Lechenie bakterial'nogo vaginoza s ispol'zovaniem immunobiologicheskikh preparatov

Abstract

Бактериальный вагиноз (БВ) наряду с другими заболеваниями нижних отделов половых путей является серьезной медико-социальной проблемой. В последние годы ему отводится реальная клиническая значимость, поскольку БВ считают ведущей причиной вагинальных выделений, беспокоящих женщину, и различных осложнений после гинекологических операций, беременности и родов. В проведенном исследовании лечение трихополом 500 мг вагинально в виде свечей в течение 7 дней в сочетании с уро-ваксомом по 1 таблетке утром натощак 1 мес у женщин с БВ оказалось эффективным, эубиотическое состояние вагинальной микрофлоры характеризовалось стабильностью в течение 3 мес у большинства пациенток.

Full Text

Бактериальный вагиноз (БВ) наряду с другими заболеваниями нижних отделов половых путей является серьезной медико-социальной проблемой. В последние годы ему отводится реальная клиническая значимость, поскольку БВ считают ведущей причиной вагинальных выделений, беспокоящих женщину, и различных осложнений после гинекологических операций, беременности и родов. БВ - это общий инфекционный невоспалительный синдром, связанный с дисбиозом влагалищного биотопа, характеризующийся чрезмерно высокой концентрацией облигатно- и факультативно-анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и резким снижением или отсутствием молочно-кислых бактерий в отделяемом влагалища. Термин "бактериальный вагиноз" был предложен в 1984 г. на 1-м Международном симпозиуме по вагинитам после изучения всех клинических и микробиологических данных, накопленных за последние десятилетия, и заменил в отечественной и зарубежной литературе термин "неспецифический вагинит". Повышение количества аэробных и анаэробных бактерий с преобладанием последних объясняет название "бактериальный", а отсутствие лейкоцитов - клеток, ответственных за воспаление, - "вагиноз". БВ - можно рассматривать как инфекционный невоспалительный синдром, характеризующийся резким снижением или отсутствием лактофлоры и ее заменой на полимикробные ассоциации строгих анаэробов и гарднереллы, концентрация которых достигает 109-1011 КОЕ/мл вагинального отделяемого. Необходимо отметить, что в настоящее время БВ рассматривается как дисбактериоз влагалища, в основе которого лежит нарушение микробиоценоза. Попытки доказательства этиологической роли в возникновении вагиноза какого-либо одного возбудителя - гарднерелл, генитальных микоплазм, золотистого стафилококка, эшерихий, бактероидов, анаэробных вибрионов - не увенчались успехом, так как эти виды микроорганизмов выявляются и у здоровых женщин. БВ - это скорее всего особое распределение микробной экосистемы, чем настоящая тканевая инфекция. При БВ влагалищные выделения включают смешанную флору, состоящую из пептококков, пептострептококков, бактероидов, мобилункуса, микоплазмы, гарднерелл и небольшого количества вагинального эпителия. Массивное разрастание смешанной флоры связано с потерей "нормальных" лактобактерий, доминирующих в вагинальной экосистеме. Во всяком случае ни один из известных видов бактерий не является ответственным за возникновение БВ. Таким образом, БВ относится к заболеваниям с полимикробной этиологией. Нормальная микрофлора влагалища - совокупность микроорганизмов, занимающих определенные экологические ниши на коже и слизистых оболочках и обеспечивающих их колонизационную резистентность во взаимодействии с иммунной системой организма хозяина. В результате обеспечивается состояние гомеостаза, которое позволяет организму противостоять проникновению в него патогенных (чужеродных) агентов и препятствует транслокации микроорганизмов в несвойственные им органы и ткани. Нормальная бактериальная флора различных участков тела препятствует инвазии в них патогенных микроорганизмов. Любая инвазия в здоровый эпителий практически всегда сопровождается изменением состава микрофлоры. Половые пути можно представить как совокупность микроучастков различного типа, каждый