Primenenie kurantila N dlya profilaktiki i lecheniya gestoza

Abstract

Патология в системе гемостаза и как следствие развитие ДВС-синдрома лежат в основе осложненного течения беременности и родов и определяют их исход. Гиперкоагуляционные нарушения являются инициирующим механизмом в развитии и прогрессировании такой акушерской патологии, как гестоз, фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода. Тромбофилии (врожденные или приобретенные) также выделены в группы самостоятельных причин невынашивания беременности, антенатальной гибели плода и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. В связи с этим особое и важное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия, эффективность и безопасность которой во многом зависят от современных представлений о патогенезе развития тромбозов, а также знания механизма действия противотромботических препаратов.Среди антиагрегантов наиболее патогенетически обосновано применение курантила N, обладающего не только антиагрегационным действием, но и ангиопротекторными и иммуномодулирующими свойствами.

Full Text

Патология в системе гемостаза и как следствие развитие ДВС-синдрома лежат в основе осложненного течения беременности и родов и определяют их исход. Гиперкоагуляционные нарушения являются инициирующим механизмом в развитии и прогрессировании такой акушерской патологии, как гестоз, фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода. Тромбофилии (врожденные или приобретенные) также выделены в группы самостоятельных причин невынашивания беременности, антенатальной гибели плода и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. В связи с этим особое и важное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия, эффективность и безопасность которой во многом зависят от современных представлений о патогенезе развития тромбозов, а также знания механизма действия противотромботических препаратов. Для того чтобы понять патофизиологию нарушений в системе коагуляции и обосновать их коррекцию, в первую очередь необходимо рассмотреть механизмы, регулирующие нормальный гемостаз. Система гемостаза подразумевает синергичное взаимодействие четырех важнейших систем: сосудистой сети, тромбоцитов, факторов свертывания и фибринолиза. В обеспечении нормального гемостаза в основном играют роль три компонента: констрикция сосуда, образование тромбоцитарного тромба и выработка фибрина. Фибринолитическая система является комплементарной по отношению к свертывающей системе и ответственна за удаление фибрина и восстановление проходимости сосудистого русла [1]. Первичный гемостаз осуществляется преимущественно тромбоцитами. Тромбоциты не обладают способностью оседать на неповрежденном эндотелии сосудов. Интактный эндотелий содержит в интиме в высоких концентрациях простациклин, стимулирующий выработку цАМФ и препятствующий адгезии тромбоцитов. Тромбоксан А2 в противоположность простациклину ингибирует цАМФ и стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов [2]. Между действием простациклина и тромбоксана А2 существует некое равновесие и если оно нарушается, то это может явиться причиной тромбозов или предрасположенности к кровотечениям. Во время беременности происходят адаптационные изменения в системе гемостаза [3, 4, 5]. С одной стороны, создаются необходимые условия для поддержания нормального функционирования фетоплацентарного комплекса и остановки кровотечения из сосудов плацентарной площадки после отделения последа, с другой – определенные условия для развития ДВС-синдрома и осложненного течения беременности. Для системы гемостаза при беременности характерно повышение общего коагуляционного потенциала крови. При физиологически протекающей беременности к концу III триместра отмечается повышение количества факторов свертывания на 200%, за исключением факторов XI и XIII, повышение уровня фибриногена в 2 раза, снижение фибринолитической активности при увеличении продуктов деградации фибрина и естественной антикоагулянтной (антитромбин III, протеин S) активности [1, 3, 4, 6]. Отмечаются также адаптационные изменения и в морфологических показателях тромбоцитов (увеличение диаметра, периметра, площади и высоты клетки) и увеличение их функциональной активности [5]. Повышенный коагуляционный потенциал свидетельствует о готовности организма матери к возможному кровотечению во время родов. Имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной регуляцией. Недостаточные адаптационные изменения