Preparat kal'tsitonina v lechenii i profilaktike postmenopauzal'nogo osteoporoza (klinicheskaya lektsiya)

Full Text

Основные патогенетические механизмы нарушений костного метаболизма при постменопаузальном остеопорозе Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и высокому риску их переломов [1]. Согласно этиопатогенетической классификации системного остеопороза [2] его вариант, развивающийся на фоне возрастного угасания функции яичников, включается в группу первичных остеопорозов. Ассоциируемые с постменопаузальным остеопорозом (ПМО) костные деформации и переломы, являющиеся причиной болевого синдрома, инвалидизации и как следствие снижения качества жизни, представляют собой не только чисто медицинскую, но и важнейшую социально-экономическую проблему, что связано с достаточно широкой распространенностью этой патологии в женской популяции [3]. Так, по данным эпидемиологических исследований, ПМО является причиной спонтанных переломов у каждой 3–4-й женщины в возрасте 50–55 лет и старше. При этом до 50% всех переломов приходится на позвонки. В меньшей степени, но также значительно чаще, чем в контроле, при ПМО подвержены переломам лучевая и тазовые кости, т.е. участки скелета, богатые трабекулярным костным веществом [4]. Тесная взаимосвязь патологических процессов в костях и гормональных изменений, сопровождающих возрастное выключение функции яичников, свидетельствует о главенствующей роли в патогенезе ПМО эстрогенной недостаточности [5]. Обусловливаемое гипоэстрогенией снижение активности остеобластов, сочетаемое с параллельным ослаблением прямого тормозящего эффекта эстрогенов на функцию остеокластов, являются основными факторами, предопределяющими сдвиг в костном ремоделировании в сторону преобладания процессов резорбции. Известно, что тканевые рецепторы к эстрогенам обладают гетерогенностью и включают 2 подтипа эстрогенных рецепторов (ЭР)a и -b, играющих разную роль в регуляции функции остеобластов. Генетически детерминируемое нарушение соотношения разных подтипов ЭР на остеобластах, а также полиморфизм гена ЭРa,являются одним из объяснений причин разной степени выраженности ослабления их функции при одном и том же снижении уровня эстрогенов в постменопаузе у разных больных [6]. Для объяснения механизма быстрого развития остеопороза на фоне эстрогендефицитных состояний в последние годы активно изучается роль нарушений процесса апоптоза в разных типах клеток, участвующих в процессах костного ремоделирования. К настоящему времени установлено, что при естественной менопаузе эстрогендефицитное состояние создает предпосылки для ослабления естественной активности апоптоза остеокластов [7]. Последнее может быть связано и с тем, что дефицит эстрогенов потенцирует усиление проапоптозного влияния глюкокортикоидов (при их нормальной концентрации в крови) на остеобласты. Из группы местных тканевых факторов активизации остеокластной активности способствует повышение уровня фактора некроза опухолей-aa (TNFa), простагландинов Е2 (PGE2), эпидермального фактора роста (EGF) , интерлейкинов 1, 3, 6, 11 (IL-1, 3, 6, 11), трансформирующего ростового фактора b (TGFb), макрофагального колониестимулирующего фактора (MCSF) и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GMCSF). Усиление костной резорбции может отмечаться и при угнетении образования факторов, стимулирующих остеобласты, – инсулиноподобного фактора роста (IGF-1 и 2), фактора, ингибирующего лейкемию (LIF), кислого и основного ростовых факторов фибробластов (FGGS), некоторых костномозговых протеинов (ВМР – 2, 4, 7), трансформирующего ростового фактора a (TGFa), сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) [8]. По современным представлениям, в наибольшей степени активизации остеокластной активности способствуют нарушения в системе, образуемой остеопротегерином (OРG), поверхностными рецепторами остеокластов, получившими название RANK (Receptor Activator of NF-kB) и их лигандами (RANKL, синоним ОРGL), представляющими собой поверхностные рецепторы остеобластов. Полагают, что эта система является важнейшим звеном в местном паракринном механизме регуляции клеток костной ткани вообще. Вероятно предположить, что остеопороз на фоне эстрогендефицитных состояний развивается вследствие ослабления образования OPG, сочетающегося с усиленной экспрессий RANKL [9]. Для скорости прогрессирования остеопороза при эстрогендефицитном состоянии могут иметь значение наследственные дефекты механизмов, регулирующих синтез белкового костного матрикса и его минерализацию. Так, предполагается, что у пациенток с сочетанием аллелей ВВ в гене VDR вероятность индукции остеопороза в постменопаузе оказывается более высокой, чем при иных аллельных сочетаниях. Не исключается зависимость вероятности спонтанных переломов от полиморфизма гена коллагена типа Ia1, гена