Vosstanovlenie menstrual'no-reproduktivnoy funktsii u patsientok s ozhireniem

Full Text

Многочисленные данные литературы, посвященные проблемам ожирения, указывают на то, что это тяжелое заболевание, возникающее под влиянием эндокринных, неврологических, генетических факторов, а также при нарушении питания и энергетического баланса организма в целом. Согласно определению ВОЗ (1998 г.) ожирение является новой "эпидемией XXI века". Ожирение наряду с косметологическими аспектами представляет собой серьезную психологическую и медико-социальную проблему. Результаты ряда эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что в Европе число пациентов с ожирением в популяции составляет около 30%, а с избыточной массой тела – около 25%. Аналогичные показатели зарегистрированы и в России. В последние годы во всем мире отмечается постоянное увеличение числа людей с данной патологией, причем в основном за счет лиц репродуктивного и трудоспособного возраста [1, 2]. Ожирение представляет серьезную угрозу для здоровья, является фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета типа 2 и ряда онкологических заболеваний. Ожирение повышает риск преждевременной смерти, а в плане возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инсультов и инфарктов, не уступает таким факторам риска, как гипертоническая болезнь и курение. Доказана взаимосвязь ожирения и тяжелых нарушений менструальной функции по типу хронической ановуляции и гиперандрогении, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), гиперпластических процессов эндометрия и дисфункциональных маточных кровотечений, конечным результатом которых в подавляющем большинстве случаев является бесплодие. Еще в начале XX века было опубликовано первое сообщение о взаимосвязи ожирения и нарушения репродуктивной функции у женщин с избыточной массой тела, олигоменореей и ановуляцией. Уменьшение массы тела у некоторых пациенток привело к восстановлению регулярных менструаций и даже наступлению беременности. При отсутствии уменьшения массы тела нарушения менструального цикла сохранялись [3]. Ожирение является результатом нарушения энергетического баланса и развивается тогда, когда количество потребляемой человеком пищи превышает энергетические затраты. Оценка степени тяжести ожирения проводится по данным показателя индекса массы тела (ИМТ), который определяется как отношение массы тела (в кг) к росту (в м2). Показатели ИМТ от 25 до 30 кг/м2 указывают на избыточную массу тела, а более 30 кг/м2 уже позволяют поставить диагноз "ожирение". В подавляющем большинстве случаев этиология и патогенез ожирения остаются не до конца выясненными, что обусловливает значительные сложности терапии конкретного больного. В структуре ожирения наиболее часто встречается алиментарно-конституциональная форма, обусловленная нерациональным питанием и гиподинамией. Реже диагностируется эндокринная форма, которая сочетается с нарушением функции щитовидной железы, яичников, коры надпочечников, возникает при послеродовом нейроэндокриннообменном синдроме (НЭОС) и различных видах эндокринопатий [1, 4]. В последние годы активно изучается роль лептина в патогенезе ожирения. Лептин представляет собой пептидный гормон, который осуществляет информационную связь между гипоталамическими центрами и жировой тканью и принимает участие в регуляции центров голода и насыщения [5]. Особенности клинического течения заболеваний, сопутствующих ожирению, определяются типом распределения жировой ткани. В организме жир откладывается в подкожной жировой клетчатке и вокруг внутренних органов. Висцеральный (мужской, андроидный) тип ожирения характеризуется избыточным отложением жира в области груди и живота, при этом индекс отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) превышает 0,85 у женщин [6]. Висцеральный тип ожирения является показателем нарушений метаболизма глюкозы и липидов и повышения риска развития инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии (ГИ). Сочетание висцерального типа ожирения, артериальной гипертонии, ГИ, нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета типа 2, дислипидемии, гиперурикемии и гемостаза носит название метаболического синдрома [7]. Избыток жировой ткани в организме женщин вызывает нарушение обмена стероидов: повышается продукция мужских половых гормонов яичниками и корой надпочечников, что приводит к нарушению ритма менструаций, гипоменструальному