из которых представляет собой среду обитания или экологическую нишу, населенную несколькими видами микроорганизмов. Каждой экологической нише присуща своя, несколько отличная от других, популяция микроорганизмов. У здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста обнаружено 10 анаэробных и 10 аэробных КОЕ на 1 мл влагалищного содержимого. При БВ происходит увеличение концентрации анаэробов и аэробов на несколько порядков. Так, концентрация микроаэрофильных бактерий (G. vaginalis) повышается в 100 раз, а анаэробных микроорганизмов (Bacteroides, Prevotella) - в 1000 раз и более. Также увеличивается количество не продуцирующих H2O2 анаэробных лактобактерий. На этом фоне происходит снижение концентрации факультативных лактобацилл. Это приводит к уменьшению количества молочной кислоты, снижению кислотности влагалищного содержимого и росту анаэробов. Основными причинами развития патологического процесса во влагалище являются: эндокринные расстройства, изменения состояния местного иммунитета, бессистемная антибактериальная терапия, перенесенные или сопутствующие воспалительные заболевания женских половых органов, постоянное воздействие малых доз ионизирующего излучения, частые спринцевания, применение контрацептивов (внутриматочные средства - ВМС, спермициды, комбинированные оральные контрацептивы - КОК), хирургические и диагностические вмешательства, частая смена полового партнера. Снижение неспецифической резистентности у больных с нарушением микробиоценоза влагалища является одной из причин воспалительного процесса, рецидивирующего его течения, торможения регенерации и восстановления функции пораженных органов. На сегодняшний день установлено, что БВ является не только причиной неприятных выделений, но и фактором риска, а иногда одной из причин возникновения тяжелой патологии женских половых органов и осложнений беременности и родов. БВ может привести в гинекологической практике к послеабортным эндометритам, сальпингоофоритам, воспалительным осложнениям после операций и инвазивных процедур, а также кольпитам и неопластическим процессам шейки матки, увеличению риска заражения венерическими заболеваниями (низкий редоксипотенциал тканей и высокий уровень pH), а в акушерской практике - к хорионамнионитам, послеродовым эндометритам, преждевременным родам и рождению детей с низкой массой тела. Следует отметить, что вагинальная микрофлора беременных играет важную роль в формировании нормальной микрофлоры кишечника у новорожденных. Известно, что до рождения первичная контаминация организма ребенка стерильна. В процессе родов происходит заселение организма микрофлорой родовых путей матери. Состояние микрофлоры влагалища матери оказывает существенное влияние на формирование микробиоценоза кишечника ребенка и характер течения периода новорожденности. Иммунологические аспекты вагинальной экологии включают в себя состояние гуморального и клеточного иммунитета. Считается, что наличие соответствующих иммуноглобулинов в вагинальном секрете может служить препятствием прикреплению бактерий или вирусов к мембране клеток эпителия, активизирует каскад комплемента в уничтожении чувствительных микроорганизмов и активирует поглощение микроорганизмов фагоцитами. Содержание иммуноглобулинов может значительно варьировать в зависимости от дня менструального цикла и характера патологии. Клеточный иммунитет представлен Т- и B-лимфоцитами, клетками макрофагально-фагоцитарного ряда. Большое значение отводится антигенпродуцирующим клеткам Лангерганса в базальных слоях эпителия, играющим важную роль в иммунном защитном ответе на воздействие патогенов. Продукция цитокинов также обеспечивает определенный вклад в иммунный ответ. Специфический Т-клеточный ответ имеет место в виде Т-хелперного ответа Th1 или Th2, зависит от характера продуцируемых цитокинов или активированной ветви иммунной системы. Функция Th1-клеток активируется интерлейкином 12 (ИЛ-12) и направлена на продукцию ИЛ-2 и g-интерферона, ингибирующих синтез антител. Th2-клетки