Kontratseptiv s antiandrogennym i antimineralokortikoidnym svoystvami

Abstract

В начале 50-х годов синтезированы синтетические гестагены - соединения, подобные прогестерону, названные прогестагенами, которые с этого времени используются в клинической практике. Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы.В последние годы синтезирован новый прогестаген, производное спиролактона - дроспиренон.В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодействует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми рецепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами. Дроспиренон - первый прогестаген, включенный в состав КОК "Ярина", который обладает этим свойством, т.е. антиминералокортикоидной активностью, и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов.

Full Text

В начале 50-х годов синтезированы синтетические гестагены - соединения, подобные прогестерону, названные прогестагенами, которые с этого времени используются в клинической практике. Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток рецепторов. Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и андрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. В последние годы синтезирован новый прогестаген, производное спиролактона - дроспиренон (рис. 1). Дроспиренон обладает важными фармакологическими особенностями. После перорального введения одной дозы препарата (2 или 3 мг) максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч, через 4-7 ч происходит инкапсуляция в тонкой кишке. Главные метаболиты являются кислотными субстанциями и 4,5-дроспиренон-3-сульфатом; они не обладают гормональной активностью и выводятся почками. На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив ярина, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, который обладает антиминералокортикоидной активностью, что обусловливает умеренный диуретический эффект дроспиренона без изменения электролитного баланса. Дроспиренон обладает умеренно выраженным антиандрогенным эффектом, хотя и менее выраженным, чем у ципротерон ацетата. В основном этот эффект проявляется в благоприятном косметическом действии контрацептива на кожу, что также обусловливает его преимущества в сравнении с другими гестагенами. Изучения связывания с рецепторами проводились с прогестероновыми, минералокортикоидными (альдостерон), эстрогеновыми, андрогеновыми и глюкокортикоидными рецепторами, полученными из органов мышей и морских свинок. Подобно прогестерону, дроспиренон показал высокое сродство к рецепторам прогестерона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. Но в отличие от прогестерона дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами (см. таблицу). Было показано, что прогестерон и дроспиренон являются агонистами прогестероновых рецепторов и антагонистами минералокортикоидных рецепторов с минимальными свойствами агонистов минералокортикоидных рецепторов. Соотношение свойств агонистов прогестерона и антагонистов минералокортикоидов было идентичным для обоих стероидов. По отношению к глюкокортикоидным рецепторам прогестерон является слабым агонистом; дроспиренон также не обладает антагонистическим действием по отношению к глюкокортикоидам. Антиминералокортикоидный эффект дроспиренона Известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизирующийся этинилэстрадиол, так же как прогестерон, частично оказывают антагонистическое действие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс и артериальное давление (АД). РААС - это очень важная для жизни функциональная система (рис. 2), которая регулирует содержание в организме натрия и калия, а также уровень АД. Ренин - это энзим, который образуется в почках и секретируется в повышенном количестве, если снижается уровень АД или имеется дефицит натрия. Ренин расщепляет ангиотензин I в плазме путем гидролиза ангиотензина (субстрат ренина), образующегося в печени; затем происходит дегидратация ангиотензина I, что превращает его с помощью ангиотензинпревращающего энзима в ангиотензин II и дипептид. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором; кроме того, он - главный стимулятор секреции альдостерона корой надпочечников. Альдостерон связывается с внутриклеточными рецепторами дистального нефрона почек и увеличивает резорбцию натрия и жидкости; экскреция калия также увеличивается. Если дефицит натрия вызывает активацию РААС, то возвращение системы в состояние равновесия происходит за счет увеличения уровня альдостерона в плазме крови, в результате чего увеличивается канальцевая резорбция натрия. Если причиной активации РААС было падение АД, нарушение корректируется за счет вазоконстрикторного действия ангиотензина II и повышения чувствительности кровеносных сосудов в результате натрий-сохраняющего эффекта альдостерона. Фармакологический профиль дроспиренона и других прогестагенов Активность Прогестагены прогестагенная глюкокортикоидная андрогенная антиандрогенная антиминералокортикоидная Прогестерон + - - (+) + Дроспиренон + - - + + Левоноргестрел + - (+) - - Гестоден + - (+) - (+) Норгестимат a + - (+) - - Дезогестрел b + - (+) - - Диеногест + - - + - Ципротерон ацетат + (+) - + - Примечание. a - главный метаболит левоноргестрела; b - активный метаболит: 3-кето-дезогестрел; (+) - незначительная активность в терапевтических дозах. Рис. 1. Дроспиренон - производное спиронолактона. Рис. 2. Схематическое изображение циклического контроля РААС (из научной брошюры по ярине, 2004). Рис. 3. Влияние ярины