синдрому, олиго- или аменорее. В гинекологической клинике многие эндокринологические синдромы сочетаются с ожирением. Это нейроэндокринный синдром периода полового созревания или юношеский базофилизм, послеродовой нейроэндокринный синдром, климактерический синдром и особенно развивающийся при этом постменопаузальный метаболический синдром [3]. Наиболее частой эндокринной патологией, сочетающейся с метаболическими нарушениями, является СПКЯ. СПКЯ имеет многофакторный генез, этиология и патогенез которого до конца не изучены. Основными причинами возникновения СПКЯ считают нарушения регулирующих механизмов на уровне гипоталамо-гипофизарной системы, надпочечников и жировой ткани. Определенная роль в генезе заболевания отводится различным видам метаболических нарушений, включая аутопаракринные факторы регуляции стероидогенеза в яичниках. Традиционно выделяют два патогенетических механизма СПКЯ. В первом случае ведущая роль отводится дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы, во втором – локальным эндокринным факторам. В настоящее время представления о патогенезе СПКЯ значительно расширились и многочисленные исследования посвящены изучению роли других эндокринных желез, инсулина и факторов роста при данной патологии и, в частности, роли метаболического синдрома при СПКЯ. Первичными органами-мишенями инсулина являются инсулинзависимые ткани: скелетные мышцы, печень и жировая ткань. Для утилизации глюкозы этими тканями требуется достаточная концентрация инсулина в крови и его адекватное взаимодействие с рецепторами клеток. Дефицит или избыток инсулина в значительной степени влияют на функциональное состояние яичников. При нарушении взаимодействия с инсулинзависимыми тканями развивается ИР как результат снижения чувствительности этих тканей к действию инсулина [6]. В условиях ИР в организме усиливаются процессы гликогенолиза и глюконеогенеза, что приводит к резкому увеличению эндогенной продукции глюкозы печенью и на фоне нарушения ее утилизации тканями – к повышению гликемии [8]. Впервые на взаимосвязь нарушений углеводного обмена и гиперандрогении в 1921 г. указали C.Аchard и J.Thiers, выявив повышенный уровень андрогенов у женщины с ожирением и сахарным диабетом типа 2. Это состояние было названо диабетом "бородатых женщин". Однако наибольший интерес проблема сочетания метаболических и эндокринных нарушений вызвала в 1980 г., когда G.Burghen и соавт. выявили наличие положительной корреляции между уровнем инсулина и андрогенов у женщин с избыточной массой тела, предположив, что в основе этого лежит ИР. В середине 80-х годов несколько групп ученых, изучая уровень глюкозы и инсулина натощак, после проведения глюкозотолерантного теста (ГТТ) у женщин с гиперандрогенией не выявили четкой зависимости между ИР и избыточной массой тела. Однако нарушение толерантности к глюкозе наблюдалось чаще у женщин с избыточной массой тела (30%) по сравнению с пациентками с нормальной массой тела (10%) [9]. В настоящее время частота ИР у пациенток с СПКЯ уточняется. Отмечено, что при определении базального уровня инсулина плазмы у пациенток с СПКЯ гиперинсулинемия выявляется в 32% случаев. Использование внутривенного ГТТ увеличивает этот показатель до 65%. Определение С-пептида у пациенток с СПКЯ и бесплодием при нормальном ГТТ позволяет дополнительно выявить ИР в 43% случаев [10]. Анализ данных литературы позволяет объяснить, каким образом ИР и как ее следствие ГИ влияют на повышение синтеза андрогенов тканью яичников. В настоящее время показано, что факторы роста (ФР), в частности инсулиноподобный фактор роста (ИПФР), эпидермальный фактор роста (ЭФР) и колониестимулирующий фактор роста (КСФР), обладают структурной гомологичностью с инсулиновыми рецепторами. В отличие от гормонов факторы роста продуцируются неспецифическими клетками многих тканей организма и оказывают свое действие аутокринными, паракринными, интракринными и эндокринными путями. В частности, ИПФР, или соматомедины, представляют собой группу полипептидных соединений, структурно похожих на инсулин и обладающих митогенными и метаболическими эффектами. Определенным влиянием на процессы стероидогенеза в яичниках обладает ИПФР, что проявляется стимуляцией секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и усилением ЛГ-индуцированного синтеза андрогенов текаклетками, увеличением выработки фолликулостимулирующих гормонов (ФСГ)-зависимых рецепторов клетками гранулезы, повышением их чувствительности к ФСГ и эстрадиолу, которые в свою очередь увеличивают синтез ИПФР. Показано, что ИПФР оказывает свое действие в физиологических концентрациях, в то время как инсулин в нормальных концентрациях подобного действия на организм не оказывает, за исключением его синергического воздействия на ЛГ-индуцированный синтез андрогенов текаклетками. Рецепторы инсулина и ИПФР являются продуктами деятельности различных генов. Однако показано, что в результате их структурного сродства инсулин может связываться с рецепторами ИПФР, активируя ферментные процессы, аналогично этому фактору [11]. Таким образом, это подтверждает гипотезу о том, что значительная роль в регуляции функции яичников принадлежит ИПФР. При ГИ, развивающейся в результате ИР, эффект инсулина опосредуется через рецепторы ИПФР, инсулин имитирует действие ИПФР и повышает синтез андрогенов в яичниках. Кроме того, инсулин может поддерживать состояние гиперандрогении за счет подавления синтеза белков, связывающих ИПФР. Еще одним механизмом, стимулирующим секрецию андрогенов при ГИ, является воздействие инсулина на их биологическую активность вследствие подавления продукции печенью половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ). Снижение уровня ПССГ приводит к повышению концентрации свободного, биологически активного тестостерона. Таким образом, у пациенток с СПКЯ и метаболическими нарушениями состояние ИР, возникшее в результате дефекта инсулинового рецептора и как следствие этого ГИ, играет определенную роль в патогенезе СПКЯ за счет прямого или опосредованного воздействия инсулина на процессы стероидогенеза в яичниках. Многочисленные клинические и эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что СПКЯ чаще всего начинает формироваться в раннем подростковом возрасте. Эндокринные и морфологические признаки сформировавшегося СПКЯ у взрослых являются как бы гипертрофированной картиной нарушений, формирующихся в пубертате. Считают, что транзиторная ГИ и повышенный уровень ИПФР в пубертате вызывают развитие СПКЯ-подобного состояния у определенного числа девушек-подростков. У большинства из них после окончания пубертата уровни инсулина и ИПФР снижаются, что приводит к исчезновению клинических проявлений и морфологических изменений в яичниках. У некоторых девушек эти изменения приобретают прогрессирующий характер за счет сохраняющейся ГИ, которой отводится индуцирующая роль. Не исключается воздействие и других патологических факторов (генетических, средовых, стрессовых и др.). Описана семейная форма СПКЯ, которая может передаваться как по отцовской, так и по материнской линии. Степень выраженности проявлений у женщин одной семьи может варьировать от гирсутизма до полной клинической картины, включая бесплодие. Ожирение, сахарный диабет, гипертензия, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца (ИБС) часто сочетаются с семейной формой СПКЯ. Вероятно, ИР является фактором, объединяющим эти нарушения, как предположил C. Raven, описав сидром Х. У пациенток с СПКЯ практически не встречаются изолированные нарушения функции различных звеньев нейроэндокринной системы, что значительно затрудняет диагностику и лечение данного заболевания, особенно при сочетании синдрома с метаболическими нарушениями. Клиническая картина заболевания характеризуется нарушениями менструального цикла по типу олигемии, аменореи в сочетании с хронической ановуляцией, гирсутизмом, гиперандрогенией и у ряда больных – с ожирением. Таким образом, пациентки с метаболическими нарушениями и различной гинекологической патологией, в частности с СПКЯ, представляют собой группу риска по развитию у них сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета. Кроме того, в последнее время эта группа больных рассматривается как угрожаемая в плане развития у них онкологической патологии вследствие гиперэстрогении, рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия и дисгормональной патологии молочных желез. Терапия пациенток с гинекологической патологией и ожирением крайне затруднена и нередко дает неадекватную ответную реакцию на традиционную гормональную терапию. Наиболее частая ошибка при ведении таких больных – попытка коррекции менструальной и репродуктивной функции (особенно стимуляции овуляции) без предварительного уменьшения массы тела. При длительной стимуляции овуляции без соответствующей коррекции массы тела может развиться синдром истощения яичников [3]. Как показали наши исследования, у подавляющего большинства пациенток с бесплодием, обусловленным СПКЯ и ожирением, ожирение развилось в период менархе или в первые годы после его установления. Из 68% обследованных женщин только 47% считали избыточную массу тела патологией и желали начать терапию, направленную на ее снижение [10]. В связи с этим заслуживают внимания сообщения тех авторов, которые считают, что коррекция гинекологических нарушений имеет смысл только после предварительного уменьшения массы тела пациентки [12]. Согласно данным Н.