активируются ИЛ-4 и продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, которые активируют B-клетки и стимулируют гуморальный иммунитет, ингибируя клеточный иммунный ответ. Считают, что здоровый женский генитальный тракт имеет Th2-иммунную среду с доминированием ИЛ-10. При инфекциях (хламидиоз, гонорея и др.) стимулируется продукция ИЛ-12 и индуцируется Th1-ответ. Отмечено, что женщины с БВ имеют повышенный уровень Th1-цитокинов во влагалище. Диагностика БВ не представляет трудностей и основана на данных анамнеза, клинического обследования и специальных лабораторных методах исследования. Основными клиническими проявлениями БВ являются обильные однородные выделения из влагалища с неприятным запахом, пенистые, слегка тягучие, молочного цвета. При длительно текущем процессе они приобретают желтовато-зеленоватую окраску, становятся более густыми, нередко напоминают творожистую массу, равномерно распределяются по стенкам влагалища. Количество белей в среднем составляет около 20 мл в сутки (примерно в 10 раз выше, чем в норме). Специфический "рыбный" запах может быть постоянным, отсутствовать или появляться во время менструации и сразу после полового контакта. Принято считать, что появление неприятного запаха связано с образованием патологических аминов, появляющихся в результате метаболизма гарднерелл и других анаэробных неспорогенных бактерий. Патологические амины находятся в виде нелетучих солей, при соединении со щелочью переходят в летучие соединения, имеющие "рыбный" запах. На данном явлении основан тест с 10% КОН и физиологический тест - появление запаха во время менструации и полового акта, т.е. когда среда имеет щелочную реакцию. Особенностью БВ является отсутствие признаков воспаления (отек, гиперемия) стенок влагалища. Слизистая оболочка розового цвета, при осмотре с помощью кольпоскопа она выглядит неизмененной, но при обработке раствором Люголя появляется симптом "манной крупы", т.е. мелкая точечность с йоднегативными участками, причиной которых являются дистрофические изменения слизистой оболочки влагалища, истончение эпителиального покрова и компенсаторное прорастание стромальных сосочков в толщу эпителия вплоть до его поверхности. Широкое распространение получил тест скрининг-диагностики - комплекс диагностических критериев, предложенных R.Amsel в 1983 г., который называется в литературе "золотым диагностическим стандартом". Для постановки диагноза БВ достаточно трех из четырех диагностических критериев, которые могут быть выполнены в амбулаторных условиях: 1. Патологический характер вагинальных выделений (обильные выделения с неприятным запахом, прилипающие к стенкам влагалища); 2. pH вагинального отделяемого более 4, 54; 3. Положительный аминный тест (появление запаха "гнилой рыбы"); 4. Выявление "ключевых клеток" в мазках вагинального отделяемого, окрашенных по Граму. Бактериоскопия мазков, окрашенных по Граму или метиленовым синим, - один из наиболее доступных и информативных методов диагностики БВ. Чувствительность и специфичность этого теста доходит до 100%. Подтверждением правильности предварительного диагноза является оценка количественного и качественного состава микрофлоры вагинального тракта пациентки, полученная в результате бактериологического обследования выделений из влагалища. Микробиологическое исследование является наиболее достоверным этапом в диагностике БВ; кроме того, этот метод является наиболее приемлемым для дальнейшего изучения этиологии и патогенеза данного заболевания, а также служит критерием для оценки эффективности этиотропной терапии. Успех лечения пациенток с БВ зависит от своевременной и правильной постановки диагноза на основании анамнеза, клинических данных и результатов лабораторных методов исследования. Целью лечения является восстановление нормальной микрофлоры влагалища и элиминация условно-патогенных микроорганизмов, не характерных для данного биотопа. Терапия БВ остается нелегкой задачей ввиду частого рецидивирования и низкой эффективности ряда