Urogenital'naya khlamidiynaya infektsiya: 25 let spustya

Full Text

Прошло почти 25 лет с момента первых в России публикаций, касающихся описания хламидий как причины развития урогенитальных воспалительных заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП). За это время отечественными и зарубежными учеными проделана огромная работа по изучению свойств и характеристик возбудителя, эпидемиологии и диагностики хламидиозов, разнообразия клинических проявлений и совершенствованию методов лечения и профилактики. В то же время большое количество предлагаемых, а иногда открыто рекламируемых методов лечения, использование неадекватных методов диагностики хламидий, противоречивые рекомендации специалистов разного профиля, участие в лечебно-диагностическом процессе коммерческих структур способствовали формированию не всегда верных представлений о хламидийной инфекции не только у пациентов, но и у врачей. Это привело к неоправданному увеличению объемов медикаментозного лечения, самолечению и росту случаев "хламидофобий". На наш взгляд, возникла необходимость составления своего рода "этапного эпикриза" по основным направлениям данной проблемы. В настоящем сообщении использованы данные последних научных исследований различных аспектов урогенитального хламидиоза (УХ), а также результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) эффективности различных антибактериальных препаратов. Общие положения Среди ЗППП УХ имеет наибольшее распространение в мире. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется от 92 до 95 млн вновь инфицированных больных. Пути передачи: половой (преимущественно), контактный и вертикальный. Инфекционность (заразительность) хламидий при половых контактах невысокая – 0,2 (или 20%). Возможно, это связано с трудностями реализации первого этапа заражения – прикрепления элементарного тельца (ЭТ), являющегося инфекционной формой хламидий, к рецепторам восприимчивой клетки (цилиндрический эпителий урогенитального тракта). Ch. trachomatis являются облигатным внутриклеточным паразитом. Ранее считалось, что они могут существовать только за счет макроэргических соединений и биологических субстратов клетки хозяина. В настоящее время показано, что хламидии способны синтезировать в небольших количествах АТФ, отдельные аминокислоты, накапливать гликоген. Хламидии являются грамотрицательными бактериями, но при некоторых условиях могут становиться грамположительными. От других бактерий хламидии отличаются тем, что они имеют две формы существования: инфекционную и неинфекционную, в виде так называемых ЭТ и ретикулярных телец (РТ) соответственно. Это обстоятельство является определяющим для понимания не только особенностей клинического течения, но и диагностики заболеваний, вызванных этим патогеном. Жизненный цикл ЭТ является инфекционным (патогенным), но метаболически оно инертно. Проникнув внутрь эпителиальной клетки путем эндоцитоза, ЭТ оказываются внутри пузырька, образованного из цитоплазматической мембраны (так называемое включение). Сливаясь с лизосомами пораженной клетки, они постепенно превращаются в метаболически активные, но не патогенные РТ. Пройдя несколько циклов размножения путем деления, РТ дифференцируются в инфекционные ЭТ, которые высвобождаются из погибшей эпителиальной клетки и поражают новые (см. рисунок, а). Как показали исследования последних лет, процесс превращения РТ в ЭТ требует не только энергии, но он весьма зависим от присутствия целого ряда биологических субстратов, среди которых важнейшее место занимает аминокислота триптофан. В процессе развития воспаления лимфоциты выделяют разнообразные цитокины, в том числе интерферон g, который индуцирует клеточный фермент индоламин-диоксигеназу (ИДО), разрушающий триптофан. Уменьшение триптофана в окружающей среде приводит или к гибели хламидий, или к замедлению процессов репликации, т.е. клеточного деления. В результате в эпителиальной клетке начинают накапливаться неинфекционные, неделящиеся РТ (см. рисунок, б). Цикл развития хламидий таким образом нарушается (приостанавливается), но, несмотря на неблагоприятные условия, РТ сохраняют свою жизнеспособность, т.