А.Петуниной (2002 г.) лечение ожирения – это длительный, практически пожизненный процесс, основной целью которого является уменьшение массы тела, профилактика всех сопутствующих заболеваний и увеличение продолжительности жизни пациентки. Считают, что в процессе лечения пациентка должна добиться: • уменьшения массы тела на 5–10% от исходного значения; • стабилизации массы тела без дальнейшего ее нарастания; • достижения идеальной массы тела (для большинства больных практически неосуществимо). В настоящее время лечение ожирения включает в себя немедикаментозные, лекарственные и хирургические методы. Выполнение этой программы начинается с работы психолога, который создает у больной мотивацию на постепенное и длительное изменение своих пищевых привычек, образа жизни и поведенческих принципов отношения к пище. В настоящее время считают, что наиболее приемлема методика постепенного уменьшения массы тела на 0,5–1 кг в неделю в течение 4–6 мес и удержание этой массы тела в течение длительного времени. Быстрая потеря массы тела, особенно у больных с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, может привести к ряду серьезных осложнений, развитию аритмий и внезапной смерти. В процессе уменьшения массы тела необходим ЭКГ-контроль и измерение артериального давления (АД). У больных с хронической ИБС уменьшение массы тела должно проводиться при строгом врачебном контроле за состоянием сердечно-сосудистой системы [1, 12]. Ежедневные физические упражнения (комплекс физических нагрузок) подбираются в зависимости от состояния здоровья пациентки и уровня ее физической подготовки. Что касается различных диет, то применяемые в настоящее время голодание и низкокалорийные диеты (800–1000 ккал в сутки) позволяют достаточно быстро достичь желаемого результата у больных с умеренным ожирением. Однако отношение к этим методам весьма сдержанное. Во-первых, пациенткам редко удается долго поддерживать сниженную массу тела, а во-вторых, возможно развитие тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [1]. Учитывая изложенное, низкокалорийные диеты можно рекомендовать очень полным пациентам в условиях стационара под наблюдением врача. Что касается мнения ученых по поводу голодания, то считается, что оно не формирует навыков рационального питания, что приводит к быстрому возврату исходной массы тела, опасности развития гиперурикемии и кетоза, вплоть до летального исхода. Основным принципом рационального питания при ожирении является соблюдение четко разработанной диеты, позволяющей снизить калорийность суточного рациона [13]. Основное внимание следует уделять таким факторам, как сбалансированное питание (доля белков в суточном рационе должна составлять 15%, жиров – 30%, углеводов – 55%), уменьшение суммарной калорийности потребляемой пищи, увеличение физической активности. В любом случае необходимо создание у пациентки отрицательного энергетического баланса, когда расходуемая энергия превышает энергию потребления. Прием пищи осуществляется 4–5 раз в сутки малыми порциями. В результате эпидемиологических исследований установлено, что к ожирению в основном приводит чрезмерное потребление жира, в связи с этим сокращение калорийности диеты должно достигаться за счет ограничения жиров (до 30%), а не углеводов. Употребление в пищу большого количества продуктов, содержащих растительные волокна, помогает справиться с голодом и облегчает соблюдение диеты. Медикаментозная терапия не может являться самостоятельным методом и должна входить в состав общего комплексного лечения по снижению и поддержанию массы тела, включающего диету, физические нагрузки и изменение образа жизни. Показаниями к назначению медикаментозной терапии являются ИМТі30 кг/м2 или ИМТі27 кг/м2 в сочетании с висцеральным типом ожирения, факторами риска или сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет типа 2, дислипидемия, артериальная гипертензия и т.