Beremennost', zhelchnyy puzyr' i lipidnyy distress-sindrom: diagnostika i printsipy lecheniya

Full Text

Ежегодно в мире более чем у 200 млн женщин наступает беременность, в большинстве случаев заканчивающаяся благополучными родами. Нередко беременность и роды протекают с осложнениями, обусловленными экстрагенитальными заболеваниями, среди которых на первом месте - заболевания пищеварительной системы. Хронические заболевания печени и желчного пузыря обнаруживаются у 3-5% беременных [1-5], иногда заболевания органов пищеварительного тракта диагностируются после нормальных родов. Особенный интерес в связи с этим представляет желчнокаменная болезнь (ЖКБ), которая диагностируется у 10% населения, причем у женщин в 2-7 раз чаще, чем у мужчин. Пик желчекамнеобразования у женщин совпадает с репродуктивным периодом, и физиологическая беременность служит "пусковым механизмом" патологических процессов в желчевыводящей системе. Это обстоятельство дало повод причислить заболевания желчного пузыря ко "вторым женским заболеваниям после гинекологических" [6-8]. В определенной степени это объясняется тем, что изменения гормонального фона во время беременности инициируют разные адаптационные механизмы, в том числе "переключают" энергетический обмен с углеводного на липидный [9]. Значительно трансформируется холестериновый гомеостаз. Возникающая во время гестации физиологическая гиперлипидемия представляет собой метаболическую основу для развития "предстадии" ЖКБ - холестероза желчного пузыря. Между тем желчный пузырь во время беременности является типичным органом-мишенью липидного дистресс-синдрома - ЛДС [10-12]. Повышение частоты ЖКБ в общей популяции и, в частности, в молодом возрасте, способствует возрастанию этой патологии среди беременных. Правильное понимание роли беременности, а также сложных гормональных, метаболических преобразований, происходящих при гестации в организме женщины, их значения как факторов риска развития ЖКБ возможно только с учетом этиопатогенеза ЛДС. Стратегия ЛДС учитывает системную реакцию на различные нарушения липидного метаболизма в виде патологических процессов, выходящих за рамки одного органа и вовлекающих весь организм. Независимо от органа-мишени эти изменения при ЛДС носят системный характер. Главным органом-мишенью ЛДС становится печень, а одним из наиболее важных звеньев его патогенеза является нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот [10, 11]. Таким образом, при беременности возникают физиологические изменения желчевыводящей системы, обусловленные комплексом сложных метаболических сдвигов. В их основе лежат гормональные перестройки в организме матери и плода. Однако у части женщин после беременности эти физиологические изменения переходят в патологические состояния - заболевания желчного пузыря (ЖКБ), которые обращают на себя внимание спустя много лет после родов. Цель работы - исследование морфологических и функциональных изменений, происходящих в желчном пузыре во время беременности, родов и в послеродовом периоде, и оценка результатов их лечения. Материал и методы исследования Для оценки роли факторов риска в патогенезе ЖКБ были изучены данные анамнеза 45 женщин в возрасте 22-47 лет, перенесших холецистэктомию по поводу ЖКБ. Кроме того, обследованы 102 женщины в интервале времени от 6-12 нед беременности (время постановки на учет в женской консультации) до 6 мес послеродового периода. Исследование проходило в 4 этапа: 1-й - 6-12 нед беременности, 2-й - 20-24 нед, 3-й - 30-34 нед; 4-й - через 6 мес после родов. Возраст беременных составлял 17-43 года. Беременность была первой у 52 женщин, повторной - у 50. Все женщины родили по одному здоровому ребенку (48 мальчиков и 54 девочки). До беременности ни у одной из них УЗИ не установило органической патологии желчных путей. Обследование включало изучение анамнеза, биохимическое исследование и УЗИ. Биохимические исследования плазмы крови (определение показателей липидного обмена) выполняли на всех этапах обследования. Всем беременным на каждом этапе выполняли ультразвуковую денситометрию желчного пузыря и его сократительно-эвакуаторной функции [12-15]. Результаты и их обсуждение Многофакторный корреляционный анализ данных анамнеза после холецистэктомии позволил выделить факторы риска, влияющие на развитие ЖКБ у женщин: • генетическая предрасположенность к желчекамнеобразованию по материнской и отцовской линиям и их сочетание; • нарушения менструального цикла до заболевания; • большое число беременностей и родов; • осложненное течение беременностей; • мужской пол плода, его антропометрические данные и внутриутробная патология; • продолжительность грудного вскармливания; • прием гормональных контрацептивов; • избыточная масса тела. На 1-м этапе исследования показатели липидного метаболизма у всех беременных не отличались от нормальных значений (табл. 1). Достоверные различия зарегистрированы во II триместре беременности (2-й этап). В III триместре беременности (3-й этап) изменения липидного обмена были еще больше, концентрация холестерина в плазме крови по сравнению с 1-м этапом возрастала на 52% (p<0,05), триглицеридов - на 170% (p<0,05), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) - на 60% (p<0,05). Увеличение концентрации ХС ЛПНП обусловило увеличение значения коэффициента дислипопротеидемии (Кд) на 62% (p<0,05). Через 6 мес после родов (4-й этап) показатели липидного метаболизма нормализовались. Таким образом, возникающая при беременности дислипопротеидемия является физиологической и направлена на обеспечение развития плода под воздействием изменяющегося гормонального фона [16] (табл. 2). В послеродовом периоде концентрации плазменных липидов нормализуются. В желчном пузыре происходят изменения на фоне трансформаций липидного обмена и гормонального фона, которые согласно данным литературы в итоге приводят к развитию различных патологических процессов, наиболее часто заканчивающихся холестерозом [17-19]. Выявлены прогрессирующие структурно-функциональные изменения в желчном пузыре при беременности (табл. 3). В I триместре беременности показатели однородности и толщины стенки желчного пузыря достоверно отличались от таковых в контрольной группе и восстанавливались до исходных значений лишь в послеродовом периоде. На 2-м этапе исследования у 2 беременных были обнаружены полипы в желчном пузыре, а у 12 - взвесь в просвете желчного пузыря. Кроме этого отмечено достоверное увеличение объема желчного пузыря, плотности и дисперсности желчи (p<0,05), недостоверное увеличение плотности стенки желчного пузыря наряду с его пониженной сократимостью. В III триместре беременности значительное увеличение объема желчного пузыря сопровождается снижением его сократимости. Отмечены максимальное снижение гомогенности и утолщение стенок желчного пузыря (p<0,05). Практически у всех пациенток дисперсность пузырной желчи была высокой, что обусловило появление взвеси в желчном пузыре у 44% женщин, у 13% из них обнаружены холестериновые полипы. В послеродовом периоде у 1/3 женщин сохранялись выявленные ранее патологические изменения желчного пузыря, у 16% подобные изменения выявлены впервые, у 10 пациенток обнаружены мелкие конкременты в желчном пузыре. Важно отметить, что в 69% случаев на 4-м этапе исследования выявленные ранее патологические морфологические изменения желчного пузыря отсутствовали, что свидетельствует о возможности регресса холестероза желчного пузыря ("физиологический холестероз беременных"). Результаты УЗИ позволили разделить всех обследованных женщин на 3 группы. В 1-ю группу включены 38 женщин (37,3%) без патологии желчного пузыря во время беременности и в послеродовом периоде. Во 2-ю группу вошли 28 женщин (27,4%), у которых развившаяся во время беременности патология желчного пузыря полностью регрессировала в послеродовом периоде. У 36 женщин (35,3%), составивших 