е. персистируют. В условиях эксперимента добавление интерферона g к культуре хламидий приводило к прекращению деления РТ, но их жизнеспособность сохранялась в течение месяца. Дальнейшее развитие и исход этого состояния зависят от продолжительности и уровня содержания триптофана. Уменьшение содержания интерферона g и, соответственно, увеличение внутриклеточного пула триптофана приводят к редифференцировке персистирующих форм в инфекционные ЭТ, их выходу из клетки и продолжению инфекционного процесса. Ситуация, однако, этим не ограничивается. Недавно показано, что генитальные хламидии (в основном серовары D-K) имеют собственный фермент, который позволяет синтезировать триптофан, используя в качестве субстрата индол (см. рисунок, в). Продуцентом индола, в частности, может быть микрофлора влагалища. Это означает, что даже при увеличении интерферона g, вводимого с лечебной целью или образуемого лимфоцитами, дефицит триптофана может быть восполнен за счет собственных ресурсов хламидий, в результате чего полного нарушения жизненного цикла может не наступить и образование инфекционных ЭТ будет продолжаться. Это важно иметь в виду при наличии ассоциированных влагалищных инфекций (хламидии – анаэробы). Жизненный цикл (а) и возможный механизм развития персистенции хламидий (б, в). а – проникновение в клетку ЭТ путем эндоцитоза – образование внутриклеточного включения – превращение в РТ – деление РТ – редифференцировка в ЭТ – экзоцитоз (высвобождение) инфекционных ЭТ; б – выделение Th1 лимфоцитами интерферона g – активация ИДО – разрушение триптофана – частичная гибель и остановка деления РТ – накопление неделящихся жизнеспособных форм (персистенция); в – образование индола микрофлорой влагалища (уретры?) – расщепление индола собственным ферментом – синтез триптофана – редифференцировка персистентных РТ в ЭТ. Таблица 1. Целесообразность применения различных тест-систем для диагностики хламидий в зависимости от объекта исследования Тесты 1-я порция мочи Шейка матки Уретра Глотка Прямая кишка ДНК-А 1 1 1 3 3 ПИФ 2 2 2 2 2 КК 5 2 2 1 1 ИФА-АГ 4 2 2 5 5 Примечание. 1 – тест выбора; 2 – приемлемый тест; 3 – ценность не доказана; 4 – применение ограничено; 5 – не рекомендован. Таблица 2. Частота излечения неосложненных (уретрит и эндоцервицит) и осложненных ВЗОМТ хламидийной этиологии при проведении антибактериальной терапии (суммарные результаты систематических обзоров, включающих РКИ и исследования случай-контроль) Схема терапии Количество РКИ Число больных Частота микробиологического/клинического излечения % Неосложненные формы УХ Азитромицин 1 г внутрь, однократно 12 1543 97/90 Доксициклин 0,1 г 2 раза в сутки – 7 дней 11 1434 100/98 Эритромицин 0,5 г 4 раза в сутки – 7 дней 2 40 94–100 Осложненные формы УХ (ВЗОМТ) Клиндамицинвнутривенно 0,9 3 раза в сутки + 11 470 97/91 Гентамицинвнутримышечно 1,5 мг/кг 3 раза в сутки Цефокситинвнутривенно 2 г 4 раза в сутки + 8 427 98/91 Доксициклин 0,1 г 2 раза в сутки Цефотетанвнутривенно 2 г 2 раза в сутки + 3 174 100/95 Доксициклин 0,1 г 2 раза в сутки Патогенез Определенное значение в патогенезе УХ имеют иммунные механизмы. Первичное инфицирование приводит к развитию местного воспаления и формированию антител (IgA). В большинстве случаев реакция хозяина на первичное заражение хламидиями имеет преходящий характер и не сопровождается тканевыми повреждениями. В случаях рецидивирующей хронической инфекции события развиваются на основе реакций гиперчувствительности замедленного типа с участием сенсибилизированных Тh1-лимфоцитов. Развивается массивное повреждение эпителиальных клеток с формированием рубцовой ткани и фиброза. Воспаление сопровождается развитием адгезивных процессов, деформацией пораженных органов (придатки, фаллопиевы трубы) с образованием осумкованных очагов, содержащих различные микроорганизмы. Именно поэтому при обследовании нижних отделов мочеполового тракта у женщин, страдающих воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ), обнаружить хламидий не всегда удается, хотя это и не означает их отсутствия. В этих случаях весьма важную роль играет лапароскопическое исследование. Во-первых, положительная прогностическая ценность клинической диагностики составляет