Ul'trazvukovaya otsenka effektivnosti ispol'zovaniya kurantila vo vremya predgestatsionnoy podgotovki u zhenshchin s sindromom privychnoy poteri beremennosti v I trimestre

Full Text

Согласно обобщенным данным литературы 15–20% клинически диагностированных беременностей заканчиваются спонтанным прерыванием, при этом на долю I триместра приходится до 75–80% [1]. Одной из причин привычной потери беременности (ППБ) является так называемая маточная патология, представленная пороками развития матки, генитальным инфантилизмом, опухолевыми заболеваниями, истмико-цервикальной недостаточностью, внутриматочными синехиями. Кроме того, различные патологические процессы, включая эндокринопатии, инфекционные факторы, предшествующие неоднократные внутриматочные манипуляции, могут приводить к развитию неполноценности эндометрия, заключающейся в неадекватной по отношению к фазам менструального цикла динамике прироста его толщины [2]. В последние годы наибольшее внимание уделяется системе прогестерона. Под влиянием прогестерона клетки иммунной системы экспрессируют индуцированный прогестероном блокирующий фактор (PIBF), увеличивающий продукцию регуляторных цитокинов (IL-3, IL-4, IL-10, IL-13) и блокирующий продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-a, g-ИФН, IL-1, IL-6) [3]. Указанные реакции осуществляются лимфоцитами NK, несущими кластер дифференцировки 56 (CD56) [1, 4]. Избыточное количество провоспалительных цитокинов при прогестероновой недостаточности помимо непосредственного эмбриотоксического действия приводит к локальному тромбообразованию за счет влияния практически на все звенья системы гемостаза, что препятствует адекватной имплантации и последующей инвазии трофобласта. При неполноценности эндометрия наибольшее внимание уделяется гормональной и физиотерапии и практически не учитывается благоприятное влияние вазоактивных препаратов на кровоток в матке. Наиболее перспективным является использование курантила, поскольку этот препарат оказывает "мягкий" и "управляемый" антиагрегантный эффект и не вызывает геморрагических осложнений [6]. Курантил является не только антиагрегантом, но и ангиопротектором, значительно улучшает микроциркуляцию путем снижения тонуса артериол, уменьшения адгезии и агрегации тромбоцитов, деформируемости эритроцитов, способствует развитию коллатералей [7]. Кроме того, курантил является одним из немногих антиагрегантов, допустимых к использованию на малых сроках беременности, что позволяет не прерывать его прием при наступлении незапланированной беременности во время предгестационной подготовки. Более того, в наших предшествующих исследованиях показано, что даже 7–8-дневный курс курантила в I триместре оказывает стимулирующее влияние на эритропоэз у эмбриона и ангиогенез в ворсинах хориона [8]. Цель исследования: используя ультразвуковые диагностические методы, оценить влияние курантила на гемодинамику в сосудах матки во время предгестационной подготовки женщин с синдромом ППБ. Обследованы 56 небеременных женщин с синдромом ППБ. Средний возраст составлял 30,5±0,4 года. Средние сроки ППБ составляли 7,3±0,3 нед. Среднее количество ППБ в пересчете на 1 женщину составляло 2,3±0,1. Из анамнеза обращает на себя внимание высокая частота перенесенных воспалительных заболеваний половых органов: хронический аднексит – 36,4%, хронический кольпит – 33,3%, хронический эндометрит – 21,2%. Из соматических и инфекционных заболеваний отмечены высокая частота хронического тонзиллита (57,1%), различные аллергические реакции (66,1%). Средний возраст менархе составлял 13,1±0,1 года. Регулярный менструальный цикл через 26–30 дней отмечен в 72,7% случаев при средней длительности менструального кровотечения 4–6 дней. По данным тестов функциональной диагностики, недостаточность лютеиновой фазы выявлена в 54,5% наблюдений. Контрольную группу составили 29 соматически здоровых женщин с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Проводимое клинико-лабораторное обследование включало ультразвуковую диагностику, определение гормонального фона, оценку параметров системы гемостаза, спектра антифосфолипидных антител, определение волчаночного антикоагулянта, фенотипическую оценку лимфоцитов периферической крови. Одним из критериев отбора являлось отсутствие клинико-лабораторных признаков активации инфекционных воспалительных заболеваний женских половых органов. Ультразвуковое исследование (УЗИ) матки проводилось в так называемое окно имплантации на 6–7-й день от овуляции. Временные рамки окна имплантации определяли с помощью функциональных тестов (ведение графиков ректальной температуры) и тестов ЛГ на овуляцию Ovuplan (Россия). От дня предположительной овуляции отсчитывали 6–7 дней и проводили УЗИ органов малого таза мультичастотным влагалищным датчиком на аппарате SIEMENS SONOLINE ELEGRA. Эндометрий толще 9 мм расценивали как соответствующий фазе цикла. В случае отсутствия желтого тела допплерометрию сосудов не проводили. При обнаружении явных признаков состоявшейся овуляции помимо рутинного УЗИ с помощью цветового и энергетического допплеровского картирования проводили визуализацию и исследование показателей гемодинамики в сосудах желтого тела и матки. Определяли уголнезависимые показатели кровотока: пульсационный индекс (PI), индекс резистентности (RI), систолодиастолическое отношение (S/D) в маточных, аркуатных, радиальных, базальных и спиральных артериях матки по методике, предложенной Е.В.Федоровой [9]. При оценке гормонального профиля снижение уровня прогестерона в периферической крови до 3,7±0,7 пмоль/л отмечено в 46,2% случаев, нормальный уровень прогестерона (42,2±5,0 пмоль/л) – в 53,8%. Умеренная гиперпролактинемия была установлена в 10,3% наблюдений, яичниковая форма гиперандрогении – в 13,8%, надпочечниковая форма гиперандрогении – в 3,4% случаев, смешанная форма гиперандрогении – в 3,4%. Оценка показателей системы гемостаза включала определение концентрации фибриногена, активированного времени рекальцификации, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбиновый индекс, хронометрические и структурные показатели тромбоэластограммы, оценку агрегационной активности тромбоцитов, определение растворимых комплексов мономеров фибрина, определение D-димеров продуктов деградации фибрина и фибриногена. Проведенный анализ показал наличие выраженной гиперкоагуляции с появлением маркеров повышенного тромбообразования и внутрисосудистого свертывания крови в 37,9% наблюдений, в 62,1% наблюдений показатели системы гемостаза соответствовали нормативам. Признаков гипокоагуляци и гипофункции тромбоцитов выявлено не было. При анализе антифосфолипидных антител (IgM) была установлена высокая частота их выявления: антитела к кардиолипину обнаружены у 77,8% женщин, антитела к фосфатидилсерину – в 61,2% случаев, антитела к фосфатидилэтаноламину – в 72,2% случаев, антитела в фосфатидилхолину – в 55,6% случаев. В то же время явно положительные пробы на волчаночный антикоагулянт встречались редко (6,1%). При оценке фенотипического состава лимфоцитов периферической крови наибольшие отклонения были в пуле клеток с кластером дифференцировки CD56. Повышенный уровень этих клеток был установлен в 48,3% наблюдений и составлял 9,3±0,4%, нормальный уровень – в 51,7% и 4,3±0,2% наблюдений соответственно. Допплерометрические показатели кровотока в сосудах матки у женщин с синдромом ППБ на фоне терапии курантилом Показатель 1 – контрольная группа 2 – до лечения 3 – после лечения Достоверность (n=29) (n=32) (n=19) p1–3 p2–3 Маточные артерии PI 2,31±0,80 2,55±0,10 2,06±0,09 >0,05 <0,001 RI 0,83±0,01 0,86±0,01 0,83±0,01 >0,05 <0,05 S/D 7,48±0,50 9,89±1,11 6,15±0,25 <0,05 <0,01 Аркуатные артерии PI 1,40±0,06 1,68±0,06 1,56±0,07 >0,05 >0,05 RI 0,64±0,01 0,76±0,05 0,74±0,01 <0,01 >0,05 S/D 3,37±0,13 4,35±0,16 4,26±0,26 <0,01 >0,05 Радиальные артерии PI 0,95±0,02 1,50±0,05 1,29±0,05 <0,001 <0,01 RI 0,59±0,01 0,72±0,01 0,67±0,01 <0,001 <0,001 S/D 2,47±0,05 3,94±0,17 3,31±0,13 <0,001 <0,01 Базальные артерии PI 0,71±0,04 1,06±0,05 0,74±0,02 >0,05 <0,001 RI 0,48±0,02 0,63±0,02 0,50±0,01 >0,05 <0,001 S/D 1,98±0,07 3,02±0,17 2,02±0,04 >0,05 <0,001 Спиральные артерии PI 0,48±0,04 * 0,43±0,03 >0,05 - RI 0,38±0,03 * 0,37±0,05 >0,05 - S/D 1,75±0,12 * 1,64±0,14 >0,05 - *Кровоток в спиральных артериях не визуализировался. Наибольший интерес представляли данные УЗИ. Были установлены три основных варианта патологии со стороны эндометрия и характера кровотока в сосудах матки: в 46,4% наблюдений при нормальных ультразвуковых показателях состояния эндометрия кровоток в сосудах матки был снижен, в 28,6% случаев при наличии нормативных показателей кровотока отмечена гипоплазия эндометрия, в 25% случаев гипоплазия эндометрия сочеталась со снижением показателей кровотока. При первом варианте патологии толщина эндометрия соответствовала предымплантационным нормативам и составляла 10,7 ± 0,2 мм. При этом обращала на себя внимание высокая частота несоответствия ультразвуковой степени "зрелости" эндометрия секреторной фазе менструального цикла (69,3%), сниженные показатели кровотока в сосудах матки отмечены преимущественно в радиальных, базальных