3-ю группу, сформировавшиеся во время беременности патологические морфофункциональные изменения в желчном пузыре в послеродовом периоде не регрессировали (рис. 1). Отличительной особенностью метаболизма липидов у пациенток 3-й группы были достоверно более высокие концентрации липидов плазмы крови (за исключением липопротеидов высокой плотности - ЛПВП) во время всей беременности, сохраняющиеся после родов. Таким образом, анамнестические, биохимические и ультразвуковые данные позволяют выделить следующие наиболее значимые факторы развития морфофункциональных изменений желчного пузыря у женщины во время беременности и в послеродовой период: • акушерско-гинекологические (нарушения менструального цикла и число перенесенных ранее беременностей и родов); • липидные (высокие уровни холестерина и триглицеридов во время беременности, особенно на ранних сроках); • холецистогенные (низкая сократимость желчного пузыря, особенно на ранних сроках беременности). Как отмечено выше, у одних женщин возникшие во время беременности изменения структуры и нарушения функций желчного пузыря регрессируют, а у других сохраняются и даже прогрессируют. В результате наблюдения за 102 женщинами во время беременности и в послеродовом периоде у 36 (35,3%) через 6 мес после родов сохранились признаки холестероза желчного пузыря, у 10 (9,8%) пациенток диагностирован калькулезный холестероз (ЖКБ), у 12 (11,7%) - полипозная, а у 14 (13,7%) - сетчатая форма холестероза желчного пузыря (рис. 2). Иными словами, у 35% женщин физиологический гестационный метаболический стресс переходит в дистресс, в результате которого происходит типичное для ЛДС Савельева поражение органов-мишеней, требующее лечения. К этому времени все женщины прекратили грудное вскармливание, что позволило нам начать лечение холестероза, не опасаясь воздействия на ребенка. Женщинам с различными формами холестероза желчного пузыря, включая ЖКБ (n=32), проведен курс консервативной терапии по программе ЛДС специальным комплексом: консервативной блокадой энтерогепатической циркуляции желчных кислот, восстановлением метаболических функций печени и устранением дисбиоза толстой кишки [11, 20-22]. Средство для консервативной блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот - микроэмульсия "ФИШант-С®" ("Пента Мед", Россия; разрешение Минздрава России №05469) - представитель нового класса энтеросорбентов в виде сложной капсулированной микроэмульсии. Внутри микрокапсулы (полисахаридной мембраны размером 0,1 мкм) из пектина и агар-агара находится белое масло. Эмульсия, состоящая из огромного числа таких микрокапсул, обладает избыточной поверхностной энергией и не разрушается в кислой и щелочной средах, при повышении температуры или охлаждении. Эта избыточная поверхностная энергия микроэмульсии активирует многочисленные ферментативные системы организма. При лечении ЛДС с помощью "ФИШант-С®" одновременно с нормализацией липидного метаболизма происходит [10, 22, 23]: • восстановление метаболических функций печени (синтез и транспорт желчи); • снижение уровня системной эндотоксемии; • активизация ретикулоэндотелиальной системы печени; • нормализация углеводного обмена и уменьшение количества гликозилированного гемоглобина в плазме крови; • снижение активности перекисного окисления липидов плазмы крови и повышение ее антиоксидантного потенциала; • нормализация микробиоценоза кишечника (повышение уровня летучих жирных кислот, нормализация видового состава микробиоты, уменьшение количества эндотоксина в содержимом кишечника); • активизация пищеварительных ферментов; • гомеостазирование химуса; • ликвидация "метаболического хаоса". Для коррекции нарушений функций печени при ЛДС Савельева применяются препараты только растительного происхождения, относящиеся к группе гепатопротекторов. Используются гепатопротекторы, в состав которых включен силимарин из группы флавонолигноидов, состоящий из силибинина, силимарина