только 65–90% по сравнению с данными лапароскопии, а во-вторых, во время нее можно получить материал для бактериологического изучения непосредственно из изолированных очагов воспаления. В составе хламидий имеется так называемый белок теплового шока (БТШ). Именно персистирующие формы хламидий, которые образуются при хроническом, рецидивирующем течении инфекции, способствуют образованию высокоиммуногенного БТШ с мол. массой 60 кДА. По своему антигенному составу хламидийный БТШ гомологичен БТШ человека. Следовательно, образующиеся в организме хозяина противохламидийные антитела, одновременно являются аутоантителами к собственному БТШ-60, который является одним из первых белков, синтезируемых в организме женщины эпителиальными клетками decidua bazalis после оплодотворения. На ранних стадиях беременности женщины, страдающей хронической хламидийной инфекцией, экспрессия БТШ-60 может реактивировать лимфоциты, сенсибилизированные хламидийным БТШ-60, что приведет к отторжению эмбриона. Этот механизм, а также нарушение трубной проходимости являются ведущими в патогенезе женского бесплодия. Мнения относительно влияния хламидийной инфекции на репродуктивную функцию мужчин противоречивы. Доказанным считается развитие бесплодия вследствие поражения яичек и придатков (двустороннее), тогда как вероятность хламидийного поражения простаты признается не всеми. Диагностика В настоящее время распространены следующие методы диагностики хламидий, каждый из которых имеет свои преимущества, недостатки и особенности использования. 1. Методы амплификации ДНК – полимеразная цепная реакция (ПЦР/ЛЦР), амплификация путем смещения слоев (технология Бектон–Диккинсона), транскрипционная амплификация. 2. Прямая иммунофлюоресценция (ПИФ). 3. Культура клеток (КК). 4. Иммуноферментный анализ (РИФ-АГ). 5. Серологические тесты (ИФА-АТ). Методы ДНК-амплификации обладают наиболее высокой чувствительностью и специфичностью, позволяют определять жизнеспособные и нежизнеспособные микроорганизмы. Теоретически считается, что с помощью этих методов можно уловить даже единичные копии ДНК/РНК. Технология Бектон–Диккинсона позволяет одновременно идентифицировать хламидии и гонококки в моче (первая порция), что дает возможность проводить объемные скрининговые исследования. Конечно, методы амплификации имеют свои недостатки: тканевые ингибиторы и контаминанты снижают чувствительность реакций и влияют на их воспроизводимость. В качестве проверочных или подтверждающих ДНК-тестов могут использоваться иные, но также амплификационные методы (т.е. имеющие сравнимую чувствительность и специфичность), что требует одновременного использования в одной лаборатории нескольких ДНК-тестов. Методы ДНК-амплификации в настоящее время являются наиболее распространенными и лучшими в диагностике хламидийной инфекции. В то же время нельзя не сказать еще об одном очень важном условии. Прецизионный характер самого принципа амплификации неотделим от высокого качества тест-наборов, поэтому ДНК-диагностика целесообразна только в тех случаях, когда есть уверенность в надлежащем качестве коммерческих систем от известных и хорошо зарекомендовавших себя производителей. Впрочем, это в полной мере относится ко всем диагностическим системам. Метод ПИФ основан на определении антигена с помощью моноклональных антител против липополисахаридов (ЛПС) или белков наружней мембраны хламидий, меченных флюоресцином. ПИФ позволяет выявлять жизнеспособные хламидии и их фрагменты, обладает высокой специфичностью и быстротой определения. Однако чувствительность метода невысокая, поскольку микроскопическая фиксация результатов реакции в значительной степени зависит от человеческого фактора. Метод ПИФ широко используется для диагностики хламидий, особенно в комбинации с другими методами. Культуральный метод долгое время считался "золотым стандартом" диагностики хламидий в связи с тем, что специфичность метода достигает 100%. По мере развития других методов диагностики недостатки культурального метода стали очевидными. Культивирование хламидий возможно только на живых клетках. Технологии клеточных культур в различных лабораториях характеризуются большим разнообразием, что делает