предложенных препаратов. В последние годы благодаря широкому внедрению в клиническую практику методов лечения препаратами имидазольного ряда, в частности метронидазола, и антибиотика, обладающего антианаэробным действием, - клиндамицина, в разрешении данной проблемы достигнуты большие успехи. Однако наряду с достаточно высокой эффективностью данных методов терапии, выявились осложнения при их применении в виде обострений заболеваний печени, аллергических реакций, диареи. Кроме того, многие исследователи отмечают большое число рецидивов, возникающих в различные сроки после лечения БВ и достигающих 40-60%. В настоящее время хорошо известно, что антибиотики могут влиять на иммунную систему пациента, оказывая, как правило, супрессивное действие. Учитывая недостаточную эффективность применяемых методов лечения БВ, а также значительное число рецидивов, особенно актуальным является поиск наиболее эффективных способов лечения и профилактики данной патологии. В последних работах по этому вопросу показано, что при БВ повышается адгезия дрожжей, условно-патогенных и патогенных бактерий к эпителиоцитам за счет уменьшения количества лактобактерий и низкого уровня секреторного IgA, обладающего антиадгезивными свойствами, что и определяет взаимосвязь местного иммунного статуса и вагинального микробиоценоза. Учитывая данные обстоятельства, применение новых препаратов, способных оказывать эффективное иммунокорригирующее действие, является актуальным. Альтернативным подходом к лечению БВ является стимуляция собственных иммунных механизмов пациента, направленных против патогенной флоры, с помощью орального назначения иммунотерапевтических препаратов. Одним из таких препаратов является лиофилизированный белковый экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата некоторых штаммов E. coli. Электрофорез выявляет в нем наличие широкого спектра полипептидов, имеющих молекулярную массу в диапазоне от средних до высоких величин (примерно от 10 до 300 kD). Препарат выпускается в капсулах, каждая из которых содержит 6 мг стандартизированных иммуностимулирующих фракций (уро-ваксом, Швейцария). Целью настоящего исследования явилось изучение влияния препарата "Уро-ваксом" на микрофлору влагалища у женщин репродуктивного возраста с БВ. Уро-ваксом содержит лиофилизированный бактериальный лизат 18 штаммов Escherichia coli. Этот препарат в организме стимулирует Т-лимфоциты, индуцирует образование эндогенного интерферона, увеличивает содержание секреторного IgA. В 1 капсуле содержится 6 мг стандартизированных иммуномодулирующих фракций, экстрагированных из Escherichia coli. Материал и методы Нами проведено комплексное обследование и лечение 30 пациенток с БВ в возрасте от 18 до 45 лет. Классическую форму БВ наблюдали у 26 из 30 женщин. Пациенток беспокоили обильные или умеренные бели, анаэробный запах, чувство дискомфорта. У 4 женщин диагноз БВ был поставлен при профилактическом осмотре. В результате анализа средств контрацепции установлено, что большинство больных предохранялись различными методами, но только 15,1% женщин использовали барьерные методы как наиболее действенные в плане профилактики сексуально-трансмиссивных заболеваний. Среди многочисленных методов контрацепции к факторам, способствующим развитию заболевания, многие авторы относят использование ВМС (G.Larsson, 1994). Среди обследованных пациенток только 1 использовала ВМС с целью контрацепции. У 30 пациенток в анамнезе отмечено лечение фоновых или предраковых заболеваний шейки матки. При микроскопии мазков, окрашенных по Папаниколау, преобладали грамотрицательные палочки и грамвариабельные кокки. Грамположительные палочки встречались от единичных до нескольких десятков в поле зрения. "Ключевые клетки" обнаруживались в большинстве исследуемых образцов. При бактериологическом исследовании отделяемого влагалища у женщин в высоких титрах (1010-1012 КОЕ/мл) высевалась аэробная флора - протей, кишечная палочка, стафиллококки, факультативный анаэроб - энтерококк. У всех пациенток