и силикристина. Одним из представителей комбинированных гепатопротекторных средств растительного происхождения является препарат "Гепабене", в одной капсуле которого содержится 275 мг экстракта Fumaria officinalis (дымянки лекарственной) и 70-150 мг экстракта Fructus Sylibi mariani (плоды расторопши пятнистой), 50 мг силимарина и 22 мг силибинина. Для нормализации микробиоценоза толстой кишки при ЛДС используют микробные препараты на основе живых микроорганизмов (пробиотики). Это живые или убитые микроорганизмы либо вещества микробного происхождения (структурные компоненты, метаболиты), при приеме внутрь благоприятно влияющие на физиологические функции и биохимические реакции через оптимизацию микробиологического статуса. Пробиотики на основе компонентов микробных клеток или метаболитов вмешиваются в метаболическую активность соответствующих органов и тканей непосредственно, опосредованно, через регуляцию функционирования биопленок на слизистых оболочках. Таблица 1. Биохимические показатели плазмы крови у женщин во время беременности и в послеродовом периоде (M±m) Показатели Норма Этап исследования 1-й 2-й 3-й 4-й Общий холестерин, мг/дл 206,10±21,84 194,27±12,24 252,45±15,25*# 295,70±23,00*# 193,4±20,21 Триглицериды, мг/дл 72,50±14,92 92,50±17,70 135,00±8,67*# 250,04±3,04*# 67,47±10,70# ХС ЛПВП, мг/дл 76,60±8,12 69,83±4,20 74,85±6,54 70,43±9,12 66,53±5,85 ХС ЛПНП, мг/дл 114,98±22,23 113,15±11,61 150,42±2,90*# 180,82±20,50*# 119,39±18,52 Кд 1,93±0,33 2,21±0,26 2,55±0,37 3,58±0,59*# 2,26±0,36 Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 p<0,05: * по отношению к нормальным значениям, # по отношению к 1-му этапу. Таблица 2. Содержание гормонов в плазме крови у женщин во время беременности и в послеродовом периоде (M±m) Гормон Норма Этап исследования 1-й 2-й 3-й 4-й Эстрадиол, мг/мл 30,0-320,0 4769,38±1288,02* 14686,64±3869,90* 21423,80±3838,09*# 360,4±20,0# Прогестерон, нмоль/л 0,1-40,0 91,36±15,18* 147,80±16,72*# 203,91±19,49*# 81,4±16,1 Трийодтиронин, нмоль/л 1,2-2,8 2,51±0,22 2,56±0,20 2,93±0,24 2,71±0,21 Инсулин, мкЕД/мл 3,0-20,0 10,15±1,28 9,63±1,88 8,64±1,59 8,19±1,34 Таблица 3. Параметры УЗИ желчного пузыря у женщин во время беременности и в послеродовом периоде (M±m) Показатель Контрольная группа Этап исследования 1-й 2-й 3-й 4-й Плотность желчного пузыря, ед. серой шкалы 21,70±2,97 21,00±2,13 23,71±2,86 21,13±2,54 23,00±3,14 Коэффициент гомогенности стенки желчного пузыря 4,09±0,24 3,43±0,21* 3,19±0,29* 2,89±0,24* 3,78±0,37 Объем желчного пузыря, см3 11,08±3,46 15,25±2,04 24,67±3,56*# 31,27±6,04*# 13,68±3,20 Сократимость желчного пузыря, % 64,10±13,31 56,83±5,39 54,42±5,77 51,50±7,78 52,60±12,29 Плотность желчи, ед. серой шкалы 2,07±0,84 1,86±0,54 3,53±0,75# 4,71±1,20*# 4,00±1,51# Коэффициент гомогенности желчи 42,34±16,46 41,76±7,27 22,93±5,41*# 19,62±5,36*# 35,04±9,76 Толщина стенки желчного пузыря, см 0,16±0,01 0,20±0,02* 0,22±0,02* 0,24±0,03* 0,19±0,03 Таблица 4. Липидный спектр плазмы крови при лечении постгестационной патологии желчного пузыря (M±m) Показатель Норма Исходные данные Этап наблюдения 2 мес 4 мес 6 мес Холестерин, мг/дл 206,10±21,84 243,67±18,78 189,54±15,85# 180,32±12,54# 182,98±17,22# Триглицериды, мг/дл 72,50±14,92 119,76±15,39* 66,76±11,41 68,33±13,85 65,93±14,71 ХС ЛПВП, мг/дл 76,60±8,12 57,60±7,61* 70,83±8,57 79,11±6,49# 80,77±7,92# ХС ЛПНП, мг/дл 114,98±22,23 178,00±18,79* 109,11±19,32# 90,24±21,62# 89,91±16,64# Кд 1,93±0,33 3,27±0,72* 1,66±0,84# 1,30±0,73# 1,27±0,44# Примечание. Здесь и в табл. 5 p<0,05: * по отношению к норме, # по отношению к исходным данным. Таблица 5. Динамика показателей УЗИ при лечении постгестационной патологии желчного пузыря (M±m) Показатель Контрольная группа Этапы наблюдения до лечения 2 мес 4 мес 6 мес Плотность стенки желчного пузыря, ед. серой шкалы 21,70±2,97 28,66±4,75 23,18±3,78 22,55±3,66 20,84±2,03# Коэффициент гомогенности стенки желчного пузыря 4,81±0,24 