невозможным создание стандартного протокола диагностики. В конечном итоге это затрудняет сравнение результатов, полученных в разных лабораториях. Важно отметить, что культуральный метод способен определить только жизнеспособные микроорганизмы, что в свою очередь требует создания особых условий для транспортировки и доставки взятого материала в лабораторию. Отсутствие роста хламидий в культуре, как оказалось, не всегда означает их действительное отсутствие, а может быть вызвано их особым состоянием. Следовательно, культуральный метод не исключает возможности ложноотрицательных результатов. Низкая чувствительность (около 75%), и достаточно высокая стоимость одного анализа привели к сокращению использования культурального метода в США, Великобритании и других странах. Реакции ИФА-АТ выявляют хламидийный ЛПС с помощью моноклональных антител, помеченных ферментом, который превращает бесцветный субстрат в окрашенный, а интенсивность окраски регистрируется спектрофотометром. Идентификация хламидий посредством обнаружения ЛПС таит опасность возникновения перекрестных реакций с другими микроорганизмами, что приведет к ложноположительным результатам. Чувствительность реакции ниже, чем для ПЦР. В России данный метод не получил распространения. Серологические методы (ИФА-АТ) в существующем ныне виде не могут использоваться для диагностики УХ. Существование антител в крови после перенесенного хламидиоза может продолжаться в течение всей жизни, а их колебания не всегда коррелируют с клиническим статусом больного. Это обстоятельство лишает данный метод юридической силы и фактической пользы. В зарубежной практике данный метод с диагностическими целями не используется совсем. По-видимому, его применение может носить лишь вспомогательный или дополнительный характер. Не все тест-системы могут в одинаковой степени применяться для диагностики хламидийных поражений различных органов (табл. 1). Метод ПИФ является универсальным, тогда как целесообразность использования ПЦР для диагностики хламидий в глотке и прямой кишке до сих пор не определена. Метод культур нельзя использовать для диагностики хламидий в моче, а ИФА-АГ практически может быть использован только для диагностики уретральных и цервикальных поражений. Лечение Лечение УХ зависит от того, какой характер носит инфекционный процесс: осложненный или неосложненный. Неосложненный УХ – это инфекционное ЗППП, приводящее к развитию уретрита у мужчин и эндоцервицита/уретрита у женщин без поражения вышележащих отделов мочевых и половых путей. Распространение воспаления на верхние отделы мочеполовой системы приводит к развитию осложненного УХ. У мужчин это означает вовлечение в процесс яичка и придатка (орхоэпидидимит), у женщин – ВЗОМТ. Результатом проведенного эффективного лечения должно стать этиологическое и клиническое излечение, что устанавливается на основании отрицательных результатов культурального исследования, данных ПЦР или ПИФ, а также разрешения признаков и симптомов заболевания. Не во всех случаях этиологическое и клиническое излечение совпадают, но, безусловно, главным критерием является исчезновение возбудителя. Поэтому еще раз подчеркнем важность использования качественных, сертифицированных тест-систем и соблюдения определенных условий как относительно времени проведения контрольных исследований после окончания лечения, так и выбора методов диагностики, соответствующих очагам поражения (см. табл. 1). Препаратами выбора для лечения УХ являются азитромицин и доксициклин, в качестве альтернативных применяют эритромицин, офлоксацин, ко-амоксиклав и др. Основанием для подобного вывода являются результаты РКИ (табл. 2). Лечение неосложненного УХ Азитромицин 1 г внутрь однократно. Через 2–4 нед после окончания лечения уровень бактериологической эрадикации составляет 95–100%, тогда как клинический индекс излеченности несколько меньше – 80–95%. В массивном открытом РКИ через 2 нед после лечения азитромицином результаты ПИФ и РИФ оказались отрицательными у 97%, клиническое излечение наступило у 86%, а неудачу лечения наблюдали в 1% случаев. В другом слепом РКИ лечение азитромицином было назначено женщинам с симптомами и без них, у которых