аполипопротеина Е и гена антагониста IL-1 [6]. Помимо указанных факторов на скорость потери костной ткани и как следствие на частоту связанных с этим переломов у пациенток с естественной менопаузой также влияют [3]: • укороченная продолжительность предшествовавшего периода физиологической регуляции костного метаболизма женскими половыми стероидами из-за позднего менархе (старше 15 лет) или при наличии в анамнезе различных по этиологии нарушений менструальной (олиго-, аменорея) и овуляторной (ановуляция, НЛФ) функций, в особенности сочетавшихся с первичным бесплодием; • значительная продолжительность периода функциональной гиперпролактинемии – при лактации более 6 мес, а также у многодетных (имеющих более 3 детей) матерей; • наличие ранее приобретенных заболеваний, поражающих костно-суставную систему либо первично (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит), либо вторично (при хронических неврологических заболеваниях, болезнях крови, а также при нарушениях в белковом и углеводном обменах); • гиподинамия или длительная иммобилизация; • частые микротравмы в костях при неадекватных физических нагрузках; • “хрупкое”, т.е. субтильное, телосложение (индекс массы тела менее 20), предопределяющее изначально низкую (на уровне нижней границы нормы) пиковую костную плотность, а также слабое развитие мышц и мягких тканей, рассеивающих в норме значительную часть энергии удара при травмах; • прием (более 3 мес) медикаментов: глюкокортикоидов, гепарина, антиконвульсантов, агонистов гонадотропин-релизинг-гормона, тиреотропных препаратов (L-тироксина), фосфатосвязывающих антацидов; • нарушения обменных процессов, обусловливаемые курением, злоупотреблением алкоголя и частым приемом кофе. Таким образом, выраженность негативного влияния эстрогендефицитного состояния на костную систему зависит не только от количественного снижения эстрогенов в крови, состояния рецепторного аппарата к этим гормонам, но и от многих других факторов, ослабляющих защитное действие эстрогенов на костную ткань. Клинические аспекты применения препаратов кальцитонина при постменопаузальном остеопорозе Основой профилактики и терапии любого остеопороза является обеспечение базового лечения, предусматривающего первоочередное воздействие на центральное звено его патогенеза [8]. Как уже отмечалось, при ПМО в основе наблюдаемых изменений в костях лежит ослабление костнопротективного эффекта эстрогенов на фоне их нарастающей абсолютной недостаточности. Это предполагает, что заместительную гормональную терапию (ЗГТ) препаратами женских половых стероидов вполне обоснованно можно рассматривать как “первую линию” лечебных воздействий, направленных на обеспечение сохранности костной ткани в условиях гипоэстрогении [5]. Необходимость назначения ЗГТ обосновывается еще и тем, что, помимо костнопротективного действия, ее использование: 1) обеспечивает купирование ранних (нейровегетативных и эмоционально-психических) проявлений климактерического синдрома; 2) предупреждает возникновение других поздних обменно-эндокринных нарушений, в частности атрофических изменений кожи и слизистых оболочек, а также заметно снижает риск развития атеросклероза и его осложнений [3]. Таким образом, ЗГТ характеризуется широким спектром терапевтических воздействий, что расширяет показания к ее назначению у пациенток с климактерическим синдромом. Тем не менее достаточно обширный список противопоказаний к использованию препаратов женских половых стероидов, их нежелательные побочные эффекты и как следствие плохая переносимость гормонального лечения у 10–20% пациенток на практике заметно ограничивают возможность использования ЗГТ. Это обосновывает необходимость использования альтернативных ЗГТ методов профилактики и терапии остеопороза у значительного числа лиц с ПМО [8]. К первой линии терапии ПМО помимо ЗГТ относят препараты, преимущественно ингибирующие активность костной резорбции (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, бисфосфонаты, кальцитонин). Данные группы лекарственных средств, по данным многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, снижают частоту переломов у пациенток с ПМО. Вторая линия терапии включает лекарственные средства, стимулирующие костное формирование (фториды, паратиреоидный гормон, соматотропный гормон, анаболические стероиды, андрогены). В комплексной терапии остеопороза находят место также препараты кальция, витамина D (в особенности у пожилых лиц), оссеин-гидроксиаппатитный комплекс, иприфлавон [1, 8]. История применения кальцитонина (КТ) для лечения остеопороза составляет более 30 лет. КТ представляет собой пептидный гормон, секретируемый преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы. Четыре разновидности КТ нашли применение в клинической практике: свиньи, человека, лосося и угря. Наибольшее распространение в