитывали клиническую эффективность проводимого лечения. Статистическую обработку проводили на ЭВМ (Excel, фирма "Microsoft") по общепринятой методике. Результаты представлены в виде M±s, где М - средняя арифметическая изучаемого параметра, s - стандартное отклонение. Гормональные параметры представлены с учетом средней геометрической величины и логнормального распределения значений вариационных рядов. Оценку достоверности осуществляли по t- критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты исследования и обсуждение Детальный анализ гормонального профиля обследованных девочек выявил широкий разброс индивидуальных значений содержания эстрадиола (от 64,0 до 387,0 пмоль/л) и прогестерона (от 0,4 до 2,2 нмоль/л). Среди девочек с гипоэстрогенемией преобладали больные с СД в фазе декомпенсации (2-я подгруппа). Так, логнормальное распределение содержания эстрадиола у них составило 64-168 пмоль/л. Значения базальной концентрации прогестерона у 16 (55,7%) девочек существенно не отличались от возрастных нормативов, а в 12 (41,3%) случаях его содержание колебалось от 0,4 до 0,8 нмоль/л, что свидетельствовало об исходной гипопрогестеронемии. В подгруппе больных, получавших только инсулинотерапию, суточная доза инсулина короткого действия через 3 мес лечения в среднем повысилась на 4-6 ЕД, а инсулина продленного действия постепенно возрастала, составив в среднем через 3 мес лечения 22,0±2,0 ЕД, а через 6 мес терапии - 24,0±1,5 ЕД. На фоне проводимой терапии отмечено заметное улучшение общего самочувствия больных, а также положительная динамика ИМТ. Так, ИМТ в начале обследования в среднем составлял 19,4±0,4 кг/м2, через 3 мес - 20,2±1,0 кг/м2, через 6 мес - 21,4±0,8 кг/м2 (p<0,05). Анализ клинической эффективности коррекции доз инсулина с целью регуляции МЦ позволил выявить следующее: к концу 3-го месяца у 5 (45,4%) девочек с олигоменореей было отмечено восстановление регулярности МЦ, однако ановуляторного характера. К концу 6-го месяца терапии у 11 (91,7%) девочек восстановился самостоятельный ритм менструаций, и у 4 (36,4%) больных данные базальной температуры и уровня прогестерона в сыворотке крови свидетельствовали о наличии 2-фазного МЦ (в 3 случаях с гиполютеиновым компонентом). У 1 больной была отмечена полноценная 2-фазная базальная температура. Нарушение МЦ по типу олигоменореи сохранилось лишь у 1 девочки, при показателях гликемии натощак 7,9±0,4 ммоль/л; уровне гликированного гемоглобина - HbA1c - 7,6%. Однако содержание эстрадиола и прогестерона в плазме крови у данной больной к 6-му месяцу терапии достигло нормативных значений: 214 пмоль/л и 1,2 нмоль/л соответственно. Данные основных лабораторных показателей на фоне коррекции доз инсулина в группе обследуемых больных представлены в табл. 2. На фоне коррекции доз инсулина отмечено улучшение метаболического контроля диабета. Позитивное влияние интенсифицированного режима инсулинотерапии на гормонсинтетическую функцию яичников характеризовалось достоверным увеличением уровней Э2 и прогестерона в сыворотке крови обследуемых больных. Так, средние значения содержания Э2 через 6 мес терапии достоверно увеличились на 53,7% (p<0,05). Концентрация прогестерона в сыворотке крови спустя 6 мес терапии достигла уровня 1,4±0,4 (0,6-2,4) нмоль/л (p<0,05), что превысило исходное значение на 69,2%. Учитывая негативное отношение многих врачей к назначению терапии половыми стероидными гормонами девочкам, больным СД типа 1, особый интерес, на наш взгляд, представляют результаты применения препарата, содержащего аналог натурального прогестерона, "Дюфастон" у данной категории больных. Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных Показатель 1-я подгруппа (n=17) 2-я подгруппа (n=12) Возраст, лет 14,9±0,6 14,4±0,5 HbA1c, % 6,9±1,2 9,9±0,3 ИМТ, кг/м2 20,8±0,7 19,4±0,4 Прогестерон, нмоль/л 1,2±0,4 0,7±0,3 Эстрадиол, пмоль/л 278,6±54,1 134,0±34,2 Таблица 2. Динамика лабораторных показателей у девочек с декомпенсированным СД на фоне инсулинотерапии Показатель Исходно Через 3 мес Через 6 мес 1 2 3 Гликемия натощак, ммоль/л 14,3±2,8* 10,2±2,4 8,8±1,2 HbA1c, % 9,9±0,3* 8,4±0,4 7,8±0,2 Эстрадиол, пмоль/л 134,0±34,2* 178,0±32,8 206,0±36,1 64-168 114-247 136-286 Прогестерон, нмоль/л 0,7±0,3* 0,9±0,2 1,4±0,4 0,2-1,3 0,5-1,4 0,6-2,4 Примечание. * - 1:2,3 - p<0,05. Уровень базальной концентрации эстрадиола в крови девочек, больных СД типа 1, на фоне приема препарата "Дюфастон". В ходе проводимого исследования было обнаружено, что в группе девочек, получавших дюфастон, течение СД оставалось стабильным. Уровень глюкозы и содержание гликированного гемоглобина практически не изменились. Следует отметить отсутствие заметных колебаний массы тела на фоне приема дюфастона, в том числе и у 2 (11,8%) больных, отметивших повышение аппетита в первые месяцы лечения. ИМТ в исходном цикле обследования в среднем составил 20,8±0,7 кг/м2, а спустя 6 мес лечения - 21,0±0,4 кг/м2. Анализ данных базальной температуры у 11 (64,7%) больных к концу 3-го месяца лечения дюфастоном свидетельствовал о наличии овуляторного МЦ. Ановуляторный МЦ сохранялся у 6 (35,3%) больных. Спустя 6 мес терапии овуляторные МЦ зарегистрированы у 15 (88,2%), а у 2 (11,8%) больных базальная температура выявила его ановуляторный характер. Данные гормонального обследования показали, что у 12 (70,6%) девочек уровень эстрадиола соответствовал показателям здоровых сверстниц и лишь в 5 (29,4%) случаях оказался ниже минимальных нормативных значений. Прием дюфастона сопровождался достоверным повышением как эстрадиола, так и прогестерона в плазме крови до уровня показателей, соответствующих возрастным нормативам. Концентрация эстрадиола повысилась с 278,0±53,0 до 326±48,0 пмоль/л, а прогестерона - с 1,2±0,2 до 2,8±0,4 нмоль/л (см. рисунок). Как отмечено ранее, около трети женщин, больных СД типа 1, имеют те или иные нарушения овариально-менструальной функции на фоне умеренного или выраженного дефицита эстрогенов [6]. Мнения клиницистов относительно лекарственной терапии с целью коррекции задержки ПС, нарушений МЦ очень разноречивы и схожи лишь в основных позициях. Первым непременным условием терапии является стойкая компенсация основного заболевания [7]. Компенсация основного заболевания у девушек, больных СД типа 1, может быть достигнута только с учетом тех особенностей, которые присущи периоду ПС. Вследствие того, что у девочек с диабетом чувствительность к инсулину несколько ниже, чем у мальчиков, в препубертатном периоде им требуется на 13,6% больше инсулина [8]. По мере того как девочки проходят период ПС их потребности в инсулине возрастают. Это необходимо для компенсации повышения контринсулярного гормона роста. В начале ПС (стадия Таnner-1) потребность в инсулине составляет 0,7 ЕД на 1 кг массы тела в сутки, с максимальной потребностью в нем после ночного сна, так как именно во время сна секреция основных гормонов пубертатного периода (СТГ, ФСГ) максимальна [9]. На пике ПС потребность в инсулине у девушек составляет около 2 ЕД на 1 кг массы тела в день. Когда девушка приближается к стадии Tanner-4 (почти полное ПС, но менструации еще нет), потребность организма в инсулине возвращается к уровню 0,6 ЕД на 1 кг массы тела. Так как в возрасте 12-14 лет у девочек полностью завершается скачок роста, а содержание основного контринсулярного гормона (соматотропного) в сыворотке крови существенно снижается, это приводит к повышению чувствительности мышечной ткани к инсулину и снижению потребности в нем. Однако у девушек и женщин с сохраненной функцией яичников потребность в инсулине транзиторно возрастает до 0,7 ЕД/кг в лютеиновую фазу МЦ [9, 10]. Следует учитывать то, что колебания