хламидии в цервикальном канале были обнаружены культуральным методом. Через 18 и 50 дней хламидии в посевах не были найдены ни у одного пациента, а через 40–65 дней клиническое излечение наблюдали у 94% больных. По результатам метаанализа 12 РКИ, включавших 1543 мужчины и женщины, после приема 1 г азитромицина эрадикация хламидий наступила у 97%. Доксициклин по 0,1 г 2 раза в день в течение 7 дней. В массивном РКИ исследовали 970 больных уретритом и эндоцервицитом, хламидии были обнаружены некультуральными методами. После лечения доксициклином этиологическое излечение установлено у 97% женщин и 99% мужчин, а клиническое излечение наблюдали у 89 и 100% соответственно. В 11 РКИ (1434 больных) изучали эффективность доксициклина у мужчин и женщин с уретритом и эндоцервицитом. Для диагностики хламидий использовали культуральный метод, ПИФ и ПЦР. В 6 РКИ этиологическое излечение составило 100%, в других исследованиях этот показатель в среднем составил 98% (см. табл. 2). При сравнительных исследованиях азитромицина и доксициклина в указанных дозировках были получены совершенно идентичные результаты по срокам, частоте излечения и побочным эффектам. На этом основании имеются соответствующие рекомендации об отсутствии необходимости дальнейших сравнительных исследований эффективности азитромицина и доксициклина. Эритромицин (основание) по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 7 дней. Результаты двух небольших РКИ (40 больных) показывают, что частота микробиологического выздоровления колеблется от 94 до 100%. Очевидно, что эффективность эритромицина несколько ниже, чем других препаратов, но он до настоящего времени считается наиболее безопасным и рекомендован для применения у беременных. Офлоксацин по 0,3 г 2 раза в сутки в течение 7 дней. Имеется небольшое число публикаций. В 2 РКИ (190 больных) частота микробиологического излечения варьировала от 63 до 92. По другим антибиотикам имеются лишь отдельные публикации (кларитромицин, джозамицин, спирамицин и др.). Лечение осложненного УХ Хотя в настоящем сообщении речь идет о хламидийной инфекции, поражение маточных труб, яичников и окружающих тканей вызывается сочетанной микробной флорой, включающей M. hominis и анаэробные бактерии. Поскольку при микробиологическом исследовании не всегда удается идентификация всего микробного спектра, лечение фактически назначается по эмпирическому принципу, т.е. против наиболее вероятных микроорганизмов. В этом случае используются комбинации антибактериальных препаратов, эффективных в отношении хламидий, гонококков и анаэробов. Решение о целесообразности проведения лечения в амбулаторных или стационарных условиях принимается специалистом с учетом тяжести клинического статуса больной. Существует несколько наиболее распространенных схем для стационарного лечения ВЗОМТ (см. табл. 2). Цефокситин по 2 г внутривенно через 8 ч + доксициклин по 0,1 2 раза в сутки. Обычно это первый этап лечения, которое проводится до полного разрешения всех клинических проявлений и далее продолжается еще не менее 48 ч. На втором этапе, который длится не менее 14 дней, прием доксициклина продолжается одновременно с назначением метронидазола внутрь по 0,5 2 раза в сутки в течение 14 дней. Высокие результаты были получены при комбинации клиндамицина с гентамицином, цефотетана с доксициклином и другими препаратами. Следует отметить, что систематических обзоров или РКИ, в которых проводилось бы сравнительное изучение эффективности эмпирической терапии ВЗОМТ, найдено немного. Тем не менее эти схемы лечения признаны в качестве стандартов лечения различных форм УХ в США, Канаде, Великобритании и других стран. Лечение беременных Назначение доксициклина и офлоксацина во время беременности противопоказано. В качестве препаратов первого ряда в лечении неосложненного УХ у беременных рекомендуются эритромицин (см. табл. 2) и амоксициллин/ко-амоксиклав внутрь по 0,5 3 раза в сутки в течение 7 дней. В связи с доказанной безопасностью и эффективностью в последнее время допускается однократный прием 1 г азитромицина. ВЗОМТ во время беременности встречается достаточно редко, в особенности после I триместра. Для лечения осложненного