д.). Критерием эффективности медикаментозной терапии является уменьшение массы тела и сохранение достигнутого показателя в течение длительного времени. При наличии сопутствующей эндокринной патологии, в частности при нарушении функции щитовидной железы, назначаются препараты тиреоидных гормонов, а при выявленных до начала программы по уменьшению массы тела заболеваниях сердечно-сосудистой системы – соответствующая терапия под строгим контролем терапевта или кардиолога. В настоящее время для медикаментозной терапии ожирения применяются препараты с различным механизмом и уровнем воздействия: • центрального действия, влияющие на центры голода и насыщения: сибутрамин (меридиа), • блокирующие всасывание пищевого жира в результате подавления активности кишечной липазы: орлистат (ксеникал); • периферического и центрального действия, стимулирующие термогенез, увеличивающие расход энергии: сибутрамин, эфедрин, кофеин. Меридиа (сибутрамин) – препарат центрального действия. Воздействие препарата на организм осуществляется за счет его метаболитов, являющихся первичными и вторичными аминами. Меридиа обладает двойным механизмом действия. С одной стороны, препарат ингибирует обратный захват серотонина в ядрах гипоталамуса, влияющего на регуляцию пищевого поведения. Это позволяет уменьшить потребность в пище за счет усиления чувства насыщения. В связи с этим пациенты постепенно прекращают бесконечные перекусывания между приемами пищи, во время которых потребляется много жиров. С другой стороны, за счет ингибирования обратного захвата норадреналина меридиа увеличивает термогенез и, таким образом, обеспечивает повышение энергозатрат, стимуляцию липолиза в тканях и сохранение скорости основного обмена на оптимальном уровне. Таким образом, меридиа способствует снижению массы тела и длительному поддержанию ее на достигнутом уровне. Одним из положительных моментов является то, что препарат практически не влияет на допаминергические системы, поэтому не вызывает привыкания и зависимости, не демонстрирует нейротоксичность, что позволяет принимать препарат длительное время. Показаниями к применению препарата являются: • алиментарное ожирение различной степени выраженности (ИМТ і 30 кг/м2); • избыточная масса тела и алиментарное ожирение (ИМТі27 кг/м2) в сочетании с сопутствующими факторами риска: сахарный диабет типа 2, нарушение обмена липидов. Препарат "Меридиа" показан в комплексной терапии ожирения, когда диета и физические нагрузки не дают желаемого эффекта и уменьшение массы тела в течение 3 мес составляет менее 5%. Начальная доза составляет 10 мг в сутки, и дальнейшее увеличение дозы до 15 мг происходит только в тех случаях, когда после первого месяца лечения уменьшение массы тела составляет менее 2 кг или пациентка страдает сахарным диабетом типа 2. Препарат принимают утром, запивая большим количеством воды. Для оценки способности сибутрамина длительно поддерживать сниженную массу тела было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование STORM. Исследование проводилось в течение 2 лет и включало открытую вводную фазу. В нем участвовало 605 пациентов ( 107 мужчин и 498 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет с ИМТ 30–45 кг/м2. В течение открытой вводной фазы, которая длилась 6 мес, всем пациентам проводилось лечение ожирения по программе, включавшей сибутрамин. Далее те пациенты, которые достигли существенного снижения массы тела, были переведены в рандомизированную фазу длительностью 18 мес – для оценки способности сибутрамина поддерживать достигнутое снижение массы тела в течение длительного времени. Клинически значимого уменьшения массы тела (5% и более) в группе сибутрамина смогли достичь 93% пациентов, в том числе 54% из них похудели более чем на 10%; удержать на 80% и более достигнутую разницу в массе тела смогли 43% пациентов, получавших сибутрамин, и только 16% – на фоне плацебо. В среднем снижение массы тела за период наблюдения в группе применения сибутрамина составило 10,2 кг, плацебо – 4,7 кг [16]. В России клиническое исследование меридиа проводилось одновременно в 8 клинических центрах. В исследование были включены 160 пациентов, 10 из которых страдали сахарным диабетом типа 2. ИМТ пациентов, включенных в исследование, колебался от 27,7 до 50 