потребности в инсулине, отмечаемые в течение МЦ, в большей степени обусловлены контринсулярным действием прогестерона [9, 11]. Более чем у 40% женщин отмечено повышение содержания глюкозы в крови и моче во вторую фазу МЦ, а у 28%, напротив, наблюдается гипогликемия [12]. В норме у здоровых женщин в этот период происходит повышение синтеза инсулина, а больные СД обязательно должны проводить адекватную коррекцию доз инсулина в предменструальный период [10, 12]. Таким образом, коррекция доз инсулина, направленная на стабильную компенсацию диабета, крайне актуальна, особенно если речь идет о периоде активного роста и ПС - времени, когда происходит формирование основных регуляторных механизмов репродуктивной системы, и является первым и чрезвычайно важным этапом в лечении девочек, больных СД типа 1. Учитывая обратимость процессов нарушений репродуктивной функции у большинства женщин с СД, по мере компенсации метаболических нарушений необходимо поддержание строгого контроля гликемии не менее 6 мес. Интенсифицированная инсулинотерапия является важнейшим компонентом в коррекции яичниковой недостаточности при СД типа 1 [13]. К сожалению, в большинстве случаев у женщин, больных СД типа 1 с нарушениями МЦ, коррекции только углеводного обмена недостаточно. В подобной ситуации целесообразно применение заместительной гормональной терапии (ГТ) [9]. Однако достаточно сложно решить вопрос о применении гормональной терапии у девушек-подростков, учитывая тормозящее влияние, которое оказывают синтетические эстрогены (этинилэстрадиол, местранол, квинэстрол), входящие в состав современных оральных контрацептивов, на гипоталамо-гипофизарную систему [14-16]. Эффект эстрогенов на углеводный обмен является транзиторным и зависит от длительности и дозы использования. Многие прогестагены (производные андрогенов) могут существенно ухудшать углеводный обмен. А дидрогестерон в отличие от других гестагенов не обладает андрогенным влиянием и сохраняет положительный эффект эстрогенов на метаболизм углеводов [17]. И именно дидрогестерон наиболее приемлем в подростковом периоде, так как он не блокирует овуляцию и таким образом не оказывает негативного влияния на процессы становления репродуктивной системы. Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о достаточно высокой эффективности дидрогестерона в коррекции МЦ у девочек с СД типа 1. Преимуществом использования препарата "Дюфастон" (дидрогестерон) является отсутствие его влияния на углеводный обмен и массу тела больных с СД типа 1. Выводы 1. При выборе метода коррекции нарушений МЦ следует руководствоваться тем, что у девочек в возрасте до 15 лет, находящихся в стадии декомпенсации СД, имеющих выраженную гипоэстрогенемию, лечение предпочтительно начинать с тщательного подбора доз инсулинов с целью оптимальной компенсации заболевания. Квалифицированное ведение данной категории больных позволяет нормализовать нарушения МЦ без использования гормональной терапии у 91,6% пациентов. 2. Нормализация углеводного обмена путем тщательной коррекции доз инсулина оказывает положительное влияние на функцию яичников у девочек с исходно декомпенсированным СД. 3. Оценка результатов гормонального лечения показала эффективность применения препарата "Дюфастон" (дидрогестерон) в коррекции нарушений МЦ у девочек с СД типа 1. 4. Дюфастон является препаратом выбора для регуляции ритма менструаций у девочек с СД типа 1, особенно пубертатного и подросткового возраста. На фоне его применения было установлено быстрое восстановление полноценного МЦ у 100% больных при отсутствии отрицательного влияния на углеводный обмен и массу тела. Применение дюфастона способствовало нормализации функции яичников и повышению уровня Э2 в сыворотке крови на 17,3% у данной категории больных.

About the authors

I P Meshkova

References

Supplementary files