отмечено снижение или отсутствие лактобактерий (см. таблицу). У больных с БВ выявлены различной степени выраженности дисбиотические нарушения микробиоценоза влагалища, которые выражались прежде всего в снижении количества лакто- и бифидобактерий и повышении частоты выделяемости условно-патогенных бактерий. При лечении пациенток первым этапом интравагинально назначали метронидазол по 500 мг в день 7 дней и препарат "Уро-ваксом" по 1 таблетке утром натощак в течение 1 мес. Переносимость терапии была хорошей. Зарегистрированные побочные эффекты были слабой выраженности (высыпания на коже). Развитие побочных эффектов было причиной выхода из исследования 2 пациенток. После проведенной терапии мы получили положительный эффект у 89% женщин. При микробиологическом контрольном исследовании отмечено полное исчезновение облигатных анаэробов и гарднерелл. Концентрация лактобактерий в 1 г исследуемого материала составила 3,6ґ107. У 11 % пациенток после лечения сохранялись жалобы на выделения из половых путей с неприятным запахом. Также оставался высоким pH - от 5,5 до 6,6, при микроскопии вагинальных мазков были обнаружены "ключевые клетки", а лактобактерии и лейкоцитоз отсутствовали. Рецидив заболевания был отмечен у 13,1% женщин через 1 мес после лечения и у 5% через 3 мес. Частота обнаружения (в %) микроорганизмов в вагинальном отделяемом при БВ Микроорганизм До лечения (n=30) После лечения(n=30) Бактероиды 28 11 Анаэробные кокки (пептострептококк, пептококк, prepionibacterium) 12 8 Анаэробные палочки (превотелла) 8 6 Факультативные анаэробы 56 12 Энтерококки 28 6 Кишечная палочка 14 11 Протей 48 16 Стафилококки 6 1 Стрептокок В 81 0 Гарднереллы 1 89 Лактобациллы Пациенты вновь обращались с характерными жалобами для БВ. Диагноз был подтвержден лабораторными методами. При гинекологическом осмотре выявлены умеренные водянистые выделения белого цвета. При микробиологическом исследовании титр лактофлоры был снижен, обнаружены в высоком титре условно-патогенные микроорганизмы. Анализируя результаты, следует отметить, что эубиотическое состояние вагинальной микрофлоры характеризовалось стабильностью у большинства пациенток. Применение интравагинально трихопола и биологического иммуномодулятора уро-ваксома в течение месячного курса способно улучшать лабораторные параметры, снижать частоту рецидивов БВ. Эффективность лечения БВ, несомненно, связана с восстановлением функций гуморальных иммунных механизмов, которые бывают часто нарушены у составляющих группу риска по развитию БВ женщин. В настоящее время в качестве одной из причин развития рецидива БВ рассматривается иммунная недостаточность слизистой оболочки влагалища. Микробная колонизация влагалища может сохраняться несколько дней или недель. Однако далеко не во всех случаях она может приводить к развитию БВ, поскольку влагалище имеет защиту против инфекции, формируемую многими эндогенными механизмами. Одним из наиболее важных механизмов защиты слизистой оболочки против проникновения и размножения бактерий является секреторный IgA. Секреторный IgA, выделяемый в слизистый секрет, препятствует взаимодействию микроорганизмов с рецепторами эпителиальных клеток. Бактерии, "окутанные" секреторным IgA, теряют свою способность к адгезии, движению, размножению, что облегчает фагоцитоз. С физиологической точки зрения слизистая оболочка влагалища снабжена специфическими антителами к патогенам, которые могут проникать из кишечника. Все эти механизмы ослаблены у пациентов с предрасположенностью к инфекциям. В связи с наличием данных обстоятельств актуальным является восстановление местных защитных механизмов у пациенток с БВ с помощью оральной стимуляции лизированными фракциями E coli. В проведенном исследовании лечение трихополом 500 мг вагинально в виде свечей в течение 7 дней в сочетании с уро-ваксомом по 1 таблетке утром натощак 1 мес у женщин с БВ оказалось эффективным, эубиотическое состояние вагинальной микрофлоры характеризовалось стабильностью в течение 3 мес у большинства пациенток.