кг/м2. На фоне гипокалорийной диеты назначался сибутрамин в дозе 10 мг ежедневно утром независимо от приема пищи. Снижение массы тела через 12 нед приема меридиа сопровождалось уменьшением показателя ОТ/ОБ и уменьшением количества висцерального жира. Одним из выводов данного исследования, заслуживающим внимания, является то, что прием меридиа облегчал пациентам соблюдение режима питания, сокращал объем принимаемой пищи, исключал перекусывания между едой, вырабатывая таким образом правильные привычки питания [6]. Также в России был проведен ряд исследований по применению меридиа в гинекологической практике. Исследования касались терапии ожирения у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом и у больных с нарушениями репродуктивной функции [15]. Терапию препаратом “Меридиа” в обеих группах начинали с дозы 10 мг в сутки и в случае снижения массы тела в течение одного месяца лечения менее чем на 2 кг увеличивали дозу до 15 мг. Результаты проведенных исследований подтвердили данные об эффективности препарата для нормализации массы тела у больных с ожирением. Кроме того, уменьшение массы тела сопровождалось нормализацией липидного спектра крови и снижением показателей ОТ/ОБ у большей части пациенток с висцеральным типом ожирения. Перед назначением препарата должны быть тщательно проанализированы противопоказания к применению меридиа. Возможным побочным эффектом является повышение АД на 2–3 мм рт. ст. и увеличение частоты пульса на 5–7 уд/ мин, что следует учитывать, назначая сибутрамин пациентам с тахикардией и гипертонической болезнью (АД 145 мм рт. ст. и выше и/или его дальнейшее повышение на фоне лечения). Побочные эффекты препарата: сухость во рту, запоры, бессонница – встречаются сравнительно редко и обычно исчезают через 2 нед от начала лечения сибутрамином. Фактором, определяющим дальнейшую эффективность лечения, является величина снижения массы тела в 1-й и 3-й месяцы терапии сибутрамином. Если за первый месяц масса тела снижается менее чем на 2 кг, дозу препарата при хорошей его переносимости увеличивают до 15 мг в сутки. Препарат отменяется, если доза 15 мг в сутки вызывает потерю массы тела менее 2 кг в месяц, а также при снижении массы тела менее чем на 5% от исходной за 3 мес от начала лечения. Согласно данным зарубежной литературы с целью лечения ожирения препарат не рекомендуется применять более 2 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности при более длительных наблюдениях. Данные отечественных авторов по применению меридиа в гинекологической клинике при лечении пациенток с нарушениями жирового обмена пока касаются только 3-месячного периода наблюдения. Таким образом, эффективность меридиа для лечения ожирения доказана и препарат рекомендуется к использованию с учетом показаний и противопоказаний. Получены результаты использования меридиа пациентами с ожирением и нарушениями менструального цикла в различные возрастные периоды. Учитывая положительное влияние препарата на показатели массы тела, липидного и углеводного обмена и уровень инсулина в крови, перспективно использование препарата у пациенток с бесплодием, СПКЯ и метаболическими нарушениями в плане их подготовки к последующей стимуляции овуляции. Стимулирующая терапия у пациенток с ожирением в 2–3 раза менее эффективна, чем у женщин с нормальной массой тела. В случае наступления беременности у женщин с ожирением, ИР и ГИ частота угрозы ее прерывания и самопроизвольных выкидышей, гестоза и патологии развития плода, патологического течения родов и послеродового периода значительно увеличивается. Представляется, что предложенная нами ранее поэтапная терапия пациенток с бесплодием, обусловленным хронической ановуляцией и гиперандрогенией, может быть положена в основу терапии бесплодия у пациенток с ожирением и различными видами эндокринных нарушений менструальной функции [10, 12]. На I подготовительном этапе подбираются гипокалорийная диета и дозированные физические нагрузки. При незначительном снижении массы тела или при отрицательном результате подготовительной терапии на II этапе добавляются медикаментозные препараты для лечения ожирения. Гормональные методы коррекции менструальной и репродуктивной функции назначаются на III этапе терапии после уменьшения массы тела, снижения степени ИР, ГИ и нормализации липидного обмена.

About the authors

T V Ovsyannikova

I N Solov'eva

References

Supplementary files