Европе и нашей стране получил препарат КТ лосося – миакальцик. Синтетические КТ лосося и угря по биологической активности превосходят натуральный свиной и синтетический КТ человека в 20–40 раз [8, 10]. Основной механизм действия КТ при остеопорозе – торможение костной резорбции за счет первичного угнетения остеокластной активности и уменьшения количества остеокластов [8]. По данным гистоморфометрических исследований, КТ уменьшает поверхности резорбции, не сокращая площадь костного формирования. КТ влияет на органический матрикс, подавляя распад коллагена, что прявляется уменьшением секреции оксипролина с мочой. Имеются данные о положительном действии КТ и на костеобразование. Установлено, что КТ стимулирует репаративные процессы при переломах костей [1]. В экспериментальных исследованиях на животных было подтверждено анаболическое действие КТ на регенерацию хряща, синтез костного матрикса и рост кости. Некоторые исследователи полагают, что анаболический эффект КТ проявляется за счет его способности тормозить апоптоз остеоцитов и остеобластов [11]. Лечебные формы. КТ являются одними из наиболее эффективных альтернативных ЗГТ средств терапии ПМО. Так, метаанализ результатов 14 исследований по применению КТ для предупреждения новых переломов костей, проведенный Kanis и McCloskey [4], подтведил высокую эффективность препаратов КТ: по сравнению с контрольными группами частота переломов тел позвонков снижалась на 55%, а внепозвоночных переломов (шейки бедра, костей предплечья) – на 66%. Результаты многоцентрового плацебо-контролируемого 5-летнего исследования с большой статистической "мощностью", проводившегося в рамках проекта PROOF (Prevent Recurence of Osteoporotic Fractures), констатировали при сравнении с контрольной группой снижение частоты развития новых переломов костей на 37% на фоне применения 200 ед. миакальцика интраназально в ежедневном режиме [12]. Сходные сообщения о высокой терапевтической эффективности КТ при профилактике переломов при ПМО приводятся и другими исследователями [1, 2, 10, 13]. Терапевтическая эффективность КТ доказывается и по критерию его влияния на минеральную плотность костной ткани (МПКТ), оцениваемому с использованием прецизионных денситометрических методов. В целом ряде рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показано, что применение миакальцика в дозе 50—100 МЕ внутримышечно, подкожно или интраназально в сочетании с препаратами кальция повышало МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2–L4) по сравнению с исходным уровнем на 1–3%, а по некоторым данным, даже на 8%. За это же время в контрольной группе женщин, принимавших только кальций, МПКТ уменьшалась на 3–6%. Интересно отметить, что даже относительно небольшой прирост МПКТ на фоне лечения КТ сопровождается существенным снижением частоты переломов. Это позволяет предположить, что костнопротективное действие КТ предопределяется не только его способностью обеспечивать стабилизацию или даже увеличение МПКТ, но, в большей степени, положительным влиянием на другие факторы, влияющие на качество кости (ее архитектонику, органический матрикс и др.) [2, 10]. Подавление активности остеокластов и, следовательно, костной резорбции, находит свое отражение в снижении под воздействием КТ маркеров костной резорбции в моче – пиридинолина, деоксипиридинолина, N-телопептидов коллагена, С-телопептидов коллагена I типа. Следует, однако, отметить, что подобные изменения наблюдаются в основном в первые месяцы лечения и только у больных с высоким исходным обменом костной ткани. При этом в большинстве случаев характерна дозозависимость эффекта, т.е. при использовании большей дозы КТ уровень маркеров костной резорбции падает быстрее [8]. В общем спектре терапевтических эффектов КТ важное место занимает его способность купировать острый болевой синдром, провоцируемый компрессионными переломами остеопоротически измененных позвонков [14]. КТ обеспечивает анальгетический эффект, который, вероятно, связан: 1) с индуцируемым повышением уровня b-эндорфинов в крови; 2) с воздействием на метаболизм серотонина и моноаминов в центральной нервной системt; 3) с ингибирующим влиянием на чувствительность ноцицептивных рецепторов к местным альгогенным факторам (гистамину, серотонину, простагландинам, кининам, ацетилхолину и др.) и подавлением образования медиаторов, участвующих в передаче боли (нейротензина, соматостатина и др.) [15]. Выраженным анальгетическим эффектом обладают как парентеральные, так и интраназальные формы миакальцика. При интраназальном применении препарата снижение интенсивности боли, оцениваемое с помощью визуальной аналоговой шкалы или по уменьшению приема анальгетических средств происходит уже к концу 1–2-й недели лечения. При циклических режимах применения миакальцика могут отмечаться рецидивы купированного