и спиральных артериях, причем в 26,9% случаев визуализация базальных артерий была невозможна, а в 88,5% случаев – невозможна визуализация спиральных артерий. Диаметр желтого тела составлял 15,5±1 мм, индекс резистентности в сосудах желтого тела – 0,50±0,01. Второй вариант характеризовался тонким эндометрием (6,1±0,5 мм) и нормальными показателями кровотока в сосудах матки, структурное соответствие ультразвуковой степени "зрелости" эндометрия секреторной фазе менструального цикла отмечено в 100% случаев. Визуализацию спиральных артерий не удалось провести в 42,9% случаев. Диаметр желтого тела составлял 12,8±1,8 мм, индекс резистентности в его сосудах – 0,49±0,10. Третий вариант представлял собой группу пациенток, у которых толщина эндометрия составляла 7±0,2 мм, были снижены показатели кровотока в сосудах матки, как и в первой группе, преимущественно в радиальных, базальных и спиральных артериях, причем в 42,8% случаев визуализация базальных артерий была невозможна, а в 82,9% случаев – невозможна визуализация спиральных артерий. Структурная характеристика эндометрия соответствовала секреторной фазе в 42,9% случаев. Диаметр желтого тела составлял 21,3±2,4 мм, индекс резистентности в сосудах желтого тела – 0,50±0,01. Контрольную группу составили 29 соматически здоровых женщин с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Толщина эндометрия составляла 10,5±0,4 мм, структурное соответствие фазе менструального цикла – в 100% случаев. Спиральные артерии не визуализировались в 33,3% случаев. Диаметр желтого тела составлял 15±1 мм, индекс резистентности в сосудах желтого тела – 0,43±0,01. Комплекс проводимых реабилитационных мероприятий включал: коррекцию гормональных нарушений, иммуномодулирующую терапию, метаболическую терапию, системную энзимотерапию, использование вазоактивных препаратов. Во всех наблюдениях при наличии недостаточности лютеиновой фазы, пониженного содержания прогестерона, повышенного уровня CD56 в периферической крови и гипоплазии эндометрия на протяжении 2–4 менструальных циклов использовали утерожестан в дозах 2–4 таблетки по 200–400 мг per os в сутки с 14–16-го дня по 25-й день цикла. В случае выявления нарушений кровотока в системе маточных сосудов независимо от состояния эндометрия на протяжении 2–4 циклов применяли курантил в дозах по 1 таблетке (25 мг) 3 раза в день за 1 ч до еды с 5–7-го по 26–28-й день цикла. В случаях выраженной гиперкоагуляции с появлением маркеров внутрисосудистого свертывания крови дополнительно использовали низкомолекулярные гепарины и пиявит по общепринятым схемам. Динамика ультразвуковых показателей на фоне проводимой терапии представлена в таблице. Как следует из представленных данных, на фоне терапии курантилом наибольшая положительная динамика отмечена со стороны маточных, радиальных, базальных и спиральных артерий, минимальная динамика показателей – в аркуатных артериях, которые выполняют функцию шунтов и участвуют в перераспределении крови в матке. Следует отметить, что если до начала проводимой терапии кровоток в базальных артериях не визуализировался в 33,3% наблюдений, то после – в 21,1% наблюдений, в спиральных артериолах – в 89,8 и 68,4% соответственно. Также отмечена тенденция к положительной динамике кровотока в сосудах желтого тела. Структурность эндометрия до начала проводимой терапии соответствовала секреторной фазе в 30,7% случаев, после проводимой терапии – в 84,3%, при этом толщина эндометрия оставалась на уровне нижней границы нормы. У женщин с синдромом ППБ наиболее целесообразно производить комплексную клинико-лабораторную оценку в "окно имплантации". Полученные данные свидетельствуют о необходимости оценки состояния кровотока в сосудах матки наряду с традиционными методами изучения состояния эндометрия и фолликулярного аппарата у женщин с ППБ. Была установлена высокая частота снижения кровотока в сосудах матки, которая не всегда сопровождалась гипоплазией эндометрия. Кроме того, по данным иммунологического и гемостазиологического обследования, у женщин с ППБ часто выявлялись маркеры, косвенно свидетельствующие о вероятности периферического вазоспазма, повышенной адгезивно-агрегационной активности форменных элементов крови. В связи с этим наряду с общепринятыми методами предгестационной подготовки необходимым компонентом является, по-нашему мнению, терапия противотромботическими препаратами, улучшающими кровоток в сосудах матки и не вызывающими геморрагических осложнений (курантил).

About the authors

P A Kiryushchenkov

D M Belousov

References

Supplementary files