на симптомы ПМС. Рис. 4. Изменение массы тела по сравнению с исходной массой в течение 6 мес применения ярины. Рис. 5. Снижение проявлений акне и себореи при применении ярины. Рис. 6. Побочные реакции при применении ярины. Влияние натуральных и синтетических эстрогенов и прогестагенов на РААС Половые гормоны оказывают влияние не только на РААС, но также и на задержку натрия и жидкости в интерстициальных пространствах организма. Это свидетельствует о том, что некоторые стероидные гормоны яичников играют важную роль в балансе жидкости в организме и, следовательно, в развитии отеков. Физиологический 17b-эстрадиол и синтетический этинилэстрадиол вызывают увеличение уровня ангиотензина в печени в 3,5 раза в течение нескольких дней; индуцированный эстрогенами ангиотензиноген превращается в ангиотензин I с помощью ренина и в ангиотензин II с помощью ангиотензинпревращающего энзима. В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодействует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми рецепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами. Дроспиренон - первый прогестаген, включенный в состав КОК "Ярина", который обладает этим свойством, т.е. антиминералокортикоидной активностью, и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим объясняется умеренный диуретический эффект дроспиренона, при этом он не вызывает изменений электролитного баланса при назначении его в комбинации с этинилэстрадиолом. Многочисленными исследователями было показано, что КОК "Ярина", содержащий 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мкг дроспиренона, обладает высокой контрацептивной эффективностью (индекс Перля 0,7) и другими свойствами, присущими современным КОК. Ярина обеспечивает хороший контроль менструального цикла, не оказывает значимого отрицательного влияния на углеводный метаболизм и обмен липидов, побочные эффекты не превышают таковые у других аналогичных КОК. Отличительными признаками ярины является положительное влияние на кожу, выраженное лечебное действие при предменструальном синдроме, а также возможность уменьшения массы тела при задержке жидкости. В исследованиях Freeman и соавт. (2001), D.Apter и соавт. (2003) доказана уникальная способность ярины в сравнении с плацебо повышать настроение женщины и снижать ее аппетит. В Научном центре акушерства и гинекологии РАМН изучена эффективность и приемлемость ярины (В.Н.Прилепская, Е.А.Межевитинова, Назарова, Роговская, Л.А.Острейкова). Контрацептивная надежность ярины была подтверждена исследованиями, в которых приняли участие 676 женщин, при этом было прослежено более 288 циклов. В ходе исследования беременность не наступила ни у одной женщины. При применении ярины был выявлен хороший контроль менструального цикла, нарушения которого в виде межменструальных кровянистых выделений или мажущих кровянистых выделений наблюдали относительно редко даже в первых циклах применения препарата. Средняя длительность менструальноподобного кровотечения снизилась с 4,7±1,2 дня перед применением до 3,9±0,8 дня в третьем цикле и 3,2±0,6 дня в двенадцатом цикле применения. Одновременно отмечено значительное снижение числа женщин с жалобами на симптомы предменструального синдрома и дисменорею. Если перед началом применения ярины жаловались на слабую, среднюю или тяжелую степень тяжести дисменореи 28,9% женщин, то после 6 циклов применения - лишь 5,7%. Симптомы, обусловленные предменструальным синдромом, наблюдались у 75% женщин: эмоциональная неустойчивость (72%), раздражительность (72%), повышенный аппетит (54%), напряжение молочных желез (56%), задержка жидкости в организме (61%) (рис. 3). У 5-10% женщин симптомы предменструального синдрома были настолько выражены, что мешали нормальной жизнедеятельности. Через 4 цикла приема ярины отмечено статистически достоверное уменьшение задержки жидкости, психоневрологических нарушений, повышенного аппетита, уменьшение массы тела в среднем на 1,6±0,7 кг (рис. 4). Отмечено снижение проявлений акне и себореи при применении ярины (рис. 5). Степень переносимости препарата "Ярина" оценивали по количеству случаев появления головной боли, нагрубания молочных желез, тошноты или рвоты, изменения полового влечения и депрессии. Количество случаев проявления этих недомоганий в начале применения ярины не отличалось от показателей, зафиксированных при применении других низкодозированных препаратов (рис. 6). Таким образом, и наши собственные исследования, и работы других отечественных и зарубежных авторов свидетельствуют о том, что препарат "Ярина" - это высокоэффективный контрацептив. Он обеспечивает хороший контроль менструального цикла, редко вызывая межменструальные кровотечения и аменорею, эффективен при лечении предменструального синдрома, а также оказывает положительное влияние в целом на самочувствие женщин и их качество жизни. Помимо этого, очевидно, что препарат "Ярина" благотворно влияет на угревую сыпь и другие кожные проявления гиперандрогении. Ярина является хорошо переносимым контрацептивом. Большинство побочных эффектов этого препарата являются легкими и транзиторными и не требуют его отмены. Кроме того, препарат "Ярина" не оказывает клинически значимого влияния на АД и углеводный метаболизм, а также эффективно препятствует увеличению массы тела, связанной с задержкой воды. Синтез нового прогестина с антиминералкортикоидными свойствами, к которым относится ярина, позволяет дифференцированно подойти к назначению контрацепции.