в системе гемостаза при беременности, а также дополнительные факторы риска (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, длительный прием гормональных препаратов и др.) могут способствовать реализации скрытой тромбофилии в форме тромбозов сосудов фетоплацентарного комплекса и других органов (почки, головной мозг и др.) с последующим развитием и прогрессированием наиболее часто встречающихся акушерских осложнений – фетоплацентарной недостаточности и гестоза. Фетоплацентарная недостаточность является инициирующим фактором в развитии гестоза. Недостаточность инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий сопровождается развитием атероматоза, фибриноидного некроза стенок, геморрагического эндоваскулита, разволокнением и отеком стенок, а также тромбированием маточно-плацентарных сосудов. Патология спиральных артерий может привести как к преждевременной отслойке плаценты, так и к ее острому геморрагическому инфаркту [3]. Патологические нарушения при гестозе начинаются с сосудисто-тромбоцитарного звена. Наличие в крови матери чужеродных антигенов плода сопровождается образованием и фиксацией иммунных комплексов на мембране эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и других клеток, изменяя их функциональную активность, вызывая пролиферацию эндотелия, секрецию эндотелина, молекул адгезии и т.д. с развитием острого эндотелиоза сосудов [3]. При нарушении целостности эндотелия сосуда экспозиция коллагена базальной мембраны стимулирует очень быструю адгезию тромбоцитов и одновременно их агрегацию для закрытия дефекта. Вслед за начальной фазой адгезии происходит трансформация тромбоцитов, что приводит к образованию тромбоцитарной пробки, из которой высвобождаются белки, ферменты, вазоактивные и другие пептиды, способствующие дальнейшей агрегации тромбоцитов [2]. Нарушение целостности эндотелия сосудов (независимо от причины) способствует выработке факторов, ингибирующих действие простациклина, а также вызывает нарушения в системе активации одного из важнейших антикоагулянтов протеина С, практически выключая его из противосвертывающей системы. Повреждение сосудистой эндотелиальной поверхности является основной причиной нарушения продукции и соотношения простациклина и тромбоксана. Следствием этих изменений является снижение перфузии плаценты, сопровождающееся развитием гипоксических изменений и еще большим повреждением эндотелия, что влечет за собой увеличение степени выраженности тромбофилии и вазоконстрикцию. Морфофункциональные изменения сосудистой системы и отдельных ее компонентов способствуют нарушению маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, сопровождающегося патологическим изменением реологических и коагуляционных свойств крови, расстройством микроциркуляции и сосудистого тонуса, недостаточностью артериального кровообращения. Результатом тромбоза сосудов фетоплацентарного комплекса может стать полная блокада микроциркуляции, способствующая развитию тяжелых форм гестоза и полиорганной недостаточности. В связи с этим важное место в терапии гестоза и фетоплацентарной недостаточности занимают препараты антикоагулянтного и антиагрегантного действия [1, 3, 4, 6]. Препараты антикоагулянтного и антиагрегантного действия улучшают кровоток, реологические и коагуляционные свойства крови, перфузию тканей, снабжение их кислородом и питательными веществами. Под влиянием антиагрегантов подавляется действие циклооксигеназы, снижается синтез тромбоксана, восстанавливается нарушенный баланс в продукции и содержании простагландинов с прессорной и депрессорной активностью. Среди антиагрегантов наиболее часто используют активаторы аденилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы: курантил N, трентал, агапурин, препараты никотиновой кислоты. Наиболее патогенетически обоснован для лечения и профилактики сосудисто-тромбоцитарных, микроциркуляторных и гемостатических нарушений, присущих гестозу, фетоплацентарной недостаточности, при наличии антифосфолипидного синдрома курантил N (действующее вещество – дипиридамол). Курантил N обладает антиагрегантным и ангиопротективным действием. Курантил N обратимо ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов, активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению цАМФ и аденозина в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их инактивацию. Повышение накопления цАМФ в гладкой мускулатуре сосудистой стенки вызывает ее расслабление. При накоплении цАМФ в тромбоцитах угнетается их реактивность, высвобождение активаторов агрегации, факторов свертывания и вазоконстрикторов, в то время как кальций удерживается в мембранных структурах. Антитромботическое действие дипиридамола также обусловлено высвобождением предшественника простагландина из сосудистого эндотелия. Влияя на метаболизм арахидоновой кислоты, препарат увеличивает синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. Это также приводит к уменьшению адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, увеличивая продолжительность жизни тромбоцитов, предотвращая их агрегацию и блокируя освобождение биоактивных веществ. Курантил N потенцирует антиагрегантный и сосудорасширяющий эффект эндотелиального фактора, тормозит агрегацию эритроцитов. В результате высвобождения плазминогена из стенки сосудов препарат оказывает фибринолитическое действие. Учитывая, что одним из важных патогенетических механизмов развития фетоплацентарной недостаточности и гестоза является нарушение в системе мать–плацента–плод, действие курантила N направлено на улучшение микроциркуляции, торможение тромбообразования, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, расширение сосудов, улучшение доставки кислорода к тканям, предотвращение гипоксии плода. Благодаря применению курантила N улучшается маточно-плацентраный и фетоплацентарный кровоток (повышается артериальный приток и нормализуется венозный отток из межворсинчатого пространства), снижается или устраняется гипоксия плода, редуцируются морфофункциональные нарушения в плаценте. При угрозе преэклампсии препарат предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода, способствует накоплению в них гликогена. Положительный терапевтический эффект курантила N выражается также в улучшении церебрального, коронарного и почечного кровотока, усилении сердечного выброса, некотором снижении артериального давления. Курантил N интенсивно связывается с белками плазмы, его T 1/2 составляет 12 ч. Препарат не повышает тонус матки и, что важно, не обладает эмбриотоксическим действием, усиливает эффекты ацетилсалициловой кислоты. Курантил N отличается от курантила более полным и быстрым высвобождением действующего вещества из лекарственной формулы за счет сокращения содержания в оболочке таблетки гидрофобных веществ, ускоряющих ее растворение. В ядро также добавлены вспомогательные вещества, усиливающие распад таблетки. При лечении и профилактике гестоза и фетоплацентарной недостаточности препарат назначают внутрь в дозе 25 мг за 1 ч до еды 2–3 раза в день, курс терапии – 4–6 нед. При выраженной агрегации тромбоцитов доза препарата может быть увеличена до 75–225 мг/сут. При использовании курантила N следует исключить прием кофе, крепкого чая и ксантинсодержащих продуктов. Важное преимущество курантила N по сравнению с другими антиагрегантами – наличие иммуностимулирующего эффекта. Дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям. Стимуляция защитных свойств организма также является одним из показаний для назначения курантила N при наличии антифосфолипидного синдрома. Из других антиагрегантных препаратов может быть использован аспирин – ингибитор простагландинсинтетазы. Аспирин необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2, снижает адгезию тромбоцитов, через 6–10 сут после приема препарата начинают преобладать простациклиновые эффекты. Использование аспирина в I триместре беременности остается дискутабельным, поскольку отсутствие его тератогенного эффекта еще не доказано, однако большинство исследователей считает, что его применение возможно в небольших дозах. К другой группе антиагрегантных препаратов относят мембранстабилизирующие – реополиглюкин и другие низкомолекулярные декстраны, которые снижают агрегационную способность тромбоцитов и значительно усиливают кровоток в плаценте. Среди антикоагулянтов наиболее часто в акушерской практике используют нефракционированный и низкомолекулярный гепарин (фраксипарин, фрагмин, гепарин). Таким образом, ряд акушерских заболеваний сопровождается нарушениями в системе гемостаза и нарушениями на уровне сосудисто-тромбоцитарного звена. В связи с этим основу лечения и профилактики таких заболеваний должны составлять препараты антиагрегантного и антикоагулянтного действия. Среди антиагрегантов наиболее патогенетически обосновано применение курантила N, обладающего не только антиагрегационным действием, но и ангиопротекторными и иммуномодулирующими свойствами.