УХ у беременных рекомендуется парентеральное назначение клиндамицина с гентамицином (см. табл. 2) или цефокситина с эритромицином (назначается внутрь). На втором этапе продолжается прием эритромицина (0,25 г 4 раза в сутки), или клиндамицина (0,3 г 3 раза в сутки), или амоксициллина/ко-амоксиклава в течение 14 дней. Контроль излеченности Контроль излеченности проводится не ранее чем через 3–4 нед после окончания лечения, желательно, с одновременным использованием двух любых диагностических методов: ПЦР-КК, ПЦР-ПИФ, КК-ПИФ. При отсутствии соответствующих условий можно ограничиться каким-либо одним из них. Если после проведения лечения клинические проявления полностью разрешились, что подтверждается объективными и субъективными данными, но хламидии продолжают обнаруживаться, не следует торопиться с назначением повторных курсов антибактериальной терапии. Имеет смысл продолжать наблюдение еще в течение 1–2 мес, после чего повторить лабораторное исследование. Обсуждение Представленные данные свидетельствуют о том, что до настоящего времени совершенных методов диагностики УХ нет. Каждый из методов обладает набором недостатков, присущих ему по определению. Однако к этому следует еще прибавить и качество самих тест-систем. В качестве иллюстрации можно привести результаты специальных сравнительных исследований хламидийной инфекции методом ПИФ, выполненных в Санкт-Петербурге и Упсале (Швеция). Оказалось, что 40% положительных на хламидии результатов, полученных при обследовании 250 женщин в Санкт-Петербурге, при повторном исследовании в университете Упсалы оказались отрицательными, следовательно, 40% поставленных диагнозов оказались ложноположительными. В этом же исследовании 20% отрицательных результатов, полученных в Санкт-Петербурге, после повторного исследования в Швеции оказались положительными. Таким образом, действительно больные люди не получили необходимого лечения и продолжали представлять эпидемическую опасность для окружающих, тогда как другая часть пациентов получала лечение без всякой надобности. Очевидно, что в своей практической деятельности врачи постоянно сталкивались с подобной ситуацией, которая для них и пациентов чаще всего оборачивалась "неудачами" лечения (ложноположительные результаты!). Это способствовало формированию чувства неуверенности в успешном исходе лечения, ответом на что явилась "интенсификация" лечения УХ. Комбинации различных антибиотиков, постоянное увеличение их дозировок, сочетание антибактериальных препаратов с различного рода иммуномодуляторами/стимуляторами, ферментами, антиоксидантами, витаминами и т.д. получили значительное распространение. Но лечение УХ – это прежде всего борьба с инфекцией, и существующие методы антибактериальной терапии дают возможность достичь эрадикации хламидий в 95% случаев и более при всех клинических формах заболевания. Очевидно, что одновременное назначение помимо антибиотиков многих лекарственных препаратов (например, интерферонов, иммуномодуляторов и др.) не имеет достаточных оснований. Более того, интерферон g при некоторых обстоятельствах может способствовать возникновению персистентных форм. Точно так же вызывает вопросы назначение иммунных препаратов на фоне аутоиммунного состояния, когда образование аутоантител необходимо подавить, но не стимулировать. Во всяком случае, мы не можем привести данных РКИ, доказывающих преимущества так называемых комплексных методов лечения УХ перед общепризнанными мировыми стандартами. Для стандартизации методов лечения ЗППП необходимо проведение РКИ, что сопряжено со значительными финансовыми затратами. Но есть и другой выход – использовать методы, уже отобранные на основе современных фармакоэкономических требований и успешно апробированные в зарубежной практике. Очевидно, что подобный отбор должен быть критическим и учитывать реальные собственные возможности. После эрадикации хламидий лечение возможных остаточных явлений перенесенного воспаления или возникших осложнений потребует определенных усилий и профессионального мастерства. Именно здесь открываются значительные перспективы для творческой деятельности специалиста.

About the authors

V A Akovbyan

Supplementary files