болевого синдрома к концу 2-месячного перерыва в лечении. Отличительной характеристикой препаратов КТ является их безопасность и вполне удовлетворительная переносимость [11]. Тем не менеее к побочным эффектам относятся наблюдаемое у некоторых больных преходящее покраснение лица, диспетические явления (тошнота, головная боль, крайне редко рвота и расстройство стула). При внутримышечном или подкожном введении может также отмечаться гиперемия и болезненность в месте инъекции, а при интраназальном применении – раздражение слизистой оболочки носа, чиханье и другие проявления ринита. При внутримышечном или подкожном введении частота побочных эффектов составляет 15–20%, а при интраназальном применении в – 1,5 раза реже [1, 8, 10, 12]. Следует, однако, отметить, что перечисленные симптомы редко (не более чем у 4–5% больных) приводят к отмене препарата. При длительном применении кальцитонина лосося у 40–70% больных появляются специфические антитела, однако их наличие не обязательно ассоциируется с индукцией клинической резистентности [8]. Тем не менее нейтрализующий эффект антител к КТ лосося все же может отмечаться у отдельных больных главным образом при наличии высоких титров специфических антител. Перерывы в лечении могут способствовать восстановлению адекватной чувствительности специфических рецепторов к КТ. Характеризуя дозозависимость эффекта миакальцика, можно отметить, что наилучшие результаты регистрируются при применении суточных доз препарата, составляющих 200–400 МЕ, хотя стабилизирующее влияние на МПКТ наблюдается и при введении его более низких доз (50 МЕ) в сочетании с добавлением препаратов кальция. Сравнительные исследования двух форм миакальцика – интраназальной и парентеральной – подтвердили сопоставимость их влияния на МПКТ [2, 8]. Если костнопротективное влияние препаратов КТ на трабекулярные кости является доказанным, то для уточнения влияния терапии миакальциком на кортикальные участки костной ткани все еще требуются длительные проспективные исследования. Обобщая представленный материал об опыте применения миакальцика при терапии ПМО, можно заключить, что этот препарат показан пациенткам с выраженным остеопорозом и болевым синдромом при отсутствии признаков остеомаляции, гипокальциемии и почечнокаменной болезни [1, 3, 8, 10]. В соответствии с заключениями специалистов, участвовавших в программе PROOF [9], рекомендуется назначать интраназальную форму миакальцика в однократной суточной дозе 200 МЕ непрерывно в течение 3–5 лет. Допускается также возможность циклического применения миакальцика (чередование 2–3-месячных терапевтических курсов с 2–3-месячными перерывами в лечении), хотя эффективность прерывистого использования препарата все еще нуждается в подтверждении. Одновременно с миакальциком назначают кальций (500–1000 мг/сут) и по показаниям витамин D (200–400 МЕ/сут). Миакальцик может быть использован для профилактики прогрессирующего разрежения костной ткани у больных с остеопенией. В таких случаях режимы применения препарата являются такими же, как и при лечении остеопороза, но суточная доза миакальцика может быть уменьшена до 100 МЕ/сут. В настоящее время компанией “Новартис” разработана таблетированная форма КТ для перорального применения. Предварительные исследования эффектов КТ лосося в таблетках на уровень маркеров костного ремоделирования указывают на наличие у тестированного препарата (в дозе 2,5 мг/сут) выраженного антирезорбтивного действия. Планируется организация многоцентровых плацебо-контроллируемых исследований для оценки эффективности костнопротективного действия перорального препарата КТ, оцениваемого по критериям предупреждения переломов и влиянию на денситометрические показатели, характеризующие динамику МПКТ [1]. Таким образом, миакальцик сегодня рассматривается как достаточно эффективное средство лечения ПМО, причем у лиц с болевым синдромом, обусловленным выраженным остеопорозом, этот препарат является первой линией лечения. Снижение риска повторных переломов при применении миакальцика достигается за счет стабилизации МПКТ в позвоночнике и трабекулярных участках других костей. Этому же способствует обеспечиваемое миакальциком восстановление качества костной ткани, предопределяемое архитектоникой костных трабекул и биохимическими характеристиками минеральных и органических составляющих костного вещества. Выраженная костнопротективная активность миакальцика в сочетании с его безопасностью и хорошей переносимостью способствует тому, что этот препарат является одним из наиболее часто используемых при терапии ПМО. Более того, появление новых более удобных в применении таблетированных пероральных форм КТ еще более укрепляет его позиции как препарата выбора среди существующих средств терапии ПМО.

About the authors

D B Yureneva

References

Supplementary files