2,93±0,33* 3,06±0,55* 4,12±0,63# 4,59±0,35# Объем желчного пузыря, см3 11,08±3,46 12,20±3,93 12,32±3,11 11,42±2,95 11,94±2,27 Сократимость желчного пузыря, % 64,10±13,31 35,20±14,56* 59,43±18,35# 61,48±8,46# 65,67±9,36# Плотность желчи, ед. серой шкалы 2,07±0,84 5,00±1,48* 3,08±2,10 2,37±1,25 2,01±1,14# Коэффициент гомогенности желчи 42,34±16,41 31,32±11,56 37,32±18,33 44,92±11,34 45,89±12,37 Рис. 1. Распределение женщин по характеру изменений в желчном пузыре во время беременности и в послеродовом периоде. Рис. 2. Виды постгестационной патологии желчного пузыря. Хилак форте применяется для лечения дисбиоза при ЛДС в составе комплексной терапии [23]. Он создает оптимальную внутреннюю среду (рН) в кишке, оказывает прямое и быстрое действие при любом состоянии микрофлоры кишки, способствует быстрому восстановлению индигенной флоры, а также поддержанию физиологической функции слизистой оболочки. Лечение постгестационных морфологических и функциональных изменений в желчном пузыре состояло в приеме 200 г "ФИШант-С®" 1 раз в неделю в течение 6 мес, гепабене по 1 капсуле 2 раза в сутки в течение 2-4 мес и пробиотика хилак форте по схеме - 40 капель препарата, растворенных в 100 мл воды, 3 раза в сутки в течение 2 нед, далее в течение 6 нед дозу хилак форте уменьшали до 20 капель 3 раза в сутки в таком же количестве воды. Всем больным через 2, 4 и 6 мес лечения выполняли контрольное обследование, включающее определение липидного спектра плазмы крови и УЗИ. В процессе лечения ЛДС-комплексом все больные отметили полное исчезновение симптомов заболевания. У 12 (37%) пациенток это произошло через 2 мес после начала лечения, 16 (50%) больным потребовалось 4 мес, а 4 (13%) пациенткам - 6 мес. Анализ липидного метаболизма при лечении постгестационной патологии желчного пузыря показал повышение уровней общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПНП и Кд при достоверном снижении содержания ХС ЛПВП, т.е. дислипопротеидемию IIб типа (табл. 4). После курса лечения все показатели нормализовались. При анализе данных УЗИ желчного пузыря и пузырной желчи у больных с различными формами холестероза желчного пузыря на фоне лечения "ФИШант-С®" установлена положительная динамика (табл. 5). Динамика патологических изменений в результате лечения еще раз верифицирует диагноз холестероза желчного пузыря у всех пациенток, так как регресс морфологических изменений служит достоверным признаком холестероза желчного пузыря. Таким образом, лечение ЛДС (консервативная блокада энтерогепатической циркуляции желчных кислот "ФИШант-С®" + растительные гепатопротекторные средства + пробиотики) по методу акад. В.С.Савельева высокоэффективно при постгестационной патологии желчного пузыря, безопасно и перспективно. Успех лечения вселяет надежду на дальнейшее широкое клиническое использование метода акад. В.С.Савельева в различных областях клинической медицины. Выводы 1. При нормально протекающей беременности у 65% женщин возникает физиологический холестероз желчного пузыря. Более чем у половины из них (40%) в послеродовом периоде при нормализации липидного метаболизма и гормонального гомеостаза происходит регресс изменений в желчном пузыре. 2. У 1/3 женщин, имеющих в анамнезе гормональную дисфункцию, в послеродовом периоде сохраняются дислипопротеидемия и различные формы холестероза желчного пузыря. Метаболические нарушения вследствие беременности и морфофункциональные изменения желчного пузыря можно определить соответственно как постгестационные метаболические изменения и постгестационный метаболический дистресс-синдром. 3. Консервативная терапия по программе ЛДС комплексом, состоящим из "ФИШант-С®", комбинированного гепатопротектора гепабене и пробиотика хилак форте в течение 6 мес приводит к нормализации липидного метаболизма и регрессу постгестационной патологии желчного пузыря.

About the authors

Z R